JPH04308557A - アルキルアミノアルキルアミン−および−エーテル化合物、その製造方法、およびそれを含有する胃腸管の鎮痙用の医薬 - Google Patents

アルキルアミノアルキルアミン−および−エーテル化合物、その製造方法、およびそれを含有する胃腸管の鎮痙用の医薬

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JPH04308557A
JPH04308557A JP3333342A JP33334291A JPH04308557A JP H04308557 A JPH04308557 A JP H04308557A JP 3333342 A JP3333342 A JP 3333342A JP 33334291 A JP33334291 A JP 33334291A JP H04308557 A JPH04308557 A JP H04308557A
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Ulf Preuschoff
プロイショフ ウルフ
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イーファン　バン
Marie-Odile Christen
マリー−オディール　クリスタン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、単環式または二環式炭
化水素基を含有するアルコキシ基、またはアルキルチオ
基により置換されたアルキル基、および１個のアミン−
またはエーテル官能基を有するアルキル基を含有する新
規ジアルキルアミン誘導体、ならびにこの化合物を含有
する調剤学的調製物およびこの化合物の製造のための方
法および中間体に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、有効
な薬理特性を有する新規のジアルキルアミノ化合物を製
造することであった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】アルキル基がアルキルオ
キシ−またはアルキルチオ基により置換されており、テ
ルペンから誘導された単環式または二環式の炭化水素基
を有する新規アルキルアミノアルキルアミン−および−
エーテル化合物が有効な薬理特性を有し、特に胃腸管に
おける有効な薬理作用を有することが見出された。これ
は、特に、良好な相容性およびわずかな毒性で胃腸管に
おける有効な鎮痙特性により優れている。この他に、こ
の物質は胃腸保護および腫瘍阻止特性も有する。
【０００４】従って、本発明は、一般式Ｉ：
【０００５
】
【化２３】
【０００６】［式中、ｎは２〜５を表し、ｍは２〜６を
表し、Ｒ１は水素または低級アルキルを表し、Ｒ２はＯ
Ｒ４基を表し、その際、Ｒ４は低級アルキルまたは場合
によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンおよび低級アルキレンジオキシのグループ
からなる１〜３個の置換基により置換されたフェニル基
またはフェニル低級アルキル基を表し、またはＲ２は、
【０００７】
【化２４】
【０００８】の基を表し、その際、Ｒ５は水素、低級ア
ルキルまたは場合により低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキレン
ジオキシのグループからなる１〜３個の置換基により置
換されたフェニル−またはフェニル低級アルキル基を表
し、およびＲ６は水素、低級アルキルまたは場合により
フェニル環において低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキレンジオ
キシのグループからなる１〜３個の置換基により置換さ
れたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表し、
または、Ｒ５およびＲ６はそれらと結合している窒素原
子と一緒になって、５−または６員の飽和複素環を表し
、これは、場合により、酸素およびＮ−Ｒ７（ただしＲ
７は低級アルキルまたはベンジルを表す）のグループか
らなる第２のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ３は１０
個の炭素原子を有する飽和した単環式または二環式テル
ペン炭化水素基または式ｂ：
【０００９】
【化２５】
【００１０】を有する１１個の炭素原子を有する二環式
炭化水素基を表し、およびＺは酸素を表しまたは、Ｒ３
が式ｂの基を表す場合、硫黄であってもよい］で示され
る新規ジアルキルアミノ化合物および生理学的に認容性
のその酸付加塩に関する。
【００１１】式Ｉの化合物において、Ｒ１は水素または
有利に低級アルキルを表す。低級アルキル基Ｒ１は直鎖
または分枝鎖であってもよく、１〜４個の炭素原子を有
し、特にメチル基である。
【００１２】式Ｉの化合物の基Ｒ２はオキシ基ＯＲ４ま
たはアミノ基ＮＲ５Ｒ６である。置換基Ｒ４、Ｒ５およ
び／またはＲ６は低級アルキル基を表す場合、これらは
直鎖または分枝鎖であってもよく、１〜４個の炭素原子
を有する。基Ｒ２がフェニル基を含有する場合、これは
直接または１〜３個、特に１〜２個の炭素原子を有する
低級アルキレン鎖を介して基Ｒ２の酸素原子または窒素
原子と結合している。このフェニル基は非置換であって
もよいが、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
レンジオキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルのグ
ループからなる１〜３個の置換基により置換されていて
もよい。フェニル基の低級アルキル−またはアルコキシ
置換基は直鎖または分枝鎖であってもよく、１〜４個、
特に１〜２個の炭素原子を含有し、有利にはメチルまた
はメトキシである。低級アルキレンジオキシ基は、１〜
２個の炭素原子を有し、フェニル基の隣接する２つの炭
素原子と結合している。フェニル基の多価置換基は、特
にメトキシおよびメチレンジオキシが挙げられる。フェ
ニル基のハロゲン置換基として、特にフッ素、塩素また
は臭素が挙げられる。たとえば、Ｒ２がアミノ基ＮＲ５
Ｒ６を表し、置換基Ｒ５およびＲ６は相互に無関係であ
るか、またはＲ５およびＲ６はそれらと結合している窒
素原子と一緒になって複素環を形成している化合物が有
利である。 このような複素環が第２のヘテロ原子を有する場合、こ
のヘテロ原子は特に酸素である。このヘテロ原子がイミ
ノ基ＮＲ７を表す場合、Ｒ７は有利に低級アルキル基、
たとえば１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特に
メチル基を表す。置換基Ｒ５およびＲ６は相互に無関係
な基を表す際に、これらの置換基の少くとも一方が、フ
ェニル環において置換された、アルキレン鎖中１〜２個
の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表す場合が有
利である。第２の置換基は、有利に低級アルキル基また
は同様に場合によりフェニル環において置換されたフェ
ニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基を表す。
【００１３】アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｍ−は、２〜６
個、有利に２または３個の部員を有する。アルキレン鎖
−（ＣＨ２）ｎ−は、２〜５個、特に２または３個の部
員を有する。Ｚは有利に酸素を表す。
【００１４】式Ｉの化合物の炭化水素基Ｒ３はテルペン
から誘導された１０または１１個の炭素原子を有する基
であり、これは１７〜１９個の水素原子を有することが
できる。この基中にはそれぞれ多数のキラル中心が含ま
れており、これらは各々Ｒ−またはＳ−配置であること
ができ、その結果この物質は多様なジアステレオ異性体
の形で生じることができる。本発明により、式Ｉの化合
物は式Ｉの化合物の個々の立体異性形またはその混合物
を包含する。式Ｉの化合物が天然由来のテルペン誘導体
から誘導された、有利にはこれから製造することができ
る炭化水素基Ｒ３を含有するのが有利である。天然にお
いてテルペン誘導体、たとえば飽和テルペンアルコール
は、植物内容物質として程度に差こそあれ立体的に純粋
な形で、または立体異性体混合物として変化する組成の
存在する。これに対して、一般に天然生成物から製造し
た市販のテルペン誘導体も、程度に差こそあれ立体的に
純粋な形でまたは立体異性体混合物として存在する。本
発明の範囲内で、特に炭化水素基Ｒ３が天然および／ま
たは市販のテルペン誘導体から由来する式Ｉの化合物が
挙げられる。
【００１５】本発明による式Ｉの化合物の製造の際に、
出発化合物Ｒ３−Ｚ−Ｈの炭化水素基Ｒ３の配置は保持
されたままであり、その結果使用した出発物質に応じて
、式Ｉの最終生成物として、立体異性体混合物、または
程度に差こそあれ式Ｉの立体異性純粋物質が得られる。
【００１６】炭化水素基Ｒ３として、特に、式ａの１−
メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イル（＝
メンチル）、式ｂの２−（６，６−ジメチルビシクロ［
３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エチル（＝ジヒドロ
ノピル）、式ｃの６，６−ジメチルビシクロ［３．１．
１］ヘプチ−２−イルメチル（＝ミルタニル）、式ｄの
１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチ
−２−イル（＝フェンチル）および式ｅの１，７，７−
トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル（
＝ボルニル）のグループからなる１０または１１個の炭
素原子を有する単環式または二環式炭化水素基が適して
いる。
【００１７】
【化２６】
【００１８】前記した基Ｒ３は、式ａの１−メチル−４
−イソプロピルシクロヘキシル−３−イル基（メンチル
基）が特に適している。メントールから誘導されたこの
基は、シクロヘキシル骨格の１、３および４の位置で、
それぞれＲ−またはＳ−配置であることができるキラル
中心を有する。天然において、双方の鏡像異性形、１Ｒ
，３Ｒ，４Ｓ−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘ
キサン−３−オール（＝Ｌ−メントール）および１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキ
サン−３−オール（Ｄ−メントール）は豊富に存在する
。本発明の範囲内でも、式Ｉのメンチル置換化合物の内
で、この双方のメンチル形、特にＬ−メンチル形または
Ｌ−メンチル形が主要な立体異性混合物が有利である。
【００１９】さらに、炭化水素基Ｒ３として、式ｂの２
−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−
２−イル）−エチル基（＝ジヒドロノピル基）が適して
いる。この基は、ビシクロヘプタン−環骨格の１、２お
よび５の位置において、それぞれＲ−またはＳ−配置で
あることができるキラル中心を有する。本発明の範囲内
で、式Ｉのジヒドロノピル化合物中で、２−（６，６−
ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−
エチル原子団が存在し、これはテルペンアルコールから
由来し、このアルコールは天然の（−）−β−ピネン（
＝（１Ｓ，５Ｓ）−（−）−６，６−ジメチル−２−メ
チレンビシクロ［３．１．１］ヘプタン）から誘導され
、この中でキラル中心は１−および５−位置でＳ−配置
を有する。これに対して、式Ｉの２−（−６，６−ジメ
チルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）エチル
誘導体においても、テルペン環骨格の１−および５−位
置のキラル中心はＳ−配置であり、一方で、２位のキラ
ル中心はＳ−またはＲ−配置を有することができ、その
結果、式Ｉの相応する物質は、２つの鏡像異性形で生じ
ることができる。この双方のジヒドロノピル形の内で、
特に、ビシクロヘプタン環骨格の２位のキラル中心がＳ
配置であるシス形またはこのシス形を主要な程度で含有
している混合物が使用される。
【００２０】炭化水素基Ｒ３として、式ｄの１，３，３
−トリメチルビシクロ［２．１．１］ヘプチ−２−イル
基（＝フェンチル基）および式ｅの１，７，７−トリメ
チルビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル基（＝ボ
ルニル基）も適している。
【００２１】フェンチル基Ｒ３において、ビシクロヘプ
タン環骨格の１、２および４位置でそれぞれＲ−または
Ｓ−配置であることができるキラル中心を有する。本発
明の範囲内で、天然の（＋）−フェンコールから誘導さ
れた１Ｓ，４Ｒ−配置であるフェンチル基が有利であり
、一方で、２位のキラル中心は有利にはＲ配置、しかし
Ｓ配置を有していてもよい。
【００２２】ボルニル基Ｒ３はビシクロヘプタン環骨格
の１、２および４位にそれぞれＲ−またはＳ−配置であ
ることができるキラル中心を有する。天然のボルニル誘
導体において、主にエンドボルニル基が存在する。これ
は（−）−形（＝１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ−形）が（＋）−形
（＝１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ−形）に比べて豊富である。本発
明の範囲内でも、ボルニル基が天然のボレノールから由
来し、１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ−形で存在するボルニル誘導体
、またはこの形を主要の程度で含有する混合物が有利で
ある。
【００２３】Ｒ３が、式ｅの６，６−ジメチルビシクロ
［３．１．１］ヘプチ−２−イルメチル基（＝ミルタニ
ル基）を表す場合、キラル中心が１−および５−位でＳ
配置である天然の（−）−β−ピネンから誘導された配
置で存在するのが有利である。
【００２４】式Ｉの新規ジアルキルアミノ化合物は重要
な薬理特性により優れている。
【００２５】特に、この化合物は、胃／腸管の運動機能
に関する調節作用を示し、特に結腸の運動機能障害に対
抗する能力を有する。胃／腸管からなる切除した器官を
用いた実験において、誘導された痙攣はこの化合物の影
響により解消され、生体内では動物実験において結腸振
幅を緩和した。
【００２６】Ａ．　　試験管内での鎮痙作用の測定生理
食塩水中で、胃／腸管、たとえば胃底、胃洞、十二指腸
、回腸、中枢の結腸および末梢の結腸から切除した器官
断片は、痙攣剤、たとえば塩化カリウム溶液の添加に対
して反応して痙攣する。本発明による化合物の添加によ
り、痙攣剤添加により誘導された器官断片の痙攣が減少
する。痙攣の退行の程度は、この化合物の鎮痙作用に対
する表示である。
【００２７】モルモットの切除した回腸に関する塩化カ
ルシウムにより誘導された痙攣に対する鎮痙作用の測定
についての試験記述。
【００２８】約３００ｇの体重のＷｉｇａ種のメスのモ
ルモットを殺した。回腸からなる約１ｃｍの器官断片を
、３７℃のタイロード溶液からなる臓器浴中に入れ、器
官断片の長さの変化の等張測定のために、通常の装置に
固定した（タイロード溶液＝１リットルあたりＮａＣｌ
１３６．９ｍｍｏｌ、ＫＣｌ２．６８ｍｍｏｌ、ＣａＣ
ｌ２２．３１ｍｍｏｌ、ＭｇＣｌ２１．０ｍｍｏｌ、Ｎ
ａＨＣＯ３１１．９ｍｍｏｌ、ＮａＨ２ＰＯ４１．４５
ｍｍｏｌおよびグルコース５．５５ｍｍｏｌを含有する
水溶液）。１時間の平衡期間の後に、浴溶液を回腸断片
の感受性の調査のために塩化カリウム５０ｍｍｏｌ／ｌ
を添加した。引続き、再びタイロード溶液で洗浄した。 その後、回腸断片の痙攣に起因する収縮を新たに誘導す
るために浴剤に塩化カリウム５０ｍｍｏｌ／ｌを添加し
た。 痙攣に起因する回腸断片の収縮が一定の最大値に達した
直後に、浴剤に試験物質を添加し、痙攣の減少を記録し
、一定の最大収縮を％として計算した。
【００２９】次の表Ａに前記の試験方法で得られた結果
を表した。式Ｉの化合物に対して記載した例番号は、後
述する製造例と関連している。
【００３０】表ＡにおいてＥＣ５０として、塩化カリウ
ムにより誘導した回腸断片の痙攣性の最大収縮の約５０
％の減少を達成する浴剤中の試験物質の濃度ｍｏｌ／ｌ
を記載した。
【００３１】式Ｉの化合物に対して記載した例番号は、
後術する製造例と関連している。
【００３２】 表Ａ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　切除し
たモルモットの回腸に関するカリウムにより　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　誘導した収縮に対
する試験管内での鎮痙作用　　　　例番号　　　　　　
　　　　　　　　ＥＣ５０　　ｍｏｌ／ｌ　　−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−　　　　　　１　　　　　　　　　　　　
　　　　１２　　　　　　×１０−６　　　　　　２　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　×１０
−６　　　　　　７　　　　　　　　　　　　　　　　
１６　　　　　　×１０−６　　　　１０　　　　　　
　　　　　　　　　　３０　　　　　　×１０−６　　
　　１６　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．９
　　×１０−６　　　　１９　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．５４×１０−６　　　　２０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７．９　　×１０−６　
　　　２１　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．
６　　×１０−６　　　　２２　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８．７　　×１０−６　　　　２３　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．５　　×１０−
６　　　　２４　　　　　　　　　　　　　　　　１４
　　　　　　×１０−６　　　　３２　　　　　　　　
　　　　　　　　２０　　　　　　×１０−６　　　　
３４　　　　　　　　　　　　　　　　４７　　　　　
