JPH0112744B2 - - Google Patents

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JPH0112744B2
JPH0112744B2 JP53058706A JP5870678A JPH0112744B2 JP H0112744 B2 JPH0112744 B2 JP H0112744B2 JP 53058706 A JP53058706 A JP 53058706A JP 5870678 A JP5870678 A JP 5870678A JP H0112744 B2 JPH0112744 B2 JP H0112744B2
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methyl
phenoxy
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Jon Puraisu Barii
Watoson Kuriseroo Jon
Buratsudoshoo Jon
Maachinnsumisu Maikeru
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Allen and Hanburys Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン受容体に対して選択的な作
用を示す新規アミノアルキルベンゼン誘導体、そ
れらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物
に関するものである。 本発明者らは、ある種の新アミノアルキルベン
ゼン誘導体が選択的なH2一拮抗剤であり、胃酸
の分秘がヒスタミンH2−受容体を経由して刺戟
されるとき、胃酸の分秘の抑制（Ash and
Schild、Brit.J.Parmacol.Chemother.、1966、
27、427）を示すことを見出した。胃酸の分秘が
ヒスタミンH2−受容体を経由して刺戟されると
きの胃液の分秘を防止する化合物の作用は後述の
如く変更されたゴーシユおよびシルドの方法
（Ghosh and Schild、Brit.J.Pharmacol.、1958、
13、54）を使用して潅注されたネズミの胃および
ブラツク等と同じ方法（Black et al、Nature、
1972、236、385）を使用して、ハイデンハイン氏
ノウ（Heidenhain pouch）を装着した麻酔をか
けないイヌで示すことができる。本発明の化合物
は単離された胃腸の平滑筋のヒスタミンによつて
誘発される収縮を緩和することはない。 ヒスタミンH2−ブロツク作用を有する化合物
は胃酸の分秘過多が起る疾病、たとえば胃潰瘍お
よび消化性潰瘍の治療およびヒスタミンが媒介物
であることが知られているアレルギー性症状の治
療に使用することができる。これらの化合物はア
レルギー性および淡症性症状たとえばジンマシン
の治療に単独使用することも、あるいは他の薬効
成分と併用することもできる。 本発明によれば、一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一また
はことなり、水素または低級アルキルを表わす
か、あるいはR1およびR2はこれらが結合する窒
素原子と一緒になつて複素環式環を形成し、R3
は水素、低級アルキルまたはアルコキシアルキル
を表わし、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2−を
表わし、Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、＝NR6または＝CHR7
（式中R6は水素、ニトロ、シアノまたは低級アル
キルスルホニルを表わし、R7はニトロを表わす）
を表わし、ｍは２〜４の整数であり、ｎは０また
は１であり、そしてAlkは１〜３炭素原子の直鎖
状のアルキレン鎖を表わし、ベンゼン環に結合す
る置換基は互にオルト、メタまたはパラの位置に
ある〕および医用に供し得るそれらの塩、および
それらの水和物が得られる。 アルキルに付加されるときの「低級」という用
語は、その基が小さな数の炭素原子、好ましくは
１〜６炭素原子、特に１〜４炭素原子を有するこ
とを意味する。 式（）の化合物は互変異性を示し、式（）
はすべての互変異性体を包括するものとする。ま
たAlkが分枝鎖状のアルキレン基を意味すると
き、光学異性体が存在することがあり、式（）
はすべてのジアステレオマーおよび光学的対掌体
を包括するものとする。 好ましい化合物は、R1およびR2がそれぞれ互
に関係なく水素または低級アルキルを表わし、あ
るいはこれらを結合する窒素原子とともに５員ま
たは６員の複素環を形成し、Alkが１〜３炭素原
子の直鎖状アルキレン鎖を表わし、ｎが０または
１であり、Ｙが＝Ｓ、＝Ｏ、＝CHNO2または＝
NR6（式中R6は水素、ニトロ、シアノまたはアル
キルスルホニルである）であり、R3が水素、ア
ルキルまたはアルコキシアルキルであり、ｍおよ
びＸが前述の意味を有する化合物である。 特に好ましい化合物は２つの側鎖が互にメタの
位置になつている化合物である。 化合物の好ましいクラスではR1およびR2は互
に無関係に水素またはメチルを表わし、あるいは
窒素原子とともにピロリジン環を形成し、ｎは０
であり、Alkはメチル基を表わし、Ｙは＝
CHNO2または＝NR6（R6はニトロ、シアノまた
はメチルスルホニルである）であり、R3は水素
またはメチルであり、ｍは３であり、Ｘは酸素で
ある。 次の化合物は特に好ましい特定化合物である。 Ｎ−メチル−N′−〔２−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエニル〕メチルチオ〕エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−メチル−N′−〔２−〔〔３−（Ｎ−メチルア
ミノメチル）フエニル〕メチルチオ〕エチル〕２
−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ−メチルアミ
ノメチル）フエノキシ〕プロピル〕２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（１−ピロリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕グアニ
ジン Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕
プロピル〕グアニジン Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノエチル）フエノキシ〕プロピル〕２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−メタンスルホニル−N′−メチル−N″−〔３
−〔（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕グアニジン 式（）の化合物は無機酸および有機酸と医用
に供し得る塩を形成する。特に有用な塩には塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩およびフマル酸塩がある。式（）の化合物は
また水和物を形成する。 本発明の化合物は経口、非経口投与、局処理用
および座薬によつて投与することができる。この
中で好ましい投与法は経口投与である。これらの
化合物は塩基の形で、あるいは医用に供し得る塩
として使用することができる。一般にこれらの化
合物は調薬に供し得るキヤリヤーまたは希釈剤と
組合せて医薬組成物とする。 本発明の化合物は必要に応じて他の薬効成分た
とえば通常の抗ヒスタミン剤と併用することがで
きる。経口投与する場合に医薬組成物はカプセル
剤、錠剤（作用持続型錠剤とすることもできる）
の形にすると最も便利である。組成物はまた糖衣
錠の形またはシロツプ剤とすることもできる。好
適な局処用製剤には軟膏、ローシヨン、クリー
ム、粉末およびスプレー剤がある。 経口投与のときの便利な１目分の投与量は、そ
れぞれユニツトに２〜200mgを含有する単位投与
量を含有する形で10〜2000mg／日程度となる。 非経口投与は間隔をおいた注射または連続潅注
とすることもできる。注射用溶液は薬効成分１〜
100mg／mlを含有することができる。 局処用としてはスプレー、軟膏、クリームまた
はローシヨンを使用することができる。組成物は
有効量の薬効成分、たとえば全組成物の1.5〜２
重量％程度を含有することができる。 前述の組成物は人間にも家畜にも使用すること
ができる。 式（）の化合物は式（） で示される第一アミン（式中R1、R2、Alk、ｎ、
Ｘおよびｍは前述の意味をもつ）と、 で示される基（式中R3およびＹは前述の意味を
もつ）を導入できる化合物とを反応させることに
よつて作ることができる。 基【式】を導入できる化合物はイソシア ネートR3NCO、イソチオシアネートR3NCSまた
は式（） で示される化合物〔式中Ｑは＝NR6または＝
CHR7で示される基を表わし、、Ｐは除去可能な
基、たとえばハロゲン、チオメチル、３，５−ジ
メチルピラゾリルまたはアルコキシ、好ましくは
チオメチルである）である。 イソシアネートまたはイソチオシアネートとの
反応は式（）のアミンとイソシアネートまたは
イソチオシアネートとをアセトニトリルのような
溶媒中に放置することによつて実施することがで
きる。式（）のアミンと式（）の化合物との
反応は高い温度たとえば100〜120℃で反応剤を溶
融させることによつて実施することができる。Ｑ
がNR6である場合式（）のアミンと式（）
の化合物との反応は溶媒たとえばアセトニトリル
またはエタノール中高い温度で実施することもで
きる。Ｑが＝CHR7であるとき、式（）のアミ
ンおよび式（）の化合物を水性溶液中で室温で
かきまぜて反応させることもできる。 R3が水素である場合アルカリ金属シアン酸塩
およびチオシアン酸塩を使用し、反応を高い温度
で実施することもできる。代法として、有機イソ
シアネートおよびイソチオシアネートたとえばエ
チルカルボンイソチオシアナチデート
（ethylcarbonisothiocyanatidate）を使用し、次
に塩基性加水分解することもできる。 代法として、式（）のアミンを式（） で示される化合物（式中ＰおよびＱは前述の意味
をもち、P′はＰと同一の意味をもつか、あるいは
Ｑが＝CHNO2を表わすとき、式 で示される基（式中Ａは低級アルキル基たとえば
メチルを表わす）と反応させる。 式（） で示される生成化合物は次にアミンR3NH2と反
応させて式（）の化合物とする。反応の両工程
は溶媒、たとえばエタノールまたはアセトニトリ
ル中で常温から還流温度までの温度で実施するこ
とができる。 ｎが１であり、Ｘがイオウであり、その他の基
はR1およびR2がともは水素であるとき、Ｙが＝
CHR7以外の基であることを例外として前述の意
味を有する本発明の化合物は式（）または式
（） で示される化合物（式中Ｌは除去可能な基、たと
えば臭素のようなハロゲンまたはアセトキシのよ
うなアシルオキシを表わす）と式（） で示されるチオールとから製造することができ
る。R1およびR2が水素である化合物を製造しよ
うとする場合、式（）および式（）の化合物
中のアミノ基NR1R2はたとえば第一アミンの場
合にはフタルイミド基のような保護基で保護し、
その場合保護基は反応の適当な段階で第一アミン
またはヒドラジン、たとえばメチルアミンまたは
ヒドラジン水和物を使用して除去することができ
る。 式（）のチオールと式（）の化合物との反
応は好ましくは強塩基たとえば水素化ナトリウム
の存在下、有機溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド中室温で実施される。式（）のチオールと式
（）の化合物との反応は好ましくは鉱酸たとえ
ば濃塩酸中で０℃で実施される。式（）の出発
原料化合物は常法によつて式（）のアルコール
から製造することができる。 Ｙがイオウであり、R1およびR2が水素以外の
基である本発明の化合物の別の製造法は式（）
のアミンを二硫化炭素で処理してから、クロロギ
酸エステルたとえばクロロギ酸エチルで処理して
式（） で示されるイソチオシアネートとすることにより
なる。式（）で示される生成化合物を、好まし
くはアセトニトリルのような溶媒中でアミン
R3NH2と処理すると、Ｙがイオウであり、R1お
よびR2が水素以外の基である式（）の化合物
が得られる。 Ｙが＝NCNで示される基である式（）の化
合物は、Ｙがイオウである式（）の化合物を重
金属シアナマイド、たとえば銀、鉛、カドミウム
または水銀のシアナマイドとともに、水溶液中で
加熱することによつて製造することができる。 Ｙが＝Ｓ以外の基である式（）の化合物の基
R1およびR2が水素であるとき、これらのR1およ
びR2はたとえばハロゲン化アルキルまたはハロ
ゲン化アルアルキルとの反応によつてアルキルま
たはアルアルキル基に変換することができる。
R1および（または）R2がメチル基である化合物
が必要な場合には、他法としてエツシユバイラー
−クラーケ反応（Eschweiler−Clarke
reaction）の場合のようにギ酸およびホルムアル
デヒドを使用する。 本発明の化合物の製造に使用される方法に関す
る前述の説明で式（）の第一アミンに言及し
た。これらのアミンは新しい化合物であつて、本
発明はこれらのアミンおよび無機および有機酸に
よるこれらの酸付加塩も包括する。これらの中間
化合物は次に述べる種々の方法によつて作ること
ができる。 Ｘが酸素またはイオウである式（）のアミン
は式（） で示される化合物（式中Ｘは酸素またはイオウで
あり、R8は前述のR1R2NAlkで示される基また
は場合によつてはこれに変換し得る基であり、ｎ
は前述の意味をもつ）と式（XI） L′（CH2）nＷ （XI） で示される化合物（式中L′はＬと同じ意味をもつ
か、あるいはこのほかにスルホニルオキシ基たと
えばメシルオキシまたはトシルオキシとすること
ができ、ｍは前述の意味をもち、Ｗは−NH2基
またはこれに変換できる基である）とを塩基たと
えば水素化ナトリウムの存在下で反応させること
によつて製造することができる。Ｗが保護アミノ
基たとえばフタルイミドである場合、保護基は引
続いて前述の方法によつて除去することができ
る。 基R1R2NAlkに変換可能な基には、アルデヒ
ド、ニトリル、カルボン酸またはアミド基および
フタルイミド基がある。たとえば基−CHOはア
ミンR1R2NHを使用して還元アミン化によつて
変換することができる。同様にカルボン酸基は対
応する酸ハロゲン化物またはエステルに変え、次
にこれをアミンR1R2NHと反応させ、生成する
アミドをたとえば水素化リチウムアルミニウムで
環元して基R1R2NCH2−とすることができる。 ｎが１でＸが酸素またはイオウである式（）
のアミンは式（）または式（）の化合物と基
−Ｘ（CH2）nNH2（式中Ｘは酸素またはイオウで
あり、ｍは前述の意味をもつ）を導入できる化合
物との反応によつて製造することができる。式
（）の化合物を使用するとき、塩基の存在が望
ましい。式（）の化合物を使用するとき、反応
は酸性条件で行なわれる。 ｎが１であり、ｍが２であり、Ｘが酸素または
イオウである式（）のアミンは、ｎが１でＸが
酸素またはイオウである式（）の化合物をエチ
レンイミンで処理することによつて得ることがで
きる。 ｎが０であり、ｍが３であり、Ｘが酸素である
式（）のアミンは式（XII） の対応するニトリルを接触水素添加、たとえば酸
化アルミニウムに担持されたロジムムを使用して
接触水素添加によつて得ることができる。 式（XII）の化合物は式（） のフエノール（式中R9はR1R2NAlkに変換し得
る基たとえばアルデヒドとアクリロニトリルと
を、塩基たとえば水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウムのメタノール溶液の存在下で反応させる
ことによつて製造することができる。 Ｘがメチレン基である式（）のアミンは式
（） で示される化合物（式中R8はたとえば基
R1R2NAlkまたはカルボキシアミドまたはニトリ
ル基である）また標準法によつて製造することが
できる。たとえば式（）の化合物から誘導さ
れた酸塩化物またはエステルとアンモニアと反応
させてから生成するアミドを還元すると、Ｘが−
CH2−であり、ｎが０であり、ｍが２である式
（）のアミンが生成する。 代法として、R8がたとえば基R1R2NAlkまた
はカルボキシアミドまたはニトリルである式（
）の化合物をたとえば水素化リチウムアルミニ
ウムで還元すると、式（） のアルコールを生じ、これを式（） で示される化合物（式中R8はR1R2NAlkであり、
L′は前述の意味をもつ）に変換することができ
る。 式（）の化合物を次にアンモニアと反応さ
せて、Ｘが−CH2−であり、ｎが０であり、ｍが
２である式（）のアミンにすることができる。
式（）の化合物をアルカリ金属シアン化物た
とえばシアン化カリウムと反応させると、式（
） で示される化合物が得られ、次にこれをたとえば
水素化リチウムアルミニウムで還元すると、Ｘが
−CH2−でありｍ＋ｎが３である式（）のアミ
ンを得ることができる。代法として式（）の
化合物を加水分解して、式（Ｘ） で示される化合物とし、次にたとえばこれから誘
導された酸塩化物とアンモニアとを反応させてか
ら前述の如く還元することによつて、Ｘが−CH2
−であり、ｍ＋ｎが３である式（）のアミンに
変換することができる。 ｎが０であり、Ｘが−NH−基である式（）
のアミンは式（） で示される出発原料化合物（式中R9はR1R2−Ｎ
−Alkに変換し得る基たとえばR1R2NC＝Ｏであ
る）と式（XI）の化合物とを反応させ、引続いて
保護基があればこれらを除去し、次にアミド官能
基を還元することによつ製造することができる。 式（）の出発原料化合物はたとえば式（
） で示される化合物を接触還元し、これと同時に、
あるいは引続いてアルデヒド官能基を変換させる
ことによつて得ることができる。 たとえば還元をアミンR1R2NHの存在下で行
なうときには、アルデヒド基をR1R2NCH2に変
換することができる。 式（）のアミンを製造する前述の反応におい
て、一般に目的とするR1R2NAlk基またはその保
護された形、たとえばフタルイミド基を含有する
中間化合物を使用することが好ましいが、この
R1R2NAlkに変換できる基を含有する中間化合物
を使用し、製造全体を通じて任意の適当な段階で
この基をR1R2NAlkに変換することもできる。 式（）のアミンを得るための中間化合物中で
R1およびR2がともに水素である場合、その第一
アミン官能基は任意の前述の反応でたとえばフタ
ルイミド基のように保護し、保護基を前述の方法
によつて適当な段階に除去することができる。 式（）のアミンを得るための中間化合物の
R1および（または）R2が水素である場合、該当
する場合に、たとえばハロゲン化アルキルまたは
ハロゲン化アルアルキルを使用してこれらの基を
アルキルまたはアルアルキル基に変換することが
できる。R1および（または）R2がメチルである
とき、エツシバイラー−クラーケ法によるホルム
アルデヒドおよびギ酸との反応が好適である。 本発明をさらに具体的に理解できるようにする
ために、例示だけを目的として次の例を述べる。
参考例１〜13は原料化合物の製造方法をまた実施
例１〜９は式（）の化合物の製造方法を述べ
る。これらの例において、 (i) 薄層クロマトグラフイー（TLC）測定はプ
ラスチツク支持台にのせた厚さ0.25mmのシリカ
ゲル板で行なつた。 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（NMR）データは値
で記録された。 (iii) 蒸留のときの圧力は水銀柱mmで測定した。 参考例 １ ３−（１−ピロリジニルメチル）フエノール エタノール中の３−ヒドロオキシベンズアルデ