　×１０−６　　　　３５　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．９　　×１０−６　　　　３６　　　　
　　　　　　　　　　　　４３　　　　　　×１０−６
　　　　３７　　　　　　　　　　　　　　　　２６　
　　　　　×１０−６　　　　３８　　　　　　　　　
　　　　　　　１９　　　　　　×１０−６　　　　４
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４　　×
１０−６　　　　４６　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４．８　　×１０−６　　　　４８　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．６８×１０−６　　　　
５０　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．３　　
×１０−６ Ｂ．　　生体内の胃／腸管中での自発運動性に関する試
験物質の作用の測定。
【００３３】胃および腸の収縮の振幅および周期に関す
る試験物質の効果は次の試験方法により測定した。
【００３４】麻酔したラットの回腸の自発運動性に関す
る試験物質の作用を測定するための試験記述体重１８０
〜２５０ｇのＳＩＶ５０種の空腹のマウスを、ケタミン
／キシラジン混合物で麻酔した。これらの動物を気管切
開し、開腹した。幽門結紮の設置の後、胃ゾンデを胃中
に挿入し、他方の端部を３方コックを介して検量する圧
力記録装置（Ｓｔａｔｈａｍ−Ｅｌｅｍｅｎｔ　Ｐ　２
３　ＩＤ）と連結した。相応するゾンデを回腸中に直腸
から８〜９ｃｍの深さで挿入し、同様に同じタイプの検
量する圧力装置と連結した。引続き動物の胃をゾンデを
介して水２〜３ｍｌで満した。回腸中の圧力変動を、試
験物質の適用前と後で渡辺のマルチコーダー（Ｗａｔａ
ｎａｂｅ　　Ｍｕｌｔｉｃｏｒｄｅｒｓ（ＭＣ　６４０
））を用いて記録した。処理前と後との平均振幅の差を
測定し、試験物質により引き起された平均振幅の変化は
、処理前に得られた値に対するパーセンテージで記載し
た。
【００３５】Ｃ．　　最小毒性量の測定体重２０〜２５
ｇのオスのマウスを経口で試験物質３００ｍｇ／ｋｇの
最大量を投与した。動物を３時間注意深く毒性症状を観
察した。適用後の２４時間にわたり、付加的に全ての症
状および死因を記録した。随伴症状も同様に観察し、記
録した。死亡および著しい毒性症状が観察された場合、
毒性症状が起らなくなるまで次第に投与量を少くして、
他のマウスに投与した。死亡または著しい毒性症状を引
き起す最小投与量を、最小毒性量として示した。
【００３６】次の表Ｂを前記した試験法ＢおよびＣによ
り得られた結果を記載した。
【００３７】 表Ｂ 例番号　　　　ラットの回腸における自発運動性に　　
　　経口でのマウスにおける　　　　　　　　　　関す
る腹膜腔内での１００μｍｏｌ　　　　最小毒性量ｍｇ
／ｋｇ　　　　　　　　　　／ｋｇの投与量での作用　
　　　　　　　　　振幅減少％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−　　１　　　　　　　　　　　　
　　　　５５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＞３００　　２　　　　　　　　　
　　　　　　　５５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　＞３００１９　　　　　　　
　　　　　　　　　７４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　−２０　　　　
　　　　　　　　　　　　６９　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　＞３００２１　　
　　　　　　　　　　　　　　６２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００２
２　　　　　　　　　　　　　　　　８５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
００４８　　　　　　　　　　　　　　　　８５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−胃腸管中でのこの鎮痙効果の他に、この化合
物は胃腸の粘膜に関する保護効果、特に潰瘍阻害特性を
及す。
【００３８】胃腸管におけるこの効果に基づき、式Ｉの
化合物は、胃腸病学において、大型の哺乳動物に対する
胃／腸管の痙攣状態の予防および治療のための医薬とし
て適している。この物質はもちろん、吐気、胃痛、腸ま
たは他の腸管器官の痙攣状態のような症状および刺激性
の腸の症状を伴う胃／腸管の官能性の運動性障害の治療
のために使用することもできる。
【００３９】使用すべき投与量は個々に異ってもよく、
もちろん治療すべき状態の種類、使用すべき物質および
投与形態に応じて変動する。たとえば腸管外の調製剤は
、一般に、経口の調製剤よりも少い作用物質を含有する
。しかし、一般には大型の哺乳動物、たとえばヒトに関
する投与について、１回の投与量あたり作用物質含量１
０〜２００ｍｇを有する医薬形が適している。
【００４０】治療剤として、式Ｉの化合物は、通常の調
剤学的助剤と共に、医薬調製剤、たとえば錠剤、カプセ
ル剤、坐剤または溶液中に含有することができる。この
医薬調製剤は、公知の方法により、通常の固体担持剤、
たとえば乳糖、澱粉またはタルクまたは液体希釈剤、た
とえば水、脂肪油または液体パラフィンを使用して、お
よび調剤学的に常用の助剤、たとえば錠剤崩壊剤、溶解
助剤または保存剤を使用して製造することができる。
【００４１】本発明により、式Ｉの新規の化合物および
その酸付加塩は、公知のように次のように製造すること
ができる。
【００４２】ａ）一般式Ｉａ：
【００４３】
【化２７】
【００４４】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、
前記したものを表し、Ｒ１′は低級アルキルを表す］の
化合物の製造のために、一般式ＩＩ：
【００４５】
【化２８】
【００４６】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは
、前記したものを表し、Ｘは分割可能な脱離基Ｙを表か
、またはＲ２がＯＲ４基を表すような化合物の製造のた
めにはヒドロキシであってもよい］の化合物を、一般式
ＩＩＩ： Ｈ−Ｒ２　　　　　　　　（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は前記したものを表す］の化合物、または
Ｘがヒドロキシである場合には一般式ＩＩＩ′：Ｙ−Ｒ
４　　　　　　　　（ＩＩＩ′）［式中、Ｒ４は前記し
たものを表し、Ｙは分割可能な脱離基を表す］の化合物
と反応させる、またはｂ）一般式Ｉの製造のために、一
般式ＩＶ：
【００４７】
【化２９】
【００４８】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＺは前
記したものを表し、Ｄは基：−ＣＨ２−Ｎ３、Ｒ２−Ｃ
Ｈ２基（その際Ｒ２は前記したものを表す）または
【０
０４９】
【化３０】
【００５０】（ただし、Ｒ５およびＲ６は前記したもの
を表す）の基を表す］の化合物を還元する、またはｃ）
一般式Ｉｂ：
【００５１】
【化３１】
【００５２】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは
前記したものを表し、Ｒ２′はＲ２について記載したも
のを表すがＮＨ官能基を含有する基を例外とする］の化
合物の製造のために、一般式Ｖ： Ｒ３−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ　　（Ｖ）［式中、ｎ、Ｒ
３およびＺは前記したものを表し、Ｑは
【００５３】
【化３２】
【００５４】（ただし、Ｒ１は前記ものを表す）の基ま
たは分割可能な脱離基Ｙを表す］の化合物を、一般式Ｖ
Ｉ： Ｑ′−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２′　　（ＶＩ）［式中、ｍお
よびＲ２′は前記のものを表し、Ｑ′は、Ｑが
【００５５】
【化３３】
【００５６】の基を表す場合に、分割可能な脱離基Ｙを
表し、Ｑ′は、Ｑが分割可能な脱離基Ｙを表す場合に、
【００５７】
【化３４】
【００５８】の基を表す］の化合物と反応させる、また
は ｄ）一般式Ｉｃ：
【００５９】
【化３５】
【００６０】［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３およびＺは
前記のものを表し、ｎ′およびｍ′はｎおよびｍについ
て記載したものを表すが、ただしＲ２′がＮＲ５Ｒ６基
を表す場合にはｎ′およびｍ′は４を表すことはできな
い］の化合物の製造のため、一般式ＶＩＩ：Ｒ３−Ｚ−
Ｈ　　　　　　　　　　（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３および
Ｚは前記したものを表す］の化合物を、一般式ＶＩＩＩ
：
【００６１】
【化３６】
【００６２】［式中、ｎ′、ｍ′、Ｒ１′、Ｒ２′およ
びＹは前記のものを表す］の化合物と反応させる、また
はｅ）一般式Ｉｄ：
【００６３】
【化３７】
【００６４】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは
前記したものを表す］の化合物の製造のため、一般式Ｉ
Ｘ：
【００６５】
【化３８】
【００６６】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは
前記したものを表し、Ａはアジド基またはフタルイミド
基を表す］の化合物において基ＡをＮＨ２基に変換する
、または ｆ）一般式Ｉｅ：
【００６７】
【化３９】
【００６８】［式中、ｎ、ｍおよびＲ３は前記したもの
を表し、Ｒ２″はＲ２について記載したものを表すが、
場合により置換されたベンジル基を含有する基を例外と
する］の化合物の製造のために、一般式Ｘ：
【００６９
】
【化４０】
【００７０】［式中、ｎ、ｍ、Ｒ２″およびＲ３は前記
したものを表し、Ｂは水素化分解により分割可能な基を
表す］から基Ｂを水素化分解により分割し、および、所
望により、一般式Ｉ（その際、Ｒ１は水素を表す）の得
られた化合物に、低級アルキル基Ｒ１′を導入するか、
または、一般式Ｉ（その際、Ｒ１は低級アルキル基を表
し、Ｒ２は遊離ＮＨ官能基を有する）の得られた化合物
に、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルおよび低級アルキレンジオキシ
のグループからなる１〜３個の置換基により置換された
１個のフェニル基により置換された低級アルキル基Ｒ５
′を導入し、所望の場合に、式Ｉの遊離化合物を酸付加
塩に変換するか、または、酸付加塩を式Ｉの遊離化合物
に変換する。
【００７１】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応
は、方法ａ）により、公知のようにアミンまたはアルコ
ールのアルキル化のための通常の条件で行うことができ
る。式ＩＩの化合物または式ＩＩＩ′の化合物中の脱離
基Ｙとして、有利に、ハロゲン、たとえば塩素、臭素ま
たはヨウ素または有機スルホン酸基、たとえば低級アル
カンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、または芳
香族スルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸の基また
は低級アルキルまたはハロゲンにより置換されたベンゼ
ンスルホン酸、たとえばトルエンスルホン酸またはブロ
モベンゼンスルホン酸の基が挙げられる。この反応は、
溶剤中で塩基性条件下で実施するのが有利である。溶剤
として不活性の有機溶剤または式ＩＩＩの化合物の過剰
量を用いることができる。不活性有機溶剤として、低級
アルコール、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルま
たはエーテル、特に環式エーテル、たとえばテトラヒド
ロフラン、または芳香族炭化水素、たとえばベンゼンま
たはトルエン、または前記した溶剤の混合物が挙げられ
る。式ＩＩＩの化合物が低級アルコールを表わす場合、
非プロトン性溶剤を使用するのが有利であるかまたはこ
のアルコールの過剰量を、場合により水と混合して溶剤
として利用することができる。この反応は、少なくとも
当量の酸結合塩基の存在で実施するのが有利である。ア
ミノアルキル化の際に適当な塩基の例は、アルカリ金属
炭酸塩または水酸化物、または第３級有機塩基、特に第
３級低級アルキルアミン、たとえばトリエチルアミンま
たはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは場合により
式ＩＩＩのアミンの過剰量である。式ＩＩの化合物にお
いてｍが２を表わす場合、この反応条件下で、分子内閉
環により中間でアジリジン環を形成し、この環は比較的
温和な塩基の存在で、および相応して低い温度で、式Ｉ
ＩＩの化合物と反応させる。式ＩＩＩの化合物として、
第１級アミンまたはアンモニアを使用する場合、副反応
を回避するために、大過剰量の式ＩＩＩの化合物を使用
するのが好ましい。エーテル形成のために、強塩基たと
えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、その水素化物、
その水酸化物またはそのアルコキシドを使用し、式ＩＩ
または式ＩＩＩのアルコールをまず前記した強塩基と反
応させて相応するアルコラートに変換し、次いで、これ
をさらに反応させることが有利である。この反応温度は
、使用した試薬の種類に応じて変動し、０℃から溶剤の
沸点まで、特に約２０℃から溶剤の沸点までで選択され
る。反応時間は、選択した反応条件の種類に応じて、２
〜１２時間である。
【００７２】方法ｂ）による式ＩＶのアミドの還元は、
公知のようにアミドの還元に適した還元剤を用いて行う
ことができる。還元剤として、特に錯金属水素化物、た
とえば水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、氷酢酸
中の水素化ホウ素ナトリウムまたは、ジイソブチルアル
ミニウムヒドリドが適している。この還元は、反応条件
下で不活性の溶剤、たとえば有利に環式エーテル、たと
えばテトラヒドロフラン中で行われる。この反応温度は
、室温から溶剤の沸点である。この反応時間は、使用し
た還元剤の種類および選択した反応条件に応じて３〜１
０時間である。
【００７３】方法ｃ）による、式Ｖの化合物と式ＶＩの
化合物との反応は、アミノアルキル化のための通常の方
法により行うことができる。この反応は、式ＩＩの化合
物を式ＩＩＩの化合物と反応させるために記載した条件
で実施することができる。
【００７４】方法ｄ）による、式ＶＩＩの化合物と式Ｖ
ＩＩＩの化合物との反応は、エーテル形成またはチオエ
ーテル形成するための通常の方法により実施することが
できる。反応条件で不活性の有機溶剤中で、式ＶＩＩの
アルコールもしくはチオアルコールを相応するアルコラ
ートもしくはチオアルコラートに反応させることができ
る強塩基の存在で、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化
合物と反応させるのが有利である。強塩基としてたとえ
ばアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属
アミドまたはアルカリ金属水酸化物が適している。不活
性有機溶剤として、たとえばエーテル、特に環式エーテ
ル、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ま
たは芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンまた
はキシレンが適している。所望の場合に、式ＶＩＩの化
合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応を、溶剤を添加せず
に実施することができる。この反応温度は、たとえば室
温〜反応混合物の沸点にあり、反応時間は反応条件に応
じて２〜１０時間である。
【００７５】方法ｅ）による式Ｉｄのアミン化合物を、
相応するアジドからまたは式ＩＸのフタルイミドから獲
得することは、公知のように相応するアジドまたはフタ
ルイミドからアミンを遊離するための公知の方法により
行うことができる。たとえば式ＩＸのフタルイミドを、
公知のようにヒドラジンを用いた処理により分割して式
Ｉｄの化合物にすることができる。式ＩＸのアジドは、
公知のように錯金属水素化物たとえば水素化アルミニウ
ムリチウムを用いた処理により、またはＺが酸素を表す
場合に、たとえばパラジウム／炭素触媒を使用する触媒
による水素化により、式Ｉｄのアミン化合物に変換する
ことができる。
【００７６】方法ｆ）による、式Ｘの化合物からの式Ｉ
ｅの化合物の獲得は、公知のように触媒による水素化分
解により行うことができる。水素化分解により分割可能
な基Ｂとして、ベンジル基またはフェニル環中で置換さ
れたベンジル基が挙げられる。この水素化分解は、水素
化分解による脱ベンジルのために適した触媒の存在で、
１〜１０、特に１〜６ｂａｒの水素圧で、０〜６０℃の
温度で、反応条件下で不活性な溶剤中で実施することが
できる。触媒として、たとえば炭素上のパラジウム、炭
素上の水酸化パラジウムまたはラネーニッケルが適して
いる。溶剤として、たとえば低級アルコール、たとえば
エタノール、酢酸エチルエステル、酢酸または芳香族炭
化水素、たとえばトルエンまたはこれらの混合物、場合
により水との混合物が適している。この水素化分解は、
酸性にした媒体中で、たとえば塩酸の添加物を含有する
反応媒体中で実施するのが有利である。
【００７７】Ｒ１は水素を表し、またはＲ１は低級アル
キル基を表し、Ｒ２は遊離ＮＨ官能基を含有する式Ｉの
化合物を得る場合、所望の場合に、公知のようにアルキ
ル化して相応するＮ−置換化合物にすることができる。 アルキル化剤として、Ｒ１′−ＹまたはＲ５′−Ｙ（式
中Ｒ１′、Ｒ５′およびＹは前記したものを表す）の化
合物が挙げられ、特にＲ１′−およびＲ５′−ハロゲン
化物、特に−ヨージド、および−スルフェートまたは−
スルホン酸エステルが挙げられる。このアルキル化は、
反応条件で不活性な有機溶剤中で、塩基、たとえばアル
カリ金属炭酸塩または第３級有機アミン、特に第３級低
級アルキルアミンの存在で実施するのが有利である。使
用した塩基に応じて、溶剤としてジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、環式エーテル、たとえばテトラヒド