ヒド48.8ｇおよびピロリジン66.4mlの溶液に水素
化ホウ素ナトリウム15.2ｇを加え、18時間後にエ
タノールを除去し、得られる残留油状液を塩酸酸
性にし、酢酸エチルで洗い、水溶液を次にアンモ
ニアで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機抽
出相を蒸発すると、m.p.100〜102℃の目的化合物
の灰白色固体21.4ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：比重0.88のアンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.48 参考例 ２ (a) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール (1) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）
安息香酸のメチルエステル 塩化チオニル88ｇとベンゼン−１，３−ジ
カルボン酸モノメチルエステル33ｇとの混合
物を100℃で1.5時間加熱し、過剰の塩化チオ
ニルを蒸留によつて除去して得られる油状液
を精製しないで後続工程に使用した。ジオキ
サンにとかした40％ジメチルアミンの水溶液
56mlの冷溶液にジオキサンにとかしたこの油
状液を加え、混合液を５℃で１時間かきまげ
てから、反応混合物を希塩酸に注下し、クロ
ロホルムで抽出し、有機相を乾燥し蒸発して
油状の目的化合物36ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.8、
NMR（CDCl3）、1.8、ｍ、（2H）、2.2〜2.7、
ｍ、（3H）、6.1、Ｓ、（3H）、6.95S（6H） (2) 前述のエステル70ｇとメチルアミンの25％
水溶液118mlとを使用して前述の例を反復し
て、m.p.128〜130℃の３−（Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）安息香酸のメチルエステル54
ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.57 (b)(1) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベ
ンゼンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン中の３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノカルボニル）安息香酸メチ
ルエステル36ｇを乾燥テトラヒドロフラン中
の水素化リチウムアルミニウム16.6ｇを加
え、反応混合物を60℃で３時間加熱してか
ら、冷却し、水と処理し、溶媒を除去し、得
られる残留物を希塩酸と処理し、混合物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルム
で抽出した。有機抽出相を乾燥し、蒸留し、
b.p.95〜100℃（0.1mm）の油状の目的化合物
16ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.57 (b)(2) 前述(a)(2)のエステル25ｇを使用して前例の
方法を反復してb.p.110〜115℃（0.02mm）の
３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゼンメ
タノール9.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.36 参考例 ３ (a) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド中の80％水素化ナ
トリウムル2.2ｇと３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）フエノール6.95ｇとの混合物を２時
間５℃でかきまぜ、次にＮ−（３−ブロモプロ
ピル）フタルイミド12.2ｇを加え16時間後に反
応混合物を水と処理し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出相を乾燥し、蒸発して黄色油状の
目的化合物13ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.35 シユウ酸塩のm.p.204〜207℃ 同様にして対応フエノールＡおよび該当ブロ
モアルキルフタルイミドＢから次の化合物を製
造した。 (b) A14ｇとB21.5ｇとから２−〔３−〔３−（１−
ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオン
21.4ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.46、シユウ酸塩のm.p.167
〜169℃ (c) A5ｇとB9.3ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン8.7ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.56、シユウ酸塩のm.p.169
〜170℃ (d) A5ｇとB8.1ｇとから２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−1H−イソインドール、１，３（2H）−ジ
オン５ｇを得た。 m.p.59〜60℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.45 (e) A2.0ｇとB3.4ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン2.8ｇを得た。 m.p.52〜53℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.55 (f) A2.2ｇとB3.2ｇとから２−〔３−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン2.5ｇを得た。 b.p.250℃（0.1mm）、TLC（シリカ、酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア水
＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (g) A2.2ｇとB3.4ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−
ジオン2.6ｇを得た。 b.p.225℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.5 (h) A7.0ｇとB14.1ｇとから２−〔４−〔４−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オンのシユウ酸塩3.8ｇを得た。TLC（シリカ、
メタノール：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝
0.5 (i) A5ｇとB9.7ｇとから２−〔３−〔４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン7.1ｇを得た TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.5、シユウ酸塩のm.p.166〜
170℃ 参考例 ４ (a) ２−〔２−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕エチル〕−1H−イソインド
ール−１，３（2H）−ジオン ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエ
ノール5.0ｇ、80％水素化ナトリウム1.2ｇおよ
び２−〔２−（４−メチルベンゼンスルホニル）
エチル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン13ｇをジメチルホルムアミド中で90℃
に加熱し、12時間後に反応混合物を冷却し、氷
水上に注下し、エーテルで抽出した。有機抽出
相の溶媒を蒸発して、高粘度黄色油状の目的化
合物5.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：酢酸エチル＝
１：１）Rf＝0.37、シユウ酸塩のm.p.166〜167
℃ 同様にして対応フエノールＡおよび２−〔２
−（４−メチルベンゼンスルホニル）エチル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオンＣ
から次の化合物を製造した。 (b) A5ｇとC11.7ｇとから２−〔２−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン2.4ｇを得た。 m.p.84〜85℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.45 (c) A2.2ｇとC4.2ｇとから２−〔２−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−
ジオン0.5ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.45 参考例 ５ (a) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン (1) ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕
プロピル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン ジメチルホルムアミド中で３−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド0.61ｇと、３−ブロモプロ