ロフランまたはジオキサン、芳香族炭化水素、トルエン
または低級アルコールが適している。この反応は、室温
〜溶剤の沸点の温度で行うことができる。後続のアルキ
ル化は、還元性アルキル化として、公知のように相応す
るアルデヒド、特にホルムアルデヒドと反応させること
により、還元性の条件下で行うことができる。たとえば
、還元剤、たとえばギ酸の存在でこの化合物をアルデヒ
ドと反応させることができる。式Ｉの化合物においてＺ
が酸素を表し、この化合物が水素化分解により分割可能
な基を含有していない場合、還元性のアルキル化は、こ
の化合物をアルデヒドと反応させ、反応混合物を触媒に
より水素化することにより行ってもよい。水素化触媒と
して、たとえば炭素上のパラジウムまたはラネーニッケ
ルが適している。アルキル基Ｒ１′を導入する場合、基
Ｒ２中の官能性の遊離ＮＨ官能基が同様にアルキル化さ
れる。
【００７８】式Ｉの化合物は、公知のように反応混合物
から単離し、精製することができる。酸付加塩は通常の
方法で、遊離塩基に変換することができ、これは所望の
場合に公知のように薬理学的に認容性の酸付加塩に変換
することができる。
【００７９】式Ｉの化合物の立体異性混合物から、所望
の場合に、個々の立体異性形を、通常の分離方法、たと
えば適当な塩の分別晶出またはクロマトグラフィー法に
より濃縮し、単離することができる。
【００８０】薬理学的に受容可能な式Ｉの酸付加塩とし
て、たとえば無機酸、たとえばハロゲン水素酸、とくに
塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、たとえば低級
脂肪族モノ−またはジカルボン酸、たとえばマレイン酸
、フマル酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸または酢酸、また
はスルホン酸、たとえば低級アルキルスルホン酸、たと
えばメタンスルホン酸または場合によりベンゼン環にお
いてハロゲンまたは低級アルキルにより置換されたベン
ゼンスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、ま
たはシクロヘキシルアミンスルホン酸との塩が適してい
る。
【００８１】式ＩＩの出発化合物は公知の方法により得
ることができる。
【００８２】一般式ＩＩａ：
【００８３】
【化４１】
【００８４】［式中、Ｒ１′、Ｒ３、Ｚ、ｎおよびｍは
前記したものを表す］の化合物は、一般式ＸＩａ：
【０
０８５】
【化４２】
【００８６】［式中、Ｒ１′、Ｒ３、Ｚ、ｎおよびｍは
前記したものを表す］のアミドを公知のように還元する
ことにより得ることができる。この還元は、たとえば式
ＩＶの化合物の還元について記載した条件下で行うこと
ができる。一般式ＩＩａの化合物のヒドロキシ基を公知
方法で脱離可能基Ｙに変換することにより、式ＩＩａの
化合物から、一般式ＩＩｂ：
【００８７】
【化４３】
【００８８】［式中、Ｒ１′、Ｒ３、Ｚ、ｎ、ｍおよび
Ｙは前記したものを表す］の化合物を得ることができる
。 このように、式ＩＩａの化合物を、たとえばハロゲン基
Ｙの導入のために塩化チオニルまたはハロゲン化リンと
反応させることができる。式ＩＩａの化合物は、たとえ
ばハロゲン基Ｙの導入のために、公知のように塩化チオ
ニルまたはハロゲン化リンと反応させることができる。 スルホン酸基Ｙは、公知のように式ＩＩａの化合物を相
応するスルホン酸ハロゲン化物でアシル化することによ
り導入することができる。
【００８９】式ＩＩの化合物は、一般式Ｖａ：
【００９
０】
【化４４】
【００９１】［式中、Ｒ１′Ｒ３、Ｚおよびｎは前記し
たものを表す］の化合物を、一般式ＸＩＩ：Ｙ−（ＣＨ
２）ｍ−Ｘ　　　　　　　　　　ＸＩＩ［式中、Ｙ、ｍ
およびＸは前記したものを表す］の化合物と反応させる
ことにより得ることもできる。この反応は、アミノアル
キル化のための通常の方法により、たとえば前記のよう
に式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について
記載した条件で行うことができる。副反応を避けるため
に、式ＸＩＩの化合物を過剰量で使用することが有利で
ある。式ＸＩＩの化合物において、基Ｘが脱離可能基Ｙ
を表す場合、双方の脱離基と式Ｖａの化合物との同時反
応を回避するために、式ＸＩＩの化合物中に含まれる双
方の脱離基が異る反応性を有することが有利である。
【００９２】式ＩＩａの化合物は、一般式ＸＩＩＩａ：
【００９３】
【化４５】
【００９４】［式中、Ｒ１′およびｍは前記したものを
表す］のアミンを、一般式Ｖｂ： Ｒ３−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ　　　　　　Ｖｂ［式中、
Ｒ３、Ｚ、ｎおよびＹは前記したものを表す］の化合物
と反応させることにより得ることもできる。この反応は
アミノアルキル化のために通常の方法により、たとえば
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の反応と同様に行うこと
ができる。　　式ＸＩａのアミドは、一般式ＸＩＶ： Ｒ３−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＯＯＨ　　　　　　Ｘ
ＩＶ［式中、Ｒ３、Ｚおよびｎは前記したものを表す］
の酸を、式ＸＩＩＩａのアミンと公知のように反応させ
ることにより得ることができる。このように、式ＸＩＶ
の酸の反応可能な誘導体、特にその酸ハロゲン化物、有
利に−塩化物、エステルおよび混合無水物を、アミノア
シル化によりアミノ原子団の形成のために通常の方法に
より、式ＸＩＩＩａのアミンと反応させることができる
。 このアミノアシル化は、反応条件下で不活性な溶剤中で
、室温〜溶剤の沸点の温度で行うことができる。溶剤と
してハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンまた
はクロロホルム、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン、環式エーテ
ル、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ジ
メチルホルムアミドまたはこの溶剤の混合物が適してい
る。このアミノアシル化は、場合により、特に、酸ハロ
ゲン化物または混合酸無水物を使用する場合、酸結合性
試薬の存在で実施される。酸結合剤として特に有機塩基
、たとえば第３級低級アルキルアミンおよびピリジンが
適している。酸ハロゲン化物を使用する場合、この反応
は水性媒体中で、無機塩基の存在で、公知のようにショ
ッテン−バウマン法により実施することができる。この
酸自体を使用する場合、この反応は、ペプチド化学にお
いて適当であるとして公知のカップリング試薬の存在で
実施する。試験管内で、反応可能な酸誘導体の形成下に
酸と反応させることにより、遊離酸とのアミド結合を促
進するカップリング試薬の例として、特に、アルキル−
、有利にシクロアルキルカルボジイミド、たとえばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、またはＮ−低級アルキル
−２−ハロゲンピリジニウム塩、特にハロゲニドまたは
トシレート、有利にＮ−メチル−２−クロロピリジニウ
ムヨージド（たとえば　Ｍｕｋａｙａｍａ　ｉｎ　ａｎ
ｇｅｗ．　Ｃｈｅｍｉｅ　９１，　７８９−９１２参照
）である。カップリング試薬の存在でのこの反応は、た
とえば−３０〜＋１００℃の温度で、溶剤たとえばハロ
ゲン化炭化水素および／または芳香族溶剤を使用して、
酸結合するアミンの存在で実施される。
【００９５】式ＸＩＶの酸は、式ＶＩＩの化合物を、一
般式ＸＶ： Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＯＯＨ　　　　ＸＶ［式中、
ｎは前記したものを表し、Ｔはハロゲンを表す］のハロ
ゲンカルボン酸と反応させることにより得ることができ
る。式ＶＩＩの化合物を式ＸＶの酸と反応させることは
、公知のように、エーテル−またはチオエーテル形成の
ための通常の反応条件下で行うことができる。このよう
に式ＸＶの酸の塩は、式ＶＩＩの化合物のアルカリ金属
塩と塩基性条件下で反応させることができる。この反応
は、たとえば式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物と
の反応について記載した条件で実施することができる。
【００９６】式ＩＶの化合物は式ＸＩＶの酸から出発し
て得ることができる。このように式ＸＩＶの酸を、一般
式ＶＩ′：
【００９７】
【化４６】
【００９８】［式中、Ｒ１、Ｒ２′およびｍは前記のモ
ノを表す］の化合物と反応させ、式ＩＶ（ただし、Ｄは
Ｒ２′−ＣＨ２基を表す）の所定の化合物にするか、ま
たは式ＸＩＶの酸を、一般式ＸＶＩ：
【００９９】
【化４７】
【０１００】［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍは前記
したものを表す］の化合物と反応させ、式ＩＶ（ただし
、ＤはＮＲ５Ｒ６−ＣＯ−基を表す］の所定の化合物に
することができる。この反応はアミノアシル化のための
通常の方法、たとえば前記した式ＸＩＶの酸と式ＸＩＩ
Ｉａとの反応について記載した反応条件で実施すること
ができる。一般式ＸＩ：
【０１０１】
【化４８】
【０１０２】［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、ｎおよびｍは前
記したものを表す］のアミドから出発して、式ＩＶ（た
だし、基ＤはＮ３−ＣＨ２基またはＮＨ２−ＣＨ２基を
表す）の所定の化合物を得ることができる。このため、
式ＸＩの化合物のヒドロキシ基をまず公知のように官能
性基Ｙに変換する。公知のように、この反応生成物は、
引続きアルカリ金属アジドと反応させるか、またはまず
アルカリ金属フタルイミドと反応させ、引続きこのフタ
ルイミドを分割してＮＨ２基にする。
【０１０３】式ＸＩのアミドは、酸ＸＩＶを、一般式Ｘ
ＩＩＩ：
【０１０４】
【化４９】
【０１０５】［式中、Ｒ１およびｍは前記したものを表
す］のアミンと反応させることにより、アミノアシル化
のための通常の条件下で得られる。
【０１０６】式ＸＶＩの化合物は、一般式ＸＶＩＩ：Ｔ
−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＯＯＨ　　　　　　ＸＶＩＩ［
式中、Ｔおよびｍは前記したものを表す］のハロゲンカ
ルボン酸の反応可能な酸誘導体を、一般式ＩＩＩａ：
【
０１０７】
【化５０】
【０１０８】［式中、Ｒ５およびＲ６は前記したものを
表す］のアミンと、アミド原子団の形成のための通常の
方法により反応させ、一般式ＸＶＩＩＩ：
【０１０９】
【化５１】
【０１１０】［式中、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびＴは前記し
たものを表す］のアミドにし、このアミドを引続きさら
に一般式ＸＩＸ：
【０１１１】
【化５２】
【０１１２】［式中、Ｒ１は前記したものを表す］のア
ミンと反応させる。Ｔが塩素である場合、これをまず公
知の方法でヨウ素に変換するのが有利である。副反応を
避けるために、大過剰量のアミンを使用するのが有利で
ある。
【０１１３】式Ｖａの化合物は、一般式ＸＸ：
【０１１
４】
【化５３】
【０１１５】［式中、Ｒ１′、Ｒ３、Ｚおよびは前期モ
ノを表す］のアミドを還元することにより得ることがで
きる。この還元は、公知の方法で、たとえば式ＩＶの化
合物の還元のために記載した条件下で実施することがで
きる。
【０１１６】式ＸＸのアミドは、式ＸＩＶの酸の反応性
酸誘導体を、一般式ＸＩＸａ：
【０１１７】
【化５４】
【０１１８】［式中、Ｒ１′は前記したものを表す］の
アミンと、アミド形成のための通常の条件下で反応させ
ることにより得ることができる。
【０１１９】一般式Ｖａ′：
【０１２０】
【化５５】
【０１２１】［式中、Ｒ１′、Ｒ３およびｎは前記した
ものを表す］の化合物は、一般式ＸＸＩ：
【０１２２】
【化５６】
【０１２３】［式中、Ｒ１′、Ｒ３、ｎおよびＢは前記
したものを表す］の化合物の水素化分解により、特に、
式ＸＸＩ（ただしＢはベンジルを表す）の化合物の水素
化分解による脱ベンジルにより得ることができる。この
水素化分解は、式Ｘの化合物の水素化分解について記載
した条件下で行うことができる。
【０１２４】式Ｖｂの化合物は、式ＶＩＩの化合物のア
ルカリ金属塩を、公知のように、一般式ＸＸＩＩ：Ｔ−
（ＣＨ２）ｎ−Ｘ　　　　　　ＸＸＩＩ［式中、Ｔ、ｎ
およびＸは前記したものを表す］の化合物と反応させ、
式ＸＸＩＩの化合物中のＸがヒドロキシ基である場合、
これを引続き公知のように脱離基Ｙに変換することによ
り得ることができる。式ＸＸＩＩの化合物において、基
Ｘが脱離基Ｙである場合、副反応を避けるために、この
脱離基がハロゲン置換基Ｔよりも少い反応性であるのが
有利である。式Ｖｂ（ただし、Ｚは酸素を表し、基Ｒ３
中の−ＣＨ２基と結合している）の化合物を製造しよう
とする場合、式ＸＸＩＩのハロゲンアルコールの代りに
、相応するジオールを使用することができる。
【０１２５】式Ｖｂの化合物は、式ＸＩＶの酸を還元し
て相応するアルコールにし、引続きこのヒドロキシ基を
脱離基Ｙに変換することにより得ることができる。
【０１２６】式ＶＩａ： Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２′　　　　ＶＩａ［式中、Ｒ２
′、ｍおよびＹは前記したものを表す］の化合物は公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。式ＶＩａのアミン化合物はたとえば、式ＸＶＩＩの
酸を、一般式ＩＩＩｂ： Ｈ−Ｒ２′　　　　　　ＩＩＩｂ ［式中、Ｒ２′は前記したものを表す］のアミンと反応
させて、引続き得られたアミドを還元することにより得
ることができる。式ＶＩａのアミン化合物は、式ＸＩＩ
（ただしＸはヒドロキシを表す）の化合物を、式ＩＩＩ
ｂのアミンと反応させ、得られた反応生成物中のヒドロ
キシ基を脱離基Ｙに変換することによっても得られる。 式ＶＩａ（ただしＲ２′はＯＲ４基を表す）の化合物は
、式ＸＶＩＩのハロゲンカルボン酸を、一般式ＸＸＶ：
Ｒ４−ＯＨ　　　　　　　　ＸＸＶ ［式中、Ｒ４は前記したものを表す］のアルコールと反
応させて、一般式ＸＸＶＩ： Ｒ４−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＯＯＨ　　　　ＸＸＶ
Ｉ［式中、Ｒ４およびｍは前記したものを表す］の酸の
誘導体である反応生成物を、還元して相応するアルコー
ルにし、その中のヒドロキシ基を脱離基Ｙに変換するこ
とにより得ることができる。
【０１２７】式ＶＩｂ：
【０１２８】
【化５７】
【０１２９】［式中、Ｒ１′、Ｒ２′およびｎは前記し
たものを表す］の化合物は、式ＶＩａの化合物を、式Ｘ
ＩＸａのアミンと公知のように反応させることにより得
ることができる。式ＶＩｂ（ただし、Ｒ２′は場合によ
り置換されたベンジル基を有していない）の化合物は、
一般式ＸＸＩＩＩ：
【０１３０】
【化５８】
【０１３１】［式中、Ｒ１′、ｍおよびＢは前記したも
のを表し、Ｒ２′″は、Ｒ２′について記載したものを
表すが、場合により置換されたベンジル基を含有する基
を除くものとする］の化合物を水素化分解することによ
り、特に、式ＸＸＩＩＩ（ただしＢはベンジルを表す）
ような化合物の水素化分解による脱ベンジルにより得る
ことができる。式ＸＸＩＩＩの化合物は、一般式ＩＩＩ
ｃ： Ｈ−Ｒ２′″　　　　ＩＩＩｃ ［式中、Ｒ２′″は前記したものを表す］のアミンを、
一般式ＸＩＩＩ′：
【０１３２】
【化５９】
【０１３３】［式中、Ｒ１′、ｍ、ＸおよびＢは前記し
たものを表す］の化合物と反応させることにより得るこ
とができる。
【０１３４】一般式ＶＩＩａ： Ｒ３−Ｏ−Ｈ　　　　ＶＩＩａ ［式中、Ｒ３は前記したものを表す］の化合物は公知で
ある。一般式ＶＩＩｂ： Ｒ３−Ｓ−Ｈ　　　　ＶＩＩｂ ［式中、Ｒ３は前記したものを表す］の化合物は、一般
式ＶＩＩａの化合物から出発して得ることができる。こ
のため、式ＶＩＩａの化合物のヒドロキシ基をまずハロ
ゲンに変換し、この反応混合物を、引続きチオ酢酸カリ
ウムと反応させて、一般式ＸＸＩＶ： Ｒ３−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３　　　　ＸＸＩＶ［式中、Ｒ３
は前記したものを表す］の化合物にする。 これからアルカリ金属アルコキシドを用いる処理により
化合物ＶＩＩｂのアルカリ金属塩が得られ、これは次の
反応のために直接使用することができる。
【０１３５】式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩｂの化合物
を、一般式ＸＸＩＩａ： Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ　　　　ＸＸＩＩａ［式中、Ｔ
およびｎは前記したものを表す］のハロゲンアルコール
と反応させ、得られた反応生成物中のヒドロキシ基を脱
離基Ｙに変換することにより得ることができる。
【０１３６】式ＩＸの化合物は、式ＩＩｂの化合物を公
知のように、アルカリ金属アジドまたはアルカリ金属フ
タルイミドと反応させることにより得ることができる。
【０１３７】式Ｘの化合物は、一般式ＩＩ′：
【０１３
８】
【化６０】
【０１３９】［式中、Ｒ３、ｎ、ｍ、ＹおよびＢは前記
したものを表す］の化合物を、式ＩＩＩｄ：Ｈ−Ｒ２″
　　　　ＩＩＩｄ ［式中、Ｒ２″は前記したものを表す］のアミンと反応
させることにより得ることができる。式ＩＩ′の化合物
は、式ＸＩ′：
【０１４０】
【化６１】
【０１４１】［式中、Ｒ３、ｎ、ｍおよびＢは前記した
ものを表す］のアミドを還元し、引続き反応生成物中の
ヒドロキシ基を脱離基Ｙに変換することにより得られる
。式ＸＩ′の化合物は、一般式ＸＩＶａ：Ｒ３−Ｏ−（
ＣＨ３）ｎ−１−ＣＯＯＨ　　　　ＸＩＶａ［式中、Ｒ
３およびｎは前記したものを表す］の酸を、一般式ＸＩ
ＩＩ″：
【０１４２】
【化６２】
【０１４３】［式中、ｍおよびＢは前記したものを表す
］のアミンと反応させることにより得ることができる。
【０１４４】式Ｘの化合物は、一般式ＶＩ″：Ｙ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｒ２　　　　ＶＩ″［式中、Ｒ２、Ｙおよび
ｍは前記したものを表す］の化合物を、一般式ＸＸＩ′
：
【０１４５】
【化６３】
【０１４６】［式中、Ｒ３、ｎおよびＢは前記したもの
を表す］の化合物と反応させることにより得ることがで
きる。
【０１４７】式ＶＩ″の化合物は公知であるか、または
公知の方法により、たとえば式ＩＩＩのアミンと式ＸＶ
ＩＩの酸とを反応させ、引続き反応生成物を還元するか
、または式ＩＩＩのアミンと式ＸＩＩ（ただしＸはヒド
ロキシを表す）の化合物とを反応させ、引続きヒドロキ
シ基を脱離基Ｙに変換することにより製造することがで
きる。
【０１４８】式ＸＸＩの化合物は、式ＸＩＶａの酸を、
一般式ＸＩＸ′：
【０１４９】
【化６４】
【０１５０】［式中、Ｒ１′およびＢは前記したものを
表す］のアミンと反応させ、反応生成物として得られた
アミドを還元することにより得られる。式ＸＸＩの化合
物は、一般式Ｖｂ′： Ｒ３−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ　　　　Ｖｂ′［式中、Ｒ
３、ｎおよびＹは前記したものを表す］の化合物を式Ｘ
ＩＸ′の化合物と反応させることにより得ることができ
る。式ＸＸＩの化合物は、式ＶＩＩａの化合物のアルカ
リ金属塩を、一般式ＸＸＶＩＩ：
【０１５１】
【化６５】
【０１５２】［式中、Ｒ１′、ｎ、ＹおよびＢは前記し
たものを表す］の化合物と反応させることにより得られ
る。式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩａのハロゲン
アルコールを、式ＸＩＸ′のアミンと反応させ、引続き
ヒドロキシ基を脱離基Ｙに変換することにより得られる
。式ＸＸＩ′の化合物は、式Ｖｂ′の化合物を、まずア
ルカリ金属アジドと反応させて相応するアジドにし、こ
れを還元して一般式Ｖ′： Ｒ３−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２　　　　Ｖ′［式中、
Ｒ３およびｎは前記したものを表す］の相応するアミン
にし、このアミンを引続き、ベンズアルデヒドと反応さ
せ、反応生成物として得られたシッフの塩基を還元する
ことにより得ることができる。式Ｖ′（ただしｎは３を
表す）のアミンは、式ＶＩＩａの化合物をアシルニトリ
ルと反応させ、この反応生成物を還元することにより得
ることができる。
【０１５３】
【実施例】本発明を、次に実施例につき詳説するが、こ
れは本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５４】実施例に記載した、２−（６，６−ジメチ
ルビシクロ［３．３１］ヘプチ−２−イル）−エチル基
を含有する化合物の立体異性体は、この化合物の約５％
まで他の立体異性形を含有することができる。
【０１５５】例１ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−エチル］−
Ｎ−メチルアミン Ａ）　　Ｌ−メンチルオキシ酢酸（＝（（１Ｒ，３Ｒ，
４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−
３−イルオキシ）−酢酸）２．１ｇをジクロロメタン５
０ｍｌに溶した。この溶液に２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムヨージド３．１ｇ、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−メチルアミン０．８ｇおよびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピル−Ｎ−エチルアミン２．６ｇを添加し、この
反応混合物を煮沸還流させた。反応の終了後に、後処理
のため、希塩酸２０ｍｌを添加し、この混合物をジクロ
ロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。粗製のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メ
チル）−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−アセトア
ミド２．６ｇが得られ、これは次の反応工程においてさ
らに精製せずに使用した。溶離剤としてｎ−ヘキサン／
エタノールを使用して、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製した物質は６５〜６６℃の融点を有してい
た。
【０１５６】Ｂ）　　こうして得られた生成物１．４５
ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶した。この溶液に
窒素雰囲気下で０℃で水素化ホウ素ナトリウム０．９５
ｇを添加し、酢酸１．５ｇを滴加した。引続きこの溶液
を４時間煮沸還流させた。後処理のために、この溶液を
、次いで減圧下で蒸発し、残分に水２０ｍｌを添加し、
ジクロロメタン２０ｍｌでそれぞれ３回抽出した。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で蒸発させた。Ｎ−［２−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−
メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキ
シ）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
メチルアミン０．７ｇが得られた。
【０１５７】Ｃ）　　こうして得られた生成物０．７ｇ
をジクロロメタン２５ｍｌに溶した。この溶液に０℃で
ピリジン０．４３ｇおよびメタンスルホン酸クロリド０
．３ｇを添加し、この反応混合物を室温で６時間攪拌し
た。引続き、この溶液を減圧下で蒸発させ、残留したＮ
−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］
−Ｎ−（２−スルホニルオキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミンにすぐにモルホリン２ｍｌを添加した。この反応混
合物を、次に、４０℃で２時間加熱し、引続き減圧下で
蒸発した。残分に水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルエス
テル１０ｍｌでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機相
を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残留した粗製の目的化合物を、引続き、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／エーテル／エタノールを使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−［２
−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロ
ピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−
［２−（モルホリン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチ
ルアミン０．７７ｇが得られた。
【０１５８】Ｄ）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−
イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２−モルホリン−１−
イルエチル）−Ｎ−メチルアミン塩基をエーテル２ｍｌ
に溶し、この溶液に飽和メタノール性塩化水素溶液を添
加した。生じた沈澱物を濾別し、少量のエーテルで洗浄
し、４０℃で乾燥した。Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３
−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２−モルホリン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミン−ジヒドロクロリド
が得られた。融点２１８〜２２８℃ ［α］２０Ｄ＝−５１．１゜（ｃ＝１；メタノール）例
２ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルエトキシ）−エチル
］−Ｎ−メチルアミン Ａ）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチ
ル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）
−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルアミン１９ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶した。 この溶液に氷冷下で塩化チオニル１７．６ｇを添加した
。 次に、触媒としてジメチルホルムアミド２滴を添加し、
この溶液を３時間加熱還流させた。後処理のために、こ
の反応混合物をトルエンを添加しながら蒸発させ、残分
に新なトルエンをなおそれぞれ２回添加し、再び蒸発さ
せた。残分を、引続きジクロロメタンに溶し、反応生成
物を生じさせるために、この溶液をエーテルに滴加した
。残留した沈澱物を濾別し、乾燥させた。Ｎ−［２−（
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピル
シクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２
−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミン−ヒドロクロリド
が得られた。融点１８４〜１９４℃。
【０１５９】Ｂ）　　こうして得られた生成物２．６６
ｇをイソブタノール２０ｍｌに懸濁させた。この懸濁液
に０℃の温度で、イソブタノール５０ｍｌ中の固体の乳
鉢で粉砕した水酸化ナトリウム０．７ｇの懸濁液を添加
した。引続き、この混合物を４０℃の温度で３時間攪拌
した。後処理のために、この反応混合物を次に減圧下で
蒸発させ、残分に水を添加し、酢酸エチルエステルで抽
出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。残留した粗製生成物を、溶離剤として
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル／エタノールを用い
るシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ
−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］
−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルエチル）−エチル］−
Ｎ−メチルアミン２．５ｇが得られた。
【０１６０】Ｃ）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−
イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチ
ルエトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン−塩基１．
７ｇをアセトン３０ｍｌに溶した。この溶液にアセトン
１０ｍｌ中のシュウ酸０．６８ｇの溶液を添加した。ｎ
−ヘキサン１０ｍｌを添加した後、この混合物を減圧下
で蒸発させた。残分を２−ブタノン１０ｍｌに収容し、
ｎ−ヘキサンを曇るまで添加した。Ｎ−［２−（（１Ｒ
，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロ
ヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［２−（２
，２−ジメチルエトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミ
ン−オキサレート１．９６ｇが得られた。融点１１３〜
１１５℃。
【０１６１】例３ Ａ）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチ
ル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）
−エチル］−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−エチ
ル］−Ｎ−メチルアミン Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミン−ヒ
ドロクロリド５ｇをイソプロパノール５０ｍｌおよび水
５０ｍｌからなる混合物に注いだ。次いで、イソプロピ
ルアミン１．９ｇおよび炭酸カリウム７．７ｇを添加し
、この反応混合物を５時間煮沸還流させた。後処理のた
めに、この反応混合物を次いで、水１００ｍｌで希釈し
、この溶液を酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を
例１Ｃ）に記載したようにさらに後処理した。Ｎ−［２
−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロ
ピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−
［２−（イソプロピルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチル
アミン４．７８ｇが得られた。この遊離塩基を、引続き
例１Ｄ）に記載したと同様の方法で、そのヒドロクロリ
ドに変換させた。Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イル
オキシ）−エチル］−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ
）−エチル］−Ｎ−メチルアミン−ジヒドロクロリド５
．１ｇが得られた。融点１５６〜１５８℃。
【０１６２】［α］２０Ｄ＝−５５．２゜（ｃ＝１；メ
タノール） 例４ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［３−（モルホリン−１−イル）−プロピル］
−Ｎ−メチルアミン Ａ）　　Ｌ−メチルオキシ酢酸４．２ｇをテトラヒドロ
フラン５０ｍｌに溶した。この溶液をトリエチルアミン
２．０２ｇおよび引続き−１０℃の温度でクロロギ酸エ
チルエステル２．２ｇを添加した。引続き、メチルアミ
ン１．２ｇを３３％のエタノール性溶液の形で添加し、
この反応混合物を室温で２時間攪拌した。後処理のため
に、この反応混合物に、引続き水１００ｍｌを添加し、
この溶液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた
。（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロ
ピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−アセチル−Ｎ−
メチルアミド３．６４ｇが得られた。
【０１６３】Ｂ）　　テトラヒドロフラン１００ｍｌ中
の水素化ホウ素ナトリウム４ｇに０℃で窒素雰囲気下で
、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の先に得られた生成
物５．３ｇの溶液を滴加した。引続き、酢酸６ｇを滴加
し、この反応混合物を４時間煮沸還流させた。後処理の
ために、この溶液を減圧下で蒸発させた。残分をメタノ
ール５０ｍｌに収容し、濃ＨＣｌ３ｍｌを添加した。次
いでこの混合物を１時間煮沸還流させ、引続き蒸発乾固
させた（ホウ素錯体の分解）。残分を水５０ｍｌに収容
し、水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨ１１に
して、ジクロロメタンで抽出した。粗製Ｎ−［２−（（
１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシ
クロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−メチル
アミン２．９ｇが得られ、これは直接後続処理した。
【０１６４】Ｃ）　　こうして得られた生成物６ｇをイ
ソプロパノール５０ｍおよび水２５ｍｌからなる混合物
に注いだ。この混合物に炭酸カリウム６ｇおよび３−ブ
ロモ−１−プロパノール３．９ｇを添加し、この反応混
合物を３時間煮沸還流させた。後処理のために、この溶
剤を減圧下で留去し、残分に水５０ｍｌを添加し、ｔ−
ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残分として残留した
粗製生成物を、溶離剤としてテトラヒドロフラン／エタ
ノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより
精製した。Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メ
チル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ
）−エチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−
メチルアミン５．３０ｇが得られた。
【０１６５】Ｄ）　　こうして得られた生成物５．３ｇ
をジクロロメタン５０ｍｌに溶した。この溶液を塩化チ
オニル２ｍｌおよびジメチルホルムアミド２滴を添加し
、次いで３時間煮沸還流させた。引続き、この反応混合
物を例２Ａ）と同様に後処理した。Ｎ−［２−（（１Ｒ
，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロ
ヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（３−クロ
ロプロピル）−Ｎ−メチルアミン５．１２ｇが得られた
。
【０１６６】Ｅ）　　こうして得られた生成物５．０ｇ
をモルホリン２４ｍｌに注ぎ、この反応混合物を５０℃
で８時間攪拌した。引続き、過剰のモルホリンを留去し
た。残分を水に収容し、この混合物にクエン酸を添加す
ることによりｐＨ５にした。水相をジクロロメタンで抽
出し、次いで、炭酸水素カリウムを添加することにより
ｐＨ８に調節し、もう一度ジクロロメタンで抽出した。 合わせたジクロロメタン抽出液を、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、溶剤を留去した。Ｎ−［２−（（１Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘ
キシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［３−（モル