ピルフタルイミド1.31ｇと、炭酸カリウムと
を室温で16時間かきまぜてから、反応混合物
を水に注下し、生成沈殿をろ過し、乾燥し
て、m.p.102〜104℃の目的化合物1.37ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：トルエン＝
１：９）Rf＝0.65 同様にして次の化合物を製造した。 (1)(b) ４−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｇと
該当するフタルイミド10.4ｇとから２−
〔２−〔４−（ホルミル）フエノキシ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン1.3ｇを得た。 m.p.131.5〜133.5℃、TLC（シリカ、メ
タノール：クロロホルム＝１：100）Rf＝
0.5 (1)(c) ２−ヒドロキシベンズアルデヒド6.1ｇ
と該当するフタルイミド12ｇとから２−
〔４−〔２−（ホルミル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン12.2ｇを得た。 m.p.99.5〜101℃、TLC（シリカ、メタノ
ール：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝
0.8 (2) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕
プロピル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン132ｇおよび33％ジメチルアミ
ンのエタノール溶液300mlをエタノール中で
活性炭担持10％パラジウム触媒を使用し常温
常圧で水素添加し、触媒をろ別し、ろ液を蒸
発して黄色油状の目的化合物142ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.35、シ
ユウ酸塩のm.p.204〜207℃ 同様にして33％ジメチルアミンのメタノー
ル溶液と対応するフタルイミドＰとから次の
化合物を製造した。 (2)(b) P1.2ｇと33％ジメチルアミンのメタノー
ル溶液20mlとから２−〔２−〔４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン1.3ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.3 (2)(c) P10ｇと33％ジメチルアミンのエタノー
ル溶液50mlとから２−〔４−〔２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン７ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.55、シユウ酸塩の
m.p.162〜163℃ 参考例 ６ ２−〔３−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）フエニル〕チオ〕プロピル〕−1H−イソイ
ンドール−１，３（2H）−ジオン (1) ジチオビス−３、3′−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンカルボキサアミド トルエン中の３，3′−ジチオ（クロロカルボ
ニル）ベンゼン46ｇに５℃でトルエン中のジメ
チルアミン57mlを加え、４時間後に水を加え、
溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出相を蒸発して
オレンジ色油状の目的化合物49ｇを得た。 NMR（CDCl3）2.4〜2.8、ｍ、（8H）、7.05広
い幅のバンド、（12H） (2) ジチオビス−３，3′−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンメタンアミン 乾燥エーテルの３，3′−ジチオＮ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンカルボキサミド48ｇを乾燥エーテ
ル中の水素化リチウムアルミニウム20ｇに加
え、反応混合物を室温でかきまぜてから、冷却
し、水と処理してからろ過した。ろ液を酢酸エ
チルで抽出し抽出相を乾燥し、蒸留して、b.
p.250℃（0.1mm）の無色油状の目的化合物8.8ｇ
を得た。 NMR（CDCl3）2.5〜2.9、ｍ、（8H）、6.66、
Ｓ、（4H）、7.8、Ｓ、（6H） (3) ２−〔３−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕４オ〕プロピル〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド中で80％水素化ナ
トリウム2.3ｇおよびジチオビス−３，3′−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン7.8ｇを室
温で24時間かきまぜ、次にＮ−（３−ブロモプ
ロピル）フタルイミド12.6ｇを加え、24時間後
に反応混合物を水と処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出相を蒸発し、得られる残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチ
ル／メタノール）で精製し、淡オレンジ色の油
状の目的化合物11.3ｇを得た。 NMR（CDCl3）、2.0〜2.4、ｍ、（4H）、2.6〜
2.9、ｍ、（4H）、6.15、ｔ、（2H）、6.59、Ｓ、
（2H）、7.02、ｔ、（2H）、7.75、Ｓ、（6H）、
7.98、ｍ、（2H） 参考例 ７ ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンジシユウ酸塩 (1) ３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕プロピオ
ンニトリル アクリロニトリル265mlと水酸化ベンジルト
リメチルの40％メタノール溶液５mlとの混液中
のｍ−ヒドロキシベンズアミド30.5ｇの溶液を
20時間還流加熱し、次に混合物をエーテル500
mlで希釈し、溶液を５％水酸化ナトリウム溶
液、次に水で洗つた。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発して無色
透明な油状の目的化合物32ｇを得た。 TLC（シリカ、クロロホルム）Rf＝0.4 (2) ３−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンの塩酸塩 33％メチルアミンのエタノール溶液50mlとメ
タノール200mlとの混液中の３−〔３−（ホルミ
ル）フエノキシ〕プロピオンニトリル8.75ｇ
と、活性炭担持５％酸化パラジウム触媒とを１
気圧の水素中で室温でかきまぜ、水素の吸収が
とまつてから、混合物をろ過し、残留物をエタ
ノールで洗い、ろ液と洗浄液とを合せて、濃縮
し、過剰の塩化水素のエーテル溶液と処理し、
沈殿した塩酸塩をエタノールとエーテルとの混
液から再結晶させて、m.p.125〜128℃の無色板
状の目的塩酸塩7.9ｇを得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 58.1 6.5 12.3 C11H15ClN2Oからの計算値 58.3 6.5 12.35 (3) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベ
ンゼンエタンアミンジシユウ酸塩 メタノール50ml中のＮ−メチル−〔３−（２−
シアノエトキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
5.39ｇを塩基性イオン交換カラム（Amberlyst
Ａ−26）を通し、溶離液を蒸発して無水油状の
遊離塩基とした。遊離塩基をエタノール500ml
と比重0.88アンモニア水25mlとの混液にとか
し、アルミナ担持５％ロジウム触媒2.5ｇとと
もに圧力2.8Kg／cm（40psi）の水素中で室温で
６時間振盪し、生成懸濁液をろ過し、ろ液を真
空蒸発し、得られる残留部をエタノールにとか
し、過剰のシユウ酸のエタノール溶液と処理
し、沈殿をろ別乾燥して、m.p.196〜198℃の目
的ジシユウ酸塩6.56ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝99：１）Rf＝0.1 参考例 ８ ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンのジシユウ酸塩 ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕プロ
ピル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン8.5ｇを33％メチルアミンのエタノール溶液
300ml中で１時間かきまぜてから、活性炭担持10
％パラジウム触媒を使用し、エタノール中で常温
常圧で水素添加し、ろ過したろ液を真空蒸発乾固
し得られる残留物をエタノールにとかし、エタノ
ール溶液を過剰のシユウ酸のエタノール溶液と処
理し、生成する沈殿をエタノール水から再結晶さ
せて、m.p.196〜198℃の無色粒状の目的化合物
3.9ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア水
＝20：１）Rf＝0.1 参考例 ９ (a) ２−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン25ｇを30％メチ
ルアミンエタノール溶液150mlと処理し、室温
で24時間放置してからエタノール100mlを加え、
生成する固体をろ別し、ろ液を蒸留して、b.
p.102〜112℃（0.2mm）の黄色油状の目的化合
物12.3ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.25 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物が製造された。 (b) C5.4ｇから３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン0.45ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.04、NMR（CDCl3）、2.8〜
3.1、ｍ、（4H）、6.05、ｔ、（2H）、6.55、Ｓ、
（2H）（2H）、7.80、Ｓ（6H）、8.4広い幅のＳ、
（2H） (c) C2.9ｇから４−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンのビスシユ
ウ酸塩0.8ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水）Rf＝0.17、NMR（D2O）、2.5〜2.9、ｍ、
（4H）、5.7、Ｓ、（2H）、5.8、ｍ、（2H）、6.85、
ｍ、（2H）、7.12、Ｓ、（6H）、8.09、ｍ、（4H） (d) C6.6ｇから４−（３−アミノプロポキシ）−
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンのビス
シユウ酸塩1.2ｇを得た。 NMR（D2O）、2.5〜2.87、ｍ、（4H）、5.72、
Ｓ、（2H）、5.75、ｔ、（2H）、6.7、ｔ、（2H）、
7.13、Ｓ、（6H）、7.78、ｍ、（2H） 参考例 10 (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン90ｇと30％メチ
ルアミンのエタノール溶液200mlとを80℃で加
熱し、４時間後に反応混合物を冷却し5N水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、トルエンで抽
出した。トルエン抽出相を蒸留して、b.p.102
〜112℃（0.2mm）の淡黄色油状の目的化合物
43.1ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.25 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物を製造した。 (b) C6.7ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン1.2ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.24 (c) C2.6ｇから、m.p.184〜185℃のビスシユウ酸
塩1.3ｇとして単離された３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アミ
ンを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝19：１）Rf＝0.3 参考例 11 (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン12.2ｇおよびヒ
ドラジン水和物2.1mlとをエタノール中で３時
間還流加熱してから、反応混合物を冷却し、ろ
過し、ろ液を蒸留してb.p.127℃（0.6mm）の無
色油状の目的化合物２ｇを得た。 塩酸塩のm.p.212〜215℃ 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物を製造した。 (b) C2.8ｇからb.p.135℃（0.03mm）の３−（２−
アミノエトキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼン
エタンアミン1.7ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.3 (c) C4.2ｇからb.p.95℃（0.03mm）の３−（２−ア
ミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼン
エタンアミン２ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.3 (d) C2.5ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンエタンアミン0.9ｇを得
た。 b.p.150℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (e) C0.5ｇから３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン0.26ｇを
得た。 b.p.130℃（0.03mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.45 (f) C2ｇから３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン0.95ｇを
得た。 b.p.130℃（0.44mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (g) C2ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン1.05ｇを
得た。 b.p.130℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.25 (h) C11.3ｇから３−〔（３−アミノプロピル）チ
オ〕−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンエタンアミン
2.3ｇを得た。 b.p.142℃（0.1mm）、NMR（CDCl3）、2.5〜
３、ｍ、（4H）、6.6、Ｓ、（2H）、6.99、ｔ、
（3H）、7.17、ｔ、（2H）、7.76、ｔ、（6H）、
8.22、ｍ、（2H）、8.58、広い幅のＳ、（2H） (i) C1.3ｇから４−〔２−アミノエトキシ〕−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン0.28ｇを得
た。 b.p.90℃（0.04mm）、TLC（シリカ、メタノー
ル：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝0.2 (j) C7ｇから２−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン2.7ｇを得
た。 b.p.90℃（0.07mm）、TLC（シリカ、メタノー
ル：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝0.2 参考例 12 (a) ２−〔〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
フエニル〕メチルチオ〕エタンアミン 濃塩酸中の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）ベンゼンメタノール17.4ｇとシステアミ
ン塩酸塩12ｇとを100℃で４時間加熱し、冷却
反応混合物を固体炭酸ナトリウムと処理し、エ
ーテルで抽出した。有機抽出相を蒸留して、b.