ホリン−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチルアミン５．
１９ｇが得られた。
【０１６７】Ｆ）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−
イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−１
−イル）−プロピル］−Ｎ−メチルアミン５．１９ｇを
ジクロロメタン５０ｍｌに溶し、この溶液に酸性の反応
になるまでエーテル性塩酸溶液を添加した。沈澱した結
晶を濾別し、エーテルで洗浄し、６０℃で乾燥した。Ｎ
−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］
−Ｎ−［３−（モルホリン−１−イル）−プロピル］−
Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド５．０３ｇが得られ
た。融点２３２〜２３６℃が得られた。
【０１６８】［α］２０Ｄ＝−４８．５゜（ｃ＝１；Ｃ
Ｈ３ＯＨ） 例５ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）
−エチル］−Ｎ−メチルアミン Ａ）　　３，４−ジメトキシベンジルアルコール４．７
ｇをトルエン５０ｍｌに溶した。この溶液に６０％の水
素化ナトリウム分散液１．１ｇを添加し、この反応混合
物を１時間煮沸還流させた。引続き、Ｎ−［２−（（１
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシク
ロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２−ク
ロロエチル）−Ｎ−メチルアミン−ヒドロクロリド４．
４ｇを添加し、この反応混合物をさらに４時間煮沸した
。引続き、後処理するために、この溶剤を留去し、残分
に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。このジクロ
ロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を
留去し、その際残分として粗製の目的生成物８．５６ｇ
が得られた。これを溶離剤としてｎ−ヘキサン／テトラ
ヒドロフランを使用するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより、引続き、再度、同様に溶離剤としてｎ−ヘキ
サン／テトラヒドロフランを使用する酸化アルミニウム
のクロマトグラフィーにより精製した。純粋なＮ−［２
−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロ
ピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−
［２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−エチル
］−Ｎ−メチルアミン４．２７ｇが得られた。
【０１６９】Ｂ）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−
イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメト
キシベンジルオキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン−
塩基４．２７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶した
。 この溶液に、イソプロパノール１５ｍｌ中のフマル酸１
．２２ｇの溶液を添加した。引続き、この溶液を減圧下
に約２０ｍｌの容量まで濃縮し、これをジエチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサンからの混合物を曇るまで添加し、次い
で０℃に冷却した。沈澱した結晶を濾別し、５０℃で乾
燥した。Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチ
ル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）
−エチル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシベンジル
オキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン−フマレート４
．２８ｇが得られた。融点７２〜７３℃。
【０１７０】［α］２０Ｄ＝−３７．０゜（ｃ＝１；メ
タノール） 例６ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンＡ
）　　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル
−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−
エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル
アミン２．５７ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶
した。この溶液に室温で５０％の水素化ナトリウム分散
液０．４８ｇを添加し、この反応混合物を３時間煮沸還
流させた。次いで、この反応混合物を沸騰加熱において
、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のエチルブロミド１．
１ｇの溶液を滴加し、この反応混合物を６時間煮沸還流
させた。後処理のために、この反応混合物に水２ｍｌを
添加し、この混合物を減圧下に濃縮した。残分を、溶離
剤としてｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／メタノールを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した
。油状のＮ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチ
ル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）
−エチル］−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチル
アミン０．５５ｇが得られた。
【０１７１】［α］２０Ｄ＝−５１．２０゜（ｃ＝１；
メタノール） 例７ Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エ
チルチオ］−エチル）−Ｎ−［２−（モルホリン−１−
イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミン Ａ）　　トリフェニルホスフィン１５．６ｇをアセトニ
トリル３００ｍｌに溶し、この溶液に、０℃の温度で協
力に攪拌しながら臭素３．０２ｍｌを滴加した。次いで
、アセトニトリル１００ｍｌ中のシス−ジヒドロノポル
（＝２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビ
シクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エタノール
）１０ｇの溶液を添加し、この反応混合物を１００℃（
浴温度）で５時間加熱した。後処理のために、溶剤をを
減圧下に留去し、残分を、溶離剤としてジクロロメタン
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
た。２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−６，６−ジメチルビ
シクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エチルブロ
ミド１２０ｇが得られた。
【０１７２】Ｂ）　　こうして得られた生成物４ｇをジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶し、この溶液にチオ酢
酸カリウム２．０ｇを添加し、この反応混合物を室温で
１４時間攪拌した。引続き、沈澱した臭化カリウムを濾
別し、溶剤を減圧下で留去した。残分を、溶離剤として
トルエン／シクロヘキサンを使用するシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製した。２−（（１Ｓ，３Ｓ，
５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプ
チ−２−イル）−エチルチオアセテート３．８ｇが得ら
れた。
【０１７３】Ｃ）　　メタノール３０ｍｌ中のこうして
得られた生成物７．５ｇの溶液に、ナトリウムメチレー
ト２．２ｇを添加し、この溶液を室温で２時間攪拌した
。 引続き、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。２−（
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３
．１．１］ヘプチ−２−イル）−チオエタノールのナト
リウム塩を含有する残分をジメチルホルムアミドに溶し
、この溶液に２−ブロモメタノール４．７５ｇおよび炭
酸カリウム９．２ｇを添加し、この反応混合物を次いで
４時間煮沸還流させた。後処理するために、溶剤を減圧
下で留去し、残分を水に収容し、ジクロロメタンで抽出
した。このジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残分をｎ−ヘキサン／酢酸
エチルエステル（７：１）を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして２−［２−（（
１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．
１．１］ヘプチ−２−イル）−エチルチオ］−エタノー
ル２．８ｇが得られた。
【０１７４】Ｄ）　　こうして得られた生成物２．８ｇ
をジクロロメタン３０ｍｌに溶した。この溶液に０℃の
温度で、ピリジン１．５４ｇ、メタンスルホニルクロリ
ド２．２２ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌを順番に添
加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。後処
理のために、水２０ｍｌで１回振出し、こうして生成し
た２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチ
ルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エチル
チオ］−エチル−メタンスルホネートを含有する有機相
を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。
【０１７５】Ｅ）　　ジクロロメタン中のこうして得ら
れた、２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エ
チルチオ］−エチルメタンスルホネートの溶液に、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミン１０ｍｌ
を添加した。引続き、ジクロロエタンを減圧下で留去し
、残留した反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。後処
理するために、この反応混合物に次いで水３０ｍｌを添
加し、酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を分離し
、濃縮した。残分を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／ジク
ロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製した。Ｎ−（２−［２−（（１
Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１
．１］ヘプチ−２−イル）−エチルチオ］−エチル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミン２．
６ｇが得られた。
【０１７６】Ｆ）　　こうして得られた生成物２．６ｇ
をジクロロメタン１００ｍｌに溶し、この溶液にピリジ
ン１．５２ｇ、引続き０℃の温度でメタンスルホン酸ク
ロリド１．６ｇを添加した。次いでこの反応混合物を減
圧下で濃縮乾固させた。残分として残留した粗製Ｎ−（
２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル
ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エチルチ
オ］−エチル）−Ｎ−（２−スルホニルオキシエチル）
−Ｎ−メチルアミンはさらに精製せずに継続処理した。
【０１７７】Ｇ）　　こうして得られた生成物にモルホ
リン１０ｍｌを添加し、この反応混合物を６時間６０℃
で攪拌した。後処理するために、この溶液を減圧下で濃
縮し、残分を水に収容し、酢酸エチルエステルで抽出し
た。この抽出液を、溶離剤として酢酸エチルエステル／
ジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製した。Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，
５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプ
チ−２−イル）−エチルチオ］−エチル）−Ｎ−［２−
（モルホリン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミ
ン２．８ｇが得られた。
【０１７８】Ｈ）　　この遊離塩基２．８ｇを引続きメ
タノール２０ｍｌに溶した。この溶液にメタノール性塩
酸溶液を酸性に反応するまで添加した。次いでこの溶液
を減圧下で蒸発させ、残分をメタノール／ジエチルエー
テルから再結晶させた。Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，２
Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプチ−２−イル）−エチルチオ］−エチル）−Ｎ−［
２−（モルホリン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル
アミン−ジヒドロクロリド２．７ｇが得られた。融点１
８９〜２０９℃。
【０１７９】［α］２０Ｄ＝−１５．１゜（ｃ＝１；メ
タノール） 例８ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−エチルア
ミン Ａ）　　（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−酢酸５．
０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶した。この溶
液にＮ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル−エチレンジアミン３．
４ｇ（４．２ｍｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド５．３ｇを添加し、この反応混合物を室温で２４時
間攪拌した。後処理するため、減圧下で濃縮した。残分
を溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−
（２−ジエチル−アミノエチル）−Ｎ−（エチル）−（
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピル
シクロヘキシ−３−イルオキシ）−酢酸アミド４．８ｇ
が得られた。
【０１８０】Ｂ）　　こうして得られた生成物１．４ｇ
をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶し、この溶液を窒素
雰囲気下で、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の水素化ア
ルミニウムリチウム０．３ｇの懸濁液に滴加し、この反
応混合物を引続き６時間煮沸還流させた。後処理のため
に、この反応混合物を０℃に冷却し、水１ｍｌおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを添加した。生じた沈
澱物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残分に水２０
ｍｌを添加し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメ
タン抽出液を濃縮した後、Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，
４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−
３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−Ｎ−エチルアミン０．８２ｇが得られた。
【０１８１】Ｃ）　　こうして得られた塩基０．８２ｇ
をアセトン１０ｍｌに溶し、アセトン５ｍｌ中のシュウ
酸ジヒドレート０．６２ｇの溶液を添加した。この混合
物を２４時間、冷蔵庫で冷却し、生じた沈澱物を濾別し
た。Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−
４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エ
チル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−エチ
ルアミン−ジオキサレート０．４５ｇが得られた。融点
１０３〜１０８℃。
【０１８２】［α］２０Ｄ＝−３９．１゜（ｃ＝１；メ
タノール） 例９ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−エチル］−
Ｎ−メチルアミン Ａ）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノ
ール３３ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶した。この
溶液に０℃で塩化チオニル４８ｇおよびジメチルホルム
アミド２滴を添加した。引続き、この反応混合物を６時
間煮沸還流させた。後処理のために、この反応混合物を
蒸発乾固させ、残分をなお３回トルエン３００ｍｌにそ
れぞれ収容し、さらに蒸発乾固させた。残分をジクロロ
メタンに溶し、ジエチルエーテルをこの溶液に添加した
後、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メ
チルアミン−ヒドロクロリドが晶出した。この結晶（融
点１４２〜１４５℃）を濾別し、氷水に溶した。この溶
液を水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ
９までアルカリ性にし、次いでトルエンで抽出した。雪
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。残分としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２−クロ
ロエチル）−Ｎ−メチルアミン２９ｇが得られた。
【０１８３】Ｂ）　　Ｌ−メントール２３ｇをトルエン
２００ｍｌに溶した。この溶液に０℃の温度で窒素雰囲
気下でトルエン２００ｍｌ中の水素化ナトリウム９ｇの
懸濁液を添加した。引続き、この反応混合物を３時間加
熱還流させた。次いで、トルエン１００ｍｌ中のＡ）で
得られた生成物２９ｇの溶液を添加し、反応混合物を４
時間煮沸還流させた。後処理するために、０℃の温度に
冷却し、メタノール２０ｍｌを滴加した。次いで、氷水
３００ｍｌおよび希塩酸２００ｍｌを添加し、酢酸エチ
ルエステルで抽出した。有機相を捨て、水相を水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することによりアルカリ性（ｐＨ
１０）に調節した。次いで、塩化ナトリウムを添加し、
再度、酢酸エチルエステルで抽出した。この酢酸エチル
エステル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。粗製Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イル
オキシ）−エチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン
４４ｇが得られ、これは直接さらに反応させた。
【０１８４】Ｃ）　　こうして得られた生成物４４ｇを
エタノール２００ｍｌに溶し、この溶液に濃塩酸を酸性
反応になるまで添加した。この溶液に水素化触媒（パラ
ジウム／炭素１０％）２０ｇを添加し、この反応混合物
を室温で水素圧５ｂａｒで水素化した。水素化が終了し
た後、触媒を濾別し、この溶液を減圧下で濃縮した。粗
製Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４
−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチ
ル］−Ｎ−メチルアミン２９．２ｇが得られた。
【０１８５】Ｄ）　　こうして得られた生成物２９．２
ｇをイソプロパノール３００ｍｌおよび水２００ｍｌか
らなる混合物に溶した。次いで、この混合物にＮ−（２
−クロロエチル）−モルホリン−ヒドロクロリド３６．
５ｇおよび炭酸カリウム５０ｇを添加し、この反応混合
物を６時間煮沸還流させた。後処理するために、この反
応溶液を減圧下で半分まで濃縮し、次いで、酢酸エチル
エステルで抽出した。この酢酸エチルエステル抽出物を
、例１Ｃ）に記載したと同様に後処理した。Ｎ−［２−
（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピ
ルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［
２−（モルホリン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル
アミン−ジヒドロクロリド２０．８ｇが得られた。融点
２１８〜２２８℃。
【０１８６】例１０ Ｎ−（５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エ
トキシ］−ペンチル）−Ｎ−［２−（モルホリン−１−
イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミン Ａ）　　シス−ジヒドロノポル２００ｇをトルエン３４
０ｍｌに溶した。この溶液に塩化チオニル２００ｍｌを
滴加した。次いで、ジメチルホルムアミド５ｍｌを添加
し、この反応混合物を４時間煮沸還流させた。後処理の
ためにこの溶液を減圧下に留去し、残分をトルエン３０
０ｍｌに収容し、再度濃縮乾固させ、もう一度トルエン
３００ｍｌに収容し、蒸発乾固させた。粗製の２−（（
１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．
１．１］ヘプチ−２−イル）−エチルクロリド２０６ｇ
が得られ、これはさらに精製することなしに次の工程で
継続処理した。
【０１８７】Ｂ）　　元素状のナトリウム１２．２ｇを
１２時間にわたり、９０℃の温度で１，５−ペンタノー
ル３７５ｍｌに分散させて溶した。この溶液を、次いで
、２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシ
クロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エチルクロリ
ド８０ｇを添加し、この反応混合物を１３０℃で１５時
間加熱した。後処理のために、反応混合物を室温に冷却
し、次いで、５％の塩酸３００ｍｌを添加し、エーテル
で抽出した。エーテル抽出物を濃縮した後、粗製５−［
２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシク
ロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エトキシ］−ペ
ンタノール９９．６ｇが得られた。
【０１８８】Ｃ）　　こうして得られた生成物９９．６
ｇをトルエン１２０ｍｌに溶した。この溶液にジメチル
ホルムアミド１ｍｌを添加し、引続き室温で塩化チオニ
ル６５ｍｌを滴加し、この反応混合物を引続き３時間煮
沸還流させた。この反応混合物を例１０Ａ）に記載した
ように後処理した。粗製５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５
Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ
−２−イル）−エトキシ］−ペンチルクロリド１０２．
１ｇが得られ、これはすぐに次の反応工程で継続処理さ
れた。
【０１８９】Ｄ）　　イソプロパノール８０ｍｌおよび
水２０ｍｌ中の先に得られた生成物７．２ｇの溶液に、
炭酸カリウム１０ｇおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン３．３３ｇを添加した。この溶液を３０時間煮沸還
流させた。溶剤を減圧下で留去した。残分に水３０ｍｌ
を添加し、次いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン抽出物を濃縮し、溶離剤としてジクロロメタンを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した
。 Ｎ−（５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エ
トキシ］−ペンチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ン５．７ｇが得られた。
【０１９０】Ｅ）　　こうして得られた生成物５．７ｇ
をエタノール８０ｍｌおよび水２０ｍｌからなる混合物
に溶した。この溶液に濃塩酸２０ｍｌおよび触媒１０ｇ
（パラジウム／炭素１０％）を添加し、この反応混合物
を室温で水素圧３ｂａｒで水素化した。水素化が終了し
た後、この溶液を減圧下で濃縮した。残分に水３０ｍｌ
を添加し、この混合物を塩酸で酸性にして、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を蒸発させた後
、Ｎ−（５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−
ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−
エトキシ］−ペンチル）−Ｎ−メチルアミン−ヒドロク
ロリド２．０３ｇが得られた。
【０１９１】Ｆ）　　こうして得られた生成物２．０３
ｇをイソプロパノール８０ｍｌおよび水２０ｍｌからな
る混合物に溶した。この溶液に、炭酸カリウム８ｇおよ
びＮ−（２−クロロエチル）−モルホリン−ヒドロクロ
リド１．５ｇを順番に添加し、この反応混合物を８０℃
で３時間攪拌した。後処理するために、溶剤を減圧下で
蒸発させた。残分に水２０ｍｌを添加し、ジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を濃縮した後に残
留した残分をトルエン／エタノール／アンモニア（８０
：２０：１）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製した。Ｎ−（５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，
５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプ
チ−２−イル）−エトキシ］−ペンチル）−Ｎ−［２−
（モルホリン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミ
ン１．５７ｇが得られた。
【０１９２】Ｇ）　　こうして得られたアミンをジクロ
ロメタン３０ｍｌに溶し、溶液にエーテル性の塩酸を酸
性に反応するまで添加した。この溶液を真空中で濃縮し
、残分をイソプロパノールから再結晶させた。
【０１９３】融点２２８〜２４０℃をゆする、Ｎ−（５
−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビ
シクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エトキシ］
−ペンチル）−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−
エチル］−Ｎ−メチルアミン−ジヒドロクロリド０．７
ｇが得られた。
【０１９４】例１１ Ｎ−（５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エ
トキシ］−ペンチル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチル
エトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン５−［２−（
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３
．１．１］ヘプチ−２−イル）−エトキシ］−ペンチル
クロリド１５ｇを、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに
溶した。この溶液にＮ−［２−（２，２−ジメチルエト
キシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン（製造は例１２Ｂ
）を参照）５．１３ｇ、炭酸カリウム１２ｇおよびヨウ
化カリウム１ｇを添加した。この反応混合物を８０℃の
温度で１２時間攪拌した。後処理した後、この反応混合
物を、引続き減圧下で濃縮した。残分に水１００ｍｌを
添加し、ジクロロメタン８０ｍｌでそれぞれ３回抽出し
た。合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残分として残留した粗製生
成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使
用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した
。油状のＮ−（５−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６
，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イ
ル）−エトキシ］−ペンチル）−Ｎ−［２−（２，２−
ジメチルエトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン４．
１ｇが得られた。
【０１９５】［α］２０Ｄ＝−９．１゜（ｃ＝１；水）
例１２ Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エ
トキシ］−エチル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルエ
トキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミンＡ）　　トルエ
ン１００ｍｌ中の水素化ナトリウム３．２５ｇの溶液に
、０℃の温度でトルエン５０ｍｌ中のイソブタノール５
．０ｇの溶液を添加し、この反応混合物を３時間煮沸還
流させた。次いで、この反応混合物に、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチル−２−クロロエチルアミン１２．５ｇを添加
し、この溶液をさらに８時間煮沸還流させた。後処理の
ために、反応混合物に注意深くメタノール５ｍｌおよび
水１００ｍｌを添加し、次いで希塩酸を添加することに
よりｐＨ２に調節した。振出した後、有機相を分離し、
捨てた。水相を水酸化ナトリウム水溶液を添加すること
によりｐＨ１３にして、酢酸エチルエステルを用いて抽
出した。酢酸エチルエステル抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、溶離剤としてｎ−
ヘキサン／酢酸エチルエステルを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（２−［２，２
−ジメチルエトキシ）−エチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミン１０．７ｇが得られた。
【０１９６】Ｂ）　　こうして得られた生成物８．９ｇ
をエタノール２００ｍｌに溶した。この溶液に、水素化
触媒（パラジウム／炭素５％）６ｇおよび濃塩酸５．２
ｍｌを添加した。次いでこの混合物を室温で３．５ｂａ
ｒの水素圧で水素化した。水素化が終了した後、触媒を
分離し、濾液を減圧下で濃縮し、残分を、溶離剤として
ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−（２−［２
，２−ジメチルエトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミ
ン５．１３ｇが得られた。
【０１９７】Ｃ）　　こうして得られた生成物５．１３
ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶した。この溶液
に、炭酸カリウム１２ｇおよび２−ブロモメタノール１
０．７ｇを添加し、反応混合物を引続き６０℃の温度で
１２時間攪拌した。後処理のために、この反応混合物に
水２００ｍｌを添加し、酢酸エチルエステルで抽出した
。この酢酸エチルエステル抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮した。ざんぶんんをクロマトグラフ
ィーにより精製した後、Ｎ−［２−（２，２−ジメチル
エトキシ）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチルアミン３．９ｇが得られた。
【０１９８】Ｄ）　　こうして得られた生成物３．９ｇ
をジクロロメタン５０ｍｌに溶した。この溶液に塩化チ
オニル５．３ｇ、および次いで、ジメチルホルムアミド
２滴を添加した。この反応混合物を５時間煮沸還流させ
た。後処理のために、濃縮乾固し、残分をそれぞれトル
エン１００ｍｌで２回収容し、さらに蒸発乾固させた。 残分を少量のジクロロメタンに溶し、この溶液にｎ−ヘ
キサンを曇るまで滴加した。この混合物を、次いで、１
２時間冷蔵庫に貯蔵し、沈澱した結晶を濾別し、乾燥さ
せた。Ｎ−（２−［２−（２，２−ジメチルエトキシ）
−エチル］−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルア
ミン−ヒドロクロリド３．７７ｇが得られた。
【０１９９】Ｅ）　　こうして得られた生成物３．３ｇ
をシス−ジヒドロノポル２０ｍｌに溶した。この溶液に
０℃の温度で固体の微細に乳鉢で粉砕した水酸化ナトリ
ウムを添加した。この反応混合物を、次いで、４０℃の
温度で７時間攪拌した。後処理するために、この反応混
合物を減圧下で濃縮した。残分に水５０ｍｌを添加し、
酢酸エチルエステルで抽出した。この抽出液を濃縮した
後残留した残分を、溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより
精製した。Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−
６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−
イル）−エトキシ］−エチル）−Ｎ−［２−（２，２−
ジメチルエトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン１．
６ｇが得られた。
【０２００】Ｆ）　　こうして得られた生成物１．６ｇ
をジクロロメタン２０ｍｌに溶し、この溶液にメタノー
ル性の塩酸を酸性に反応するまで添加した。次いで、こ
の溶液を減圧下で蒸発させた。残分をトルエン５０ｍｌ
に溶し、この溶液を再び減圧下で濃縮し、残分をジクロ
ロメタン５ｍｌに溶した。この溶液にｎ−ヘキサンを曇
が生じるまで添加した。次いでこの混合物を冷蔵庫中で
一晩中放置した。沈澱した結晶を次いで濾別し、乾燥し
た。Ｎ−（２−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６
−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イル）
−エトキシ］−エチル）−Ｎ−［２−（２，２−ジメチ
ルエトキシ）−エチル］−Ｎ−メチルアミンヒドロクロ
リド１．２ｇが得られた。融点８６〜８８℃。
【０２０１】例１３ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］
−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミンＡ）　
　Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミン４．
５ｇを水４０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌの
混合物に添加した。この混合物に炭酸カリウム２ｇおよ
びナトリウムアジド１ｇを添加した。この反応溶液を、
引続き、室温で８時間攪拌した。後処理のために、この
反応混合物を約３０ｍｌに濃縮した。水相を次いで酢酸
エチルエステルで抽出した。酢酸エチルエステル抽出液
を濃縮した後、粗製のＮ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−１−メチル４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イ
ルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ
−メチルアミン４．５ｇが得られ、これはさらに精製す
ることなしに、次の工程で使用した。
【０２０２】Ｂ）　　こうして得られた粗製生成物４．
５ｇをエタノール２００ｍｌに溶した。この溶液に水素
化触媒３ｇ（パラジウム／炭素１０％）を添加し、この
反応混合物を室温で５ｂａｒの水素圧で水素化した。後
処理のために、触媒を濾別し、濾過した溶液を減圧下で
濃縮乾固した。残留した粗製の目的化合物をテトラヒド
ロフランに溶し、ケイ酸マグネシウムで精製した。Ｎ−
［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−イソプ
ロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ
−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミン３．９５ｇ
が得られた。
【０２０３】Ｃ）　　こうして得られた塩基１．４２ｇ
をテトラヒドロフラン４０ｍｌおよびメタノール５ｍｌ
に溶した。この溶液にフマル酸１．２９ｇを添加し、反
応混合物を室温で８時間攪拌した。沈澱した目的化合物
のフマル酸塩の結晶を濾別し、減圧下で乾燥した。Ｎ−
［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−イソプ
ロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ
−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミン−ジフマレ
ート１．５０ｇが得られた。融点１５２〜１５４℃。
【０２０４】例１４ Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−プロピ
ル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−エチル］
−アミン Ａ）　　ジクロロメタン３００ｍｌ中のＬ−メントール
３０ｇの溶液に、パラフィン油中の水素化ナトリウム懸
濁液（５０％）１ｇを０℃の温度で添加した。引続き、
ジクロロメタン５０ｍｌ中のアクリルニトリル１２．５
ｍｌの溶液をゆっくりと添加し、この反応混合物を室温
でさらに５時間攪拌した。後処理のために、この反応混
合物に注意深く酢酸１０ｍｌを添加した。次いで、水２
００ｍｌを添加し、ジクロロメタンで抽出した。このジ
クロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残分を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／ジ
クロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製した後、粗製の２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）
−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イ
ルオキシ）−プロピオニトリル２５．０３ｇが得られ、
これはさらに精製せずに次の反応工程に使用した。
【０２０５】Ｂ）　　こうして得られた生成物２５ｇを
メタノール１００ｍｌに溶した。この溶液に濃アンモニ
ア水溶液５０ｍｌを添加した。次いで、ラニーニッケル
２０ｇを添加し、この反応混合物を室温で４ｂａｒの水
素圧で水素化した。水素の吸収が終了した後、触媒を濾
別し濾液を減圧下で蒸発させた。残分に水２００ｍｌを
添加し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相
を濃縮し、残分を、溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニアを用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メ
チル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ
）−プロピル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）
−エチル］−アミン２２．３３ｇが得られた。
【０２０６】Ｃ）　　こうして得られた生成物１９．９
８ｇをエタノール２００ｍｌに溶した。この溶液にベン
ズアルデヒド１０．５ｍｌを添加し、この反応混合物を
５０℃で１時間加熱した。次いで０℃に冷却し、これに
水素化ホウ素ナトリウム３．６ｇを添加し、この反応混
合物をさらに１時間反応させた。後処理するために、水
１０ｍｌを注意深く添加し、この混合物を２Ｎ塩酸の添
加によりｐＨ１０にした。エタノールを留去し、残留し
た水相をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を蒸発させた後、粗製のＮ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−１−メチル４−イソプロピルシクロヘキシ−３−
イルオキシ）−プロピル］−Ｎ−ベンジルアミン２８．
３ｇが得られた。
【０２０７】Ｄ）　　こうして得られた生成物９．６５
ｇをイソプロパノール５０ｍｌおよび水３０ｍｌからな
る混合物に溶した。この溶液を、Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−モルホリン−ヒドロクロリド１０．０ｇおよび炭
酸カリウム９．０ｇを添加し、反応混合物を１０時間煮
沸還流させた。後処理のために、イソプロパノールを反
応混合物から減圧下で留去し、水相をジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮した。残分を、溶離剤としてｎ−ヘキサ
ン／テトラヒドロフランを用いるシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製した後、Ｎ−［３−（（１Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−イソプロピルシクロヘキシ
−３−イルオキシ）−プロピル］−Ｎ−［２−（モルホ
リン−１−イル）−エチル］−Ｎ−ベンジルアミン９．
８９ｇが得られた。
【０２０８】Ｅ）　　こうして得られた生成物５．５ｇ
をエタノール１００ｍｌおよび水２０ｍｌからなる混合
物に溶した。この溶液に２Ｎ塩酸１２ｍｌおよび水素化
触媒１０ｇ（パラジウム／炭素１０％）を添加し、この
反応混合物を室温で４．５ｂａｒの水素圧で水素化した
。 水素の吸収が終了した後、触媒を濾別し、濾過した溶液
を真空中で蒸発させた。残分に希水酸化ナトリウム水溶
液（ｐＨ１１）を添加し、ｔ−ブチルメチルエーテルで
抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メ
チル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ
）−プロピル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）
−エチル］−アミン４．０３ｇが得られた。この遊離塩
基を例１Ｄに記載したと同様の方法でＮ−［３−（（１
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシク
ロヘキシ−３−イルオキシ）−プロピル］−Ｎ−［２−
（モルホリン−１−イル）−エチル］−アミン−ジヒド
ロクロリドに変換した。融点２２２〜２２６℃。
【０２０９】例１５ Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−プロピル
］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−エチル］−
Ｎ−メチルアミン Ａ）　　Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチ
ル４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−
プロピル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−エ
チル］−アミン４ｇをエタノール１００ｍｌに溶した。 この溶液に３７％のホルムアルデヒド溶液１．４ｍｌお
よび水素化触媒約５ｇ（パラジウム／炭素１０％）を添
加し、この反応混合物を４．５ｂａｒの水素圧で、室温
で水素化した。水素の吸収が終了した後、触媒を濾別し
、濾液を減圧下に蒸発させた。残分を水２０ｍｌに収容
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を蒸発した後
、Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−プロピ
ル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）−エチル］
−Ｎ−メチルアミン３．８５ｇが得られた。
【０２１０】Ｂ）　こうして得られた遊離塩基３．８５
ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶した。この溶液に、酸
性に反応するまで、エーテル性の塩酸溶液を添加した。 沈澱した結晶を濾過し、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ン（１：１）の混合物５０ｍｌで洗浄し、引続き、２−
ブタノン／エタノール（１０％まで）からなる混合物か
ら再結晶させた。Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
１−メチル４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオ
キシ）−プロピル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イ
ル）−エチル］−Ｎ−メチルアミン−ジヒドロクロリド
３．９０ｇが得られた。融点１９３〜１９６℃。
【０２１１】例１６ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−イ
ソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−プロピル
］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルエトキシ）−エチル
］−アミン Ａ）　　ジクロロメタン３５０ｍｌ中の（１Ｒ，３Ｒ，
４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−
３−イルオキシ）−酢酸３４．３ｇの溶液に、２−クロ
ロ−１−メチル−ピリジニウムヨージド４９．４ｇを添
加し、この反応今後物を室温で１時間攪拌した。次いで
、０℃の温度で、２−（ベンジルアミノ）−エタノール
２４．２ｇを滴加した。この溶液を、引続き６時間煮沸
還流させた。後処理のために、この反応混合物を、引続
き１Ｎ塩酸で１回、水酸化ナトリウム水溶液で１回振出
した。引続き、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。粗製のＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−（ベンジル）−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
１−メチル４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオ
キシ）−アセトアミド５７．６ｇが得られた。
【０２１２】Ｂ）　　テトラヒドロフラン２００ｍｌ中
に含まれた水素化ホウ素ナトリウム１１．４ｇに、室温
で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中
の先に得られた生成物２０ｇの溶液を添加した。引続き
、酢酸１８ｍｌを３０分間にわたり分散させて滴加し、
この混合物を６時間煮沸還流させた。後処理のために、
この溶液を減圧下で濃縮し、残分に注意深く水２００ｍ
ｌを添加した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
添加することによりｐＨ１０に調節し、ジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン抽出液を濃縮した後、粗製
のＮ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミ
ン１８．４ｇが得られ、これは精製することなしに次の
反応工程に使用した。
【０２１３】Ｃ）　　ジクロロメタン１００ｍｌ中の塩
化チオニル８グラムの溶液に、０℃の温度でジクロロメ
タン７０ｍｌ中の先に得られた生成物８ｇの溶液を滴加
した。次いで触媒としてジメチルホルムアミド２滴を添
加し、この溶液を４時間煮沸還流させた。後処理のため
、溶剤を蒸発させ、残分をトルエン１００ｍｌでそれぞ
れ３回収容して、再び蒸発乾固させた。残分をジクロロ
メタン５０ｍｌに溶し、この溶液にジエチルエーテルを
曇が生じるまで添加した。この混合物を１２時間冷蔵庫
に放置した。次いで、沈澱した結晶を濾別し、減圧下で
乾燥した。Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メ
チル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ
）−エチル］−Ｎ−（２−クロロえちる）−Ｎ−ベンジ
ルアミン−ジヒドロクロリド６．７ｇが得られた。
【０２１４】Ｄ）　　こうして得られた生成物６．７ｇ
をイソブタノール１５０ｍｌに溶した。この溶液に０℃
の温度で、固体の微細に乳鉢で粉砕した水酸化ナトリウ
ム１．６ｇを添加し、この混合物を引続き４０℃で６時
間攪拌した。後処理のために、この溶液を次いで減圧下
で蒸発させ、残分を水１００ｍｌに収容し、酢酸エチル
エステルで抽出した。酢酸エチルエステル抽出液を留去
した後、残分として粗製生成物６．５５ｇが得られた。 これを溶離剤としてｎ−ヘキサン／ジクロロメタンを用
いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。 Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルエトキシ）−エチル
］−Ｎ−ベンジルアミン６．０３ｇが得られた。
【０２１５】Ｅ）　　こうして得られた生成物３ｇをエ
タノール１００ｍｌおよび水３０ｍｌからなる混合物に
溶した。この溶液に濃塩酸１．５ｇおよび水素化触媒（
パラジウム／炭素５％）２．５ｇを添加し、この混合物
を室温で、４ｂａｒの水素圧で水素化した。約３時間後
に水素吸収が終了した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で
蒸発させた。残分を水１００ｍｌに収容し、酢酸エチル
エステルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の目的化合
物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／ジクロロメタンを用
いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。 油状のＮ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル
４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エ
チル］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルエトキシ）−エ
チル］−アミン１．８ｇが得られた。
【０２１６】［α］２０Ｄ＝＝−５８．２゜（ｃ＝１；
メタノール） 例１７ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（４−フェニルブチルアミノ）−エチル
］−Ｎ−メチルアミン Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミン−ヒ
ドロクロリド３．０７ｇを、４−フェニルブチルアミン
８．８ｇと混合した。この反応混合物を４５℃の温度で
８時間攪拌した。後処理するため、この反応混合物を手
オブ散るメチルエーテルを用いるシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製し、その際、過剰の４−フェニル
ブチルアミンも除去した。油状のＮ−［２−（（１Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘ
キシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−［２−（４−
フェニルブチルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン
３．５２ｇが得られた。
【０２１７】こうして得られた油状の塩基３．５ｇをテ
トラヒドロフラン２０ｍｌに溶した。この溶液にテトラ
フラン５０ｍｌ中のフマル酸２．１ｇの溶液を添加した
。引続き、この反応混合物にジエチルエーテルを曇が生
じるまで添加し、この混合物を１２時間冷蔵庫で貯蔵し
た。沈澱した結晶を濾別し、乾燥した。目的化合物のジ
フマレート４．４ｇが得られた。融点１５６〜１５８℃
。
【０２１８】［α］２０Ｄ＝−３０．７゜（ｃ＝１；Ｃ
Ｈ３ＯＨ） 例１８ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンジルア
ミノ）−エチル］−Ｎ−メチルアミンＮ−［２−（（１