p.154〜158℃（1.5mm）の油状の目的化合物21.5
ｇを得た。 塩酸塩のm.p.180〜182℃、TLC（シリカ、酢
酸エチル：イソプロパノール：水：0.88アンモ
ニア水＝25：15：８：２）Rf＝0.37 (b) ３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゼンメ
タノール10.1ｇとシステアミン塩酸塩7.7ｇと
から同様にして、b.p.140〜145℃（0.01mm）の
２−〔〔３−（Ｎ−メチルアミノメチル）フエニ
ル〕メチルチオ〕エタンアミン6.5ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.28 (c) ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール0.8ｇとシステアミン塩酸塩
0.57ｇから同様にして、b.p.100〜105℃（0.01
mm）の２−〔〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕メチルチオ〕エタンアミン
0.38ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：メタノール：
0.88アンモニア水＝10：10：１）Rf＝0.22 (d) ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール４ｇとシステアミン塩酸塩2.8
ｇとから同様にb.p.148〜150℃（0.01mm）の２
−〔〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ
エニル〕メチルチオ〕エタンアミン3.6ｇを得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析 63.8 9.2 12.1 C12H20N2Sからの計算値 64.2 9.0 12.5 参考例 13 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンアミン ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼン
プロパン酸のエチルエステル 30％ジメチルアミンのエタノール溶液45ml中で
３−ホルミルケイ皮酸5.5ｇを60℃で30分加熱し
てから、活性炭担持10％酸化パラジウム触媒1.5
ｇと１気圧の水素中で室温でかきまぜ、水素の吸
収がとまつたら、混合物をろ過し、ろ液を蒸発
し、得られる残留物をエタノールと濃硫酸との混
液中で４時間還流加熱し、溶液を炭酸ナトリウム
で中和し、蒸留して、b.p.130℃（0.05mm）の無色
油状の目的化合物4.2ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.75 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼン
プロパノール 乾燥テトラヒドロフラン中で、３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチル）ベンゼンプロパン酸のエ
チルエステル0.5ｇと水素化リチウムアルミニウ
ム0.2ｇとを室温で２時間かきまぜ、次に水と処
理し、ろ過した。ろ液を蒸発して黄色の目的化合
物の液0.34ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.7、NMR（CDCl3）、2.81、ｍ、（4H）、6.33、
ｔ、（2H）、6.59、ｓ、（2H）、7.28、ｍ、（2H）、
7.75、ｓ、（7H）、7.7〜8.4、ｍ、（2H） ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼン
ブタンニトリル ピリジン中で３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）ベンゼンプロパノール0.9ｇと塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル0.9ｇとを２時間かきまぜ、溶
媒を蒸発し、得られる残留物をジメチルホルムア
ミド中でシアン化カリウム0.7ｇと45℃で16時間
処理し、次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出相を蒸留すると、b.p.110℃（0.02mm）
の無色液状の目的化合物0.3ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.75 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼン
ブタンアミン テトラヒドロフラン中で３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）ベンゼンブタンニトリル0.9ｇ
と水素化リチウムアルミニウム0.35ｇとを室温で
２時間かきまぜてから水を加え、懸濁液をろ過し
た。ろ液を蒸発して黄色油状の目的化合物0.8ｇ
を得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.1、シユウ酸塩のm.p.125〜127℃ 実施例 １ (a) Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 水４ml中の３−〔３−アミノプロポキシ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン１ｇと
Ｎ−メチル−２−ニトロイミドチオン酸のメチ
ルエステル0.78ｇとの混合物を４時間室温でか
きまぜ、生成する溶液を氷酢酸で酸性にし、次
に酢酸エチルで洗つた。次に酸性溶液を炭酸ナ
トリウムで塩基性にし酢酸エチルで抽出し、抽
出相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸
発し、生成する油状液をエーテル溶液から結晶
させて、m.p.81〜83℃の目的化合物の白色固体
0.6ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.6 同様に対応するジアミンとＮ−メチル−２−
ニトロイミドチオン酸のメチルエステルＤとか
ら、次の化合物を製造した。 (b) ジアミン２ｇとD1.4ｇとからＮ−メチル−
N′−〔２−〔〔３−（Ｎ−メチルアミノメチル）
フエニル〕メチルチオ〕エチル〕−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン0.8ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水：水＝50：１）Rf＝0.3、フマル酸塩のm.
p.163〜165℃ (c) ジアミン１ｇとD0.73ｇとからＮ−メチル−
N′−〔３−〔〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕チオ〕プロピル−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン0.25ｇを得た。 NMR（CDCl3）、0.3〜0.5広いｍ、（1H）、2.5
〜３、ｍ、（4H）、3.4、ｓ、（1H）、6.2〜6.8、
ｍ、（4H）、6.8〜7.4、ｍ、（5H）、7.72、ｓ、
（6H）、8.02、ｍ、（2H） (d) ジアミン2.5ｇとD1.8ｇとからＮ−メチル−
N′−〔３−〔３−（Ｎ−メチルアミノメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン0.35ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝20：１）Rf＝0.35、NMR（CDCl3）、2.68、
ｍ、（2H）、2.9〜3.4、ｍ、（3H）、5.9、ｔ、
（2H）、6.29、ｓ、（2H）、6.35、ｔ、（2H）、
7.12、広いｓ、（3H）、7.58、ｓ、（3H）、7.62
〜8.2、ｍ、（2H） (e) ジアミン0.45ｇとD0.24ｇとからＮ−メチル
−N′−〔３−〔３−（１−ピロリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン0.35ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.35、NMR（CDCl3）、2.8、
ｍ、（1H）、2.9〜3.5、ｍ、（4H）、5.90、ｔ、
（2H）、6.4s（2H）、6.50、ｍ（2H）、7.1広いバン
ド（4H）、7.5〜8.3、ｍ、（7H）(f)ジアミン0.8
ｇとD0.78ｇとからm.p.130〜130℃のＮ−メチ
ル−N′−〔２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ〕エチル〕−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン0.55ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.3 (g) ジアミン0.7ｇとD0.52ｇとからＮ−メチル−
N′−〔４−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）フエノキシ〕ブチル〕−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン0.38ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.34、NMR（CDCl3）、0.3広
いバンド（1H）、2.82、ｔ、（1H）、3.0〜3.5、
ｍ、（5H）、6.08、広いバンド（2H）、6.67、
ｍ、（4H）、7.15、広いバンド（3H）7.81、ｓ、
（6H）、8.2、広いバンド（4H） (h) ジアミン0.6ｇとD0.46ｇとから、m.p.93〜94
℃のＮ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン0.58ｇ
を得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.45 (i) ジアミン0.5ｇとD0.36ｇとから、m.p.59〜63
℃のＮ−メチル−N′−〔４−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）フエノキシ〕ブチル〕−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン0.12ｇを