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピルシク
ロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２−ク
ロロエチル）−Ｎ−メチルアミン−ヒドロクロリド６．
５ｇをイソプロパノール１５ｍｌに注いだ。次いで３，
４，５−トリメトキシベンジルアミン２５ｍｌを添加し
、この反応混合物を４０℃の温度で８時間攪拌した。後
処理のために、溶剤を留去し、残分をｔ−ブチルメチル
エーテル１５０ｍｌに溶した。過剰の３，４，５−トリ
メトキシベンジルアミンを除去するために、希塩酸の水
溶液（水相のｐＨ値＝７）に添加した。有機相を分離し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した
。残分として残留した粗製生成物を、３０〜１００％の
増加する量のテトラヒドロフランを添加したｎ−ヘキサ
ンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
した。油状のＮ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−
メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキ
シ）−エチル］−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキ
シベンジルアミノ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン８．
２ｇが得られた。
【０２１９】こうして得られた油状の塩基１．７ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶した。この溶液に、テト
ラヒドロフラン１０ｍｌ中のフマル酸０．９５ｇの溶液
を添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで
イソプロパノール２０ｍｌを添加し、この混合物を５０
℃で５時間攪拌した。引続き、室温に冷却し、沈澱した
結晶を濾別した。目的化合物のジフマレート１．５０ｇ
が得られた。融点１２７〜１３４℃。
【０２２０】例１９ Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−（２−［Ｎ′−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）Ｎ′−メチルアミノ］−エチル）−Ｎ−メチル
アミン Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−
イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル
］−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンジルア
ミノ）−エチル］−Ｎ−メチルアミン４．１ｇをメタノ
ール１００ｍｌに溶した。この溶液に、３７％のホルム
アルデヒド溶液２．５ｍｌおよびラニーニッケル約３ｇ
を添加した。反応混合物を、次いで４．５ｂａｒの水素
圧で８時間水素化した。後処理するために触媒を濾別し
、濾液を減圧下で濃縮した。残分をジクロロメタンに収
容し、水で２回抽出した。水相をジクロロメタンでなお
２回抽出した。合わせた有機相を、引続き硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ−［２−（
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−イソプロピル
シクロヘキシ−３−イルオキシ）−エチル］−Ｎ−（２
−［Ｎ′−（３，４，５−トリメトキシベンジル）Ｎ′
−メチルアミノ］−エチル）−Ｎ−メチルアミン３．６
５ｇ得られた。
【０２２１】この塩基をテトラヒドロフラン２０ｍｌに
溶した。この溶液にテトラヒドロフラン２０ｍｌ中のフ
マル酸１．８ｇの溶液を添加した。この溶液にジエチル
エーテルを曇が生じるまで添加し、この反応混合物を冷
蔵庫に１２時間放置した。次いで、沈澱した結晶を濾別
し、わずかなジエチルエーテルで洗浄し、３５℃で乾燥
させた。目的化合物のジフマレート３．４５ｇが得られ
た。融点１７０〜１７１℃。
【０２２２】前記した例に記載した方法と同様に、次の
表に記載した式Ｉの化合物が得られた。
【０２２３】
【表１】
【０２２４】
【表２】
【０２２５】
【表３】
【０２２６】
【表４】
【０２２７】例Ｉ 錠剤１個あたり次の組成の錠剤を製造した。
【０２２８】Ｎ−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−
メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３−イルオキ
シ）−エチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１イル）−
エチル］−Ｎ−メチルアミン−ジヒドロクロリド　　　
　２０ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１３５ｍｇゼラチン（１０％の溶液として）　　　
　　　　　　　　　　　６ｍｇ作用物質、コーンスター
チおよび乳糖を１０％のゼラチン溶液を用いて粘稠にし
た。このペーストを粉砕して、生じた顆粒を適当な板の
上に置き、４５℃で乾燥した。 乾燥した顆粒を粉砕機に通し、ミキサー中でさらに次の
助剤と混合し、次いで２４０ｇの錠剤にプレス成形した
。
【０２２９】

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｎは２〜５を表し、ｍは２〜６を表し、Ｒ１は
    水素または低級アルキルを表し、Ｒ２はＯＲ４基を表し
    、その際、Ｒ４は低級アルキルまたは場合によりフェニ
    ル環において低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    および低級アルキレンジオキシのグループからなる１〜
    ３個の置換基により置換されているフェニル−またはフ
    ェニル低級アルキル基を表し、またはＲ２は【化２】 の基を表し、その際、Ｒ５は水素、低級アルキルまたは
    場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アル
    コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アル
    キレンジオキシのグループからなる１〜３個の置換基に
    より置換されたフェニル−またはフェニル低級アルキル
    基を表し、およびＲ６は水素、低級アルキルまたは場合
    によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキレ
    ンジオキシのグループからなる１〜３個の置換基により
    置換されたフェニル−またはフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ５およびＲ６は、これらと結合している
    窒素原子と一緒になって、飽和５−または６員の複素環
    を形成し、これは場合により酸素およびＮ−Ｒ７、のグ
    ループからなる第２のヘテロ原子を含有していてもよく
    、その際Ｒ７は低級アルキルまたはベンジルを表し、Ｒ
    ３は１０個の炭素原子を有する飽和単環式または二環式
    テルペン炭化水素基または式ｂ： 【化３】 を有する１１個の炭素原子を有する二環式炭化水素基を
    表し、Ｚは酸素を表し、またはＲ３が式ｂの基を表す場
    合には硫黄でもよい］で示される化合物またはその生理
    学的に認容性の酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ３が、 【化４】 式ａの１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキシ−３
    −イル（＝メンチル）、式ｂの２−（６，６−ジメチル
    ビシクロ−［３．１．１］ヘプチ−２−イル）−エチル
    （＝ジヒドロノピル）、式ｃの６，６−ジメチルビシク
    ロ［３．１．１］ヘプチ−２−イルメチル（＝ミルタニ
    ル）、式ｄの１，３，３−トリメチルビシクロ［２．１
    ．１］ヘプチ−２−イル（＝フェンチル）および式ｅの
    １，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチ
    −２−イル（ブロニル）のグループからなる１０または
    １１個の炭素原子を有する単環式または二環式炭化水素
    基を表す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ３が１−メチル−４−イソプロピル
    シクロヘキシ−３−イル基または２−（６，６−ジメチ
    ルビシクロ［３．３．１］ヘプチ−２−イル）−エチル
    基を表す請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ３が１−メチル−４−イソプロピル
    シクロヘキシ−３−イル基を表し、これはおもに１Ｒ，
    ３Ｒ，４Ｓ−配置または１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−配置の形で
    存在する請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｒ２が、 【化５】 の基を表す請求項１から４までのいずれか１項記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】　　Ｒ５は低級アルキル、または場合によ
    りフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ２アルキ
    レンジオキシのグループからなる１〜３個の置換基によ
    り置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基を表し、
    Ｒ６は場合によりフェニル環において低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ
    １〜Ｃ２アルキレンジオキシのグループからなる１〜３
    個の置換基により置換されたフェニルＣ１〜Ｃ２アルキ
    ル基を表すか、またはＲ５およびＲ６はこれらと結合し
    ている窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複
    素環を表し、これは場合により第２のヘテロ原子として
    酸素を含有する請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　薬理作用量の請求項１記載の化合物お
    よび常用の調剤学的助剤および／または担持剤を含有す
    る胃腸管の鎮痙用の医薬。
  8. 【請求項８】　　一般式Ｉ： 【化６】 ［式中、ｎは２〜５を表し、ｍは２〜６を表し、Ｒ１は
    水素または低級アルキルを表し、Ｒ２はＯ　Ｒ４基を表
    し、その際、Ｒ４は低級アルキルまたは場合によりフェ
    ニル環において低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ンおよび低級アルキレンジオキシのグループからなる１
    〜３個の置換基により置換されているフェニル−または
    フェニル低級アルキル基を表し、またはＲ２は【化７】 の基を表し、その際、Ｒ５は水素、低級アルキルまたは
    場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アル
    コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アル
    キレンジオキシのグループからなる１〜３個の置換基に
    より置換されたフェニル−またはフェニル低級アルキル
    基を表し、およびＲ６は水素、低級アルキルまたは場合
    によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキレ
    ンジオキシのグループからなる１〜３個の置換基により
    置換されたフェニル−またはフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ５およびＲ６は、これらと結合している
    窒素原子と一緒になって、飽和５−または６員の複素環
    を表し、これは場合により酸素およびＮ−Ｒ７のグルー
    プからなる第２のヘテロ原子を含有していてもよく、そ
    の際Ｒ７は低級アルキルまたはベンジルを表し、Ｒ３は
    １０個の炭素原子を有する飽和単環式または二環式テル
    ペン炭化水素基または式ｂ： 【化８】 を有する１１個の炭素原子を有する二環式炭化水素基を
    表し、Ｚは酸素を表し、またはＲ３が式ｂの基を表す場
    合には硫黄でもよい］で示される化合物またはその生理
    学的に認容性の酸付加塩の製造方法において、ａ）一般
    式Ｉａ： 【化９】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、前記したもの
    を表し、Ｒ１′は低級アルキルを表す］の化合物の製造
    のために、一般式ＩＩ： 【化１０】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは、前記したも
    のを表し、Ｘは分割可能な脱離基Ｙを表か、またはＲ２
    がＯＲ４基を表すような化合物の製造のためにはヒドロ
    キシであってもよい］の化合物を、一般式ＩＩＩ：Ｈ−
    Ｒ２　　　　　　　　（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は前記したものを表す］の化合物、または
    Ｘがヒドロキシである場合には一般式ＩＩＩ′：Ｙ−Ｒ
    ４　　　　　　　　（ＩＩＩ′）［式中、Ｒ４は前記し
    たものを表し、Ｙは分割可能な脱離基を表す］の化合物
    と反応させる、またはｂ）一般式Ｉの製造のために、一
    般式ＩＶ：【化１１】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＺは前記したものを
    表し、Ｄは基：−ＣＨ２−Ｎ３、Ｒ２−ＣＨ２基（その
    際Ｒ２は前記したものを表す）または 【化１２】 （ただし、Ｒ５およびＲ６は前記したものを表す）の基
    を表す］の化合物を還元する、または ｃ）一般式Ｉｂ： 【化１３】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは前記したもの
    を表し、Ｒ２′はＲ２について記載したものを表すがＮ
    Ｈ官能基を含有する基を例外とする］の化合物の製造の
    ために、一般式Ｖ： Ｒ３−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ　　（Ｖ）［式中、ｎ、Ｒ
    ３およびＺは前記したものを表し、Ｑは【化１４】 （ただし、Ｒ１は前記ものを表す）の基または分割可能
    な脱離基Ｙを表す］の化合物を、一般式ＶＩ：Ｑ′−（
    ＣＨ２）ｍ−Ｒ２′　　（ＶＩ）［式中、ｍおよびＲ２
    ′は前記のものを表し、Ｑ′は、Ｑが 【化１５】 の基を表す場合に、分割可能な脱離基Ｙを表し、Ｑ′は
    、Ｑが分割可能な脱離基Ｙを表す場合に、【化１６】 の基を表す］の化合物と反応させる、またはｄ）一般式
    Ｉｃ： 【化１７】 ［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３およびＺは前記のものを
    表し、ｎ′およびｍ′はｎおよびｍについて記載したも
    のを表すが、ただしＲ２′がＮＲ５Ｒ６基を表す場合に
    はｎ′およびｍ′は４を表すことはできない］の化合物
    の製造のため、一般式ＶＩＩ： Ｒ３−Ｚ−Ｈ　　　　　　　　　　（ＶＩＩ）［式中、
    Ｒ３およびＺは前記したものを表す］の化合物を、一般
    式ＶＩＩＩ： 【化１８】 ［式中、ｎ′、ｍ′、Ｒ１′、Ｒ２′およびＹは前記の
    ものを表す］の化合物と反応させる、またはｅ）一般式
    Ｉｄ： 【化１９】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは前記したもの
    を表す］の化合物の製造のため、一般式ＩＸ：【化２０
    】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１′、Ｒ３およびＺは前記したもの
    を表し、Ａはアジド基またはフタルイミド基を表す］の
    化合物において基ＡをＮＨ２基に変換する、またはｆ）
    一般式Ｉｅ： 【化２１】 ［式中、ｎ、ｍおよびＲ３は前記したものを表し、Ｒ２
    ″はＲ２について記載したものを表すが、場合により置
    換されたベンジル基を含有する基を例外とする］の化合
    物の製造のために、一般式Ｘ： 【化２２】 ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ２″およびＲ３は前記したものを表
    し、Ｂは水素化分解により分割可能な基を表す］から基
    Ｂを水素化分解により分割し、および、場合により、一
    般式Ｉ（その際、Ｒ１は水素を表す）の得られた化合物
    に、低級アルキル基Ｒ１′を導入するか、または、一般
    式Ｉ（その際、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ２は遊
    離ＮＨ官能基を有する）の得られた化合物に、場合によ
    り低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフル
    オロメチルおよび低級アルキレンジオキシのグループか
    らなる１〜３個の置換基により置換された１個のフェニ
    ル基により置換された低級アルキル基Ｒ５′を導入し、
    所望の場合に、式Ｉの遊離化合物を酸付加塩に変換する
    か、または、酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換するこ
    とを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法。
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