得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.4 (j) ジアミン0.26ｇとD0.22ｇとからm.p.82〜83.5
℃のＮ−メチル−N′−〔２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル）フエノキシ〕エチル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン0.2ｇ
を得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル、イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.4 (k) シアミン0.2ｇとD0.15ｇとから、m.p.59.5〜
61℃のＮ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
0.14ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.35 (l) ジアミン0.5ｇとD0.36ｇとからm.p.79〜80.5
℃のＮ−メチル−N′−〔４−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル）フエノキシ〕ブチル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン0.45ｇ
を得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.5 (m) ジアミン0.28ｇとD0.5ｇとから、m.p.141〜
142℃のＮ−メチル−N′−〔２−〔４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
0.11ｇを得た。 TLC（シリカ、エタノール：0.88アンモニア
水＝50：１）Rf＝0.39 (n) ジアミン0.56ｇとD1.19ｇとからm.p.133〜
136℃のＮ−メチル−N′−〔３−〔４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
0.12ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝19：１）Rf＝0.5 (o) ジアミン0.45ｇとD0.3ｇとから、m.p.98〜
100℃のＮ−メチル−N′−〔４−〔４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕ブチル
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン0.25ｇ
を得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.45 (p) ジアミン2.5ｇとD2.0ｇとから、m.p.98.5〜
100℃のＮ−メチル−N′−〔４−〔２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン1.9
ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.45 (q) ジアミン0.7ｇとD0.44ｇとから、Ｎ−メチル
−N′−〔４−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕ブチル〕−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン0.4ｇを得た。ジ塩酸塩の
m.p.137〜139℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.5 実施例 ２ Ｎ−ニトロ−N′−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕グア
ニジン Ｎ−ニトロカルバムイミドチオン酸のメチルエ
ステル0.77ｇと３−（３−アミノプロポキシ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン1.0ｇと
をエタノール中で40℃で20分間加熱し、次に溶液
を冷却して沈殿する目的化合物をろ別して、酢酸
エチルから再結晶させて、m.p.114〜115℃の白色
固体0.44ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア水
＝80：１）Rf＝0.48 実施例 ４ (a) Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕
プロピル〕グアニジン Ｎ−シアノ−N′−メチルカルバムイミドチ
オン酸のメチレンエステル0.8ｇと３−〔３−ア
ミノプロポキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン
メタンアミン1.0ｇとを100℃で12時間加熱し、
溶融物を冷却してメタノールにとかしてろ過
し、ろ液を蒸発した。得られる残留物をカラム
クロマトグラフイー法（シリカ、メタノール）
で精製し、透明な黄色油状の目的化合物0.54ｇ
を得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.51 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 62.54 8.31 23.93 C15H23N5Oよりの計算値 62.28 7.96 24.22 同様にして対応するアミン５ｇとＮ−シアノ
−N′−メチルカルバムイミドチオン酸のメチ
ルエステル2.8から次の化合物を製造した。 (b) Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−〔〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエニルチ
オ〕エチル〕グアニジン 収量2.3ｇ、TLC（シリカ、メタノール）Rf
＝0.47、NMR（CDCl3）、2.5〜３、ｍ（4H）、
6.25、ｓ（2H）、6.5〜6.9、ｍ（4H）、7.18、ｄ
（3H）、７〜7.5、ｍ（2H）、7.73、ｓ（6H） (c) 対応アミン1.5ｇと前記エステル0.86ｇとか
ら、m.p.107〜108.5℃のＮ−シアノ−N′−メチ
ル−N″−〔２−〔〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）フエニル〕メチルチオ〕エチル〕グ
アニジン1.1ｇを得た。 実施例 ５ Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕尿素 イソシアン酸メチル0.27mlと３−（３−アミノ
プロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンメタン
アミン0.97ｇをアセトニトリル中で室温で２時間
かきまぜ、沈殿する目的化合物をろ別し、アセト
ニトリルで洗い、酢酸エチルから再結晶させ、
m.p.79.5〜80℃の無色の柱状晶0.49ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア水
＝80：１）Rf＝0.45 実施例 ６ Ｎ−メチル−N′−〔２−〔〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエニル〕メチルチオ〕エ
チル〕チオ尿素 ２−〔〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
フエニル〕エチルチオ〕エタンアミン1.5ｇとイ
ソチオシアン酸メチル0.5mlとをアセトニトリル
中室温で６時間かきまぜ、溶媒を除去し、得られ
る残留物をカラムクロマトグラフイー法（シリ
カ、溶離：酢酸エチルとメタノールとの混液）で
精製し、m.p.57〜59℃の目的化合物の白色固体１
ｇを得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 56.2 8.1 13.8 C14H23N3Sからの計算値 56.5 7.8 14.1 実施例 ７ Ｎ−メチル−N′−〔２−〔〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエニル〕メチルチオ〕エ
チル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン アセトニトリル中で２−〔〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエニル〕メチルチオ〕エタ
ンアミン３ｇと１−ニトロ−２，２−ビス（メチ
ルチオ）エチレン2.2ｇとを７時間還流加熱した。
溶媒を除去し、得られる残留物を精製しないでそ
のまま使用し、メチルアミンの33％エタノール溶
液34mlと処理し、３時間還流加熱し、次に溶媒を
除去し、得られる残留物をカラムクロマトグラフ
イー（シリカ、メタノール）で精製し、得られる
オレンジ色の油状液をエーテルですりつぶし、
m.p.62〜64℃の目的化合物の白色結晶性固体0.23
ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.36 同様にして、対応アミン３ｇと１−ニトロ−
２，２−ビス（メチルチオ）エチレン2.2ｇとか
らm.p.98.5〜100℃のＮ−メチル−N′−〔２−〔〔４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエニル〕
メチルチオ〕エチル〕−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン2.5ｇを得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 55.45 7.4 17.1 C15H24N4O2Sからの計算値 55.5 7.45 17.3 実施例 ８ (a) Ｎ−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−N′−（２−メ
トキシエチル）−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミンの塩酸塩 (1) Ｎ−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ〕プロピル〕−２−ニト
ロイミドチオン酸のメチルエステル テトラヒドロフラン中で３−（３−アミノ
プロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンメ
タンアミン10ｇと１−ニトロ−２，２−ビス
（メチルチオ）エチレン16ｇとを19時間還流
加熱し、次にシユウ酸二水塩1.3ｇを加え、
生成沈殿を排棄する。ろ液から溶媒を除去
し、m.p.59〜63℃の目的化合物の結晶性固体
10％を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 54.95 7.15 12.95 C15H23N3O3Sからの計算値 55.35 7.05 12.9 (2) Ｎ−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ〕プロピル〕−N′−（２
−メトキシエチル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミンの塩酸塩 エタノール中でＮ−（３−〔３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチル〕フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロイミドチオン酸のメチルエ
ステル0.8ｇと２−メトキシエチルアミン0.2
ｇとの混合物を室温で24時間かきまぜ、次に
溶媒を除去し、残留するオレンジ色の油状液
を塩化水素のエタノール溶液と処理して、
m.p.109〜112℃の目的化合物0.4ｇを得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 52.1 7.7 14.0 計算値* 52.5 7.45 14.4 ＊C17H28N4O4から計算 同様に前記エステルと対応アミンとから次
の化合物を製造した。 (2)(b) 前記エステル0.8ｇと70％エチルアミン
水溶液３mlとから、m.p.144〜145℃のＮ−
エチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチルアミノメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの塩酸塩0.69ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパ
ノール：水：0.88アンモニア水＝25：15：
８：２）Rf＝0.55 (2)(c) 前記エステル0.8ｇと比重0.88のアンモ
ニア水とから、m.p.100〜102℃のＮ−〔３
−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
フエノキシ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミンの塩酸塩0.6ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパ
ノール：水：0.88アンモニア水＝25：15：
８：２）Rf＝0.65 実施例 ９ Ｎ−メタンスルホニル−N′−メチルN″−〔３−
〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル〕フエノ
キシ〕プロピル〕グアニジン エタノール中でＮ−メタンスルホニルカルボン
イミドジチオン酸のジメチルエステル３ｇと３−
〔３−（アミノプロポキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンゼンメタンアミン2.5ｇとを４時間還流加熱し、
次にメチルアミンを加え、さらに1.5時間還流を
続け、次に溶媒を除去して得られる残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカ、メタノール）に
よつて精製し、黄色ガム状の目的化合物1.9ｇを
得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア水
＝80：１）Rf＝0.65、NMR（CDCl3）、2.85、ｍ
（1H）、2.9〜3.3、ｍ（3H）、3.0〜4.3、広いｓ
（2H）、5.90、ｔ（2H）、6.5、ｑ（2H）、6.6、ｓ
（2H）、7.1、ｓ（6H）、7.75、ｓ（6H）、7.9、ｍ
（2H） 実施例 10 医薬組成物 (a) 薬効成分50mgずつを含有する錠剤10000錠の
製造 薬効成分 500ｇ 米局方乳糖 2170ｇ Sta−Rx1500殿粉* 300ｇ 英局方ステアリン酸マグネシウム 30ｇ 薬効成分を250ミクロンのふるいに通し、次
に４種類の粉末をブレンダーでよく混合し、錠
剤製造機の直径8.5mmのポンチ間で圧縮する。 ＊英国ケント州オルピングトン、A.E.Staley
Mfg.Co（London）から供給される直接圧縮
可能な形の殿粉 (b) ２ml中に薬効成分50mgを含有する静脈投与用
注射薬 薬効成分 2.5％ｗ／ｗ 英局方注射用水 100％ｗ／ｗに調製 英局方希塩酸 PH5.0に調節 薬効成分を注射用水と混合してとかし、PHが
5.0になるまで酸を徐々に加え、溶液に窒素を
通してから、気孔径1.35ミクロンのろ過膜を通
してろ過することによつて清澄させ、それぞれ
22mlずつを２mlのガラスアンプルに充填し、窒
素の雰囲気中でアンプルをシールし、121℃で
30分間オートクレーブ中で滅菌する。 (c) それぞれ薬効成分150mgを含む作用持続性経
口用錠剤10000錠の製造 薬効成分 1500ｇ クチナHR** 400ｇ 米局方無水乳糖 2060ｇ 英局方ステアリン酸マグネシウム 40ｇ 薬効成分、無水乳糖および大部分のクチナ
HRをよく混和してから混合物を、残りのクチ
ナHRの工業用変性アルコール（Industrial
Methylated Spirit OP74）の10％溶液と混合
することによつて湿潤させ、湿潤させたかたま
りを1.2mm目のふるいに通して粒状にし、流動
床乾燥炉で50℃で乾燥し、次に粒を0.85mm目の
ふるいに通し、ステアリン酸マグネシウムを配
合し、直径125mmのポンチを有する錠剤製造機
でシユロイニガー試験機（Schleuniger
tester）で測定したときのかたさが少なくとも
10Kgである錠剤に圧縮する。 ＊＊クチナHR（Cutina HR）はロンドンの
Sipon Products Ltd.から供給される微晶性
水素添加ヒマシ油である。 (d) それぞれ薬効成分50mgを含有する経口用カプ
セル剤10000カプセルの製造 薬効成分 500ｇ Sta−Rx1500* 1700ｇ 英局方ステアリン酸マグネシウム 20mg 薬効成分を250ミクロン目のふるいに通して
から他の粉末と混合し、適当な充填機を使用し
てサイズNo.３の硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。 式（）の化合物はヒスタミンによつて誘発
される胃酸の分秘の抑制剤であることがわかつ
た。この抑制作用はゴーシユおよびシルドの方
法（M.N.Ghosh and H.O.Schild、Brit.J.of
Pharmacol.、1958、Vol13、54）の変更法を
使用したネズミに対する試験で示されている。 体重約150ｇのメスネズミに１晩投餌せずに
おき、飲み水の代りに等張食塩水中の８％シヨ
糖溶液を与えた。 25％ｗ／ｖウレタン溶液0.5ml／100ｇを１回
腹腔内注射することによつてネズミを麻酔し、
気管および頚動脈にカニユーレを挿入する。 腹壁の中心線切開を行なつて胃を露出させ、
結合組織を切断することによつて肝臓および脾
臓から胃を分離し、胃底部に小孔をあけ、胃を
５％ブドウ糖溶液で洗い、食道にゴム管をさし
こみ、次に食道および迷走神経をカニユーレの
上部で切断する。 次に胃幽門部に小孔をあけ、胃底部の小孔を
通して大型の有機ガラス（パースペツク）製カ
ニユーレを、カニユーレの入口端が幽門部の小
孔を通つて胃から出るように置く。このカニユ
ーレは胃内有効容積を低下し、粘膜上を潅注液
が乱流状に流れるような形をしている。次に排
液用のカニユーレを胃底部の小孔からさしこ
み、両方のカニユーレを主血管をさけるような
位置にして胃の周囲に結紮糸で正位置に結紮す
る。刺創を体壁に作つて、これらのカニユーレ
を通す。各カニユーレ毎に５％のブドウ糖溶液
を39℃で1.5ml／分の流速で食道および幽門カ
ニユーレに通して胃を潅注し、流出液をマイク
ロフローPH電極に通してPH計および平面板型記
録計によつてPHを記録する。 胃からの酸分秘の基準量は潅注流出液のPHを
測定することによつてモニターし、次にヒスタ
ミンの準最大投与量を血管内に連続潅注するこ
とによつて胃液分秘量を増すと、酸分秘の安定
な高平部を生じ、この条件が得られたときの潅
注流出液のPHを測定する。 次に静脈注射によつて供試化合物をネズミに
投与し、胃酸分秘の変化を潅注流出液のPH変化
を測定することによつてモニターする。 潅注流出液のPH変化から、基準分秘量とヒス
タミンで刺戟された高平部レベルとの間の酸分
秘差を水素イオン濃度、モル／で計算する。
供試化合物の投与によつて生じる酸分秘の低下
もまた潅注流出液のPH差から水素イオン濃度、
モル／の変化として計算される。供試化合物
の投与によつて生じる酸分秘の低下率は得られ
る２種類の結果から計算することができる。 本発明の化合物は胃酸分秘を効果的に防止す
る投与量で極めて低い毒性を示す。 急性毒性を調べるために、マウスに400mg／
Kgまでの量を投与したが、行動に何の異常も認
められずまた死亡するものもなかつた。 本発明の代表的な化合物に関して前記試験方
法に従つて決定されたED50を以下に記載する。 化合物実施例番号 ED50 Ex1(a) 0.10 Ex1(b) 0.80 Ex1(d) 0.1 Ex1(e) 0.038 Ex4(a) 0.67 Ex7(a) 0.93

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一また
    はことなり、水素または低級アルキルを表わす
    か、あるいはR1およびR2はこれらが結合する窒
    素原子と一緒になつて複素環式環を形成し、R3
    は水素、低級アルキルまたはアルコキシアルキル
    を表わし、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2−を
    表わし、Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、＝NR6または＝CHR7
    （式中R6はニトロ、シアノまたは低級アルキルス
    ルホニルを表わし、R7はニトロを表わす）を表
    わし、ｍは２〜４の整数であり、ｎは０または１
    であり、そしてAlKは１〜３炭素原子の直鎖状の
    アルキレン鎖を表わし、ベンゼン環に結合する置
    換基は互にオルト、メタまたはパラの位置にあ
    る〕および医用に供し得るそれらの塩、およびそ
    れらの水和物。 ２ ベンゼン環に結合する置換基が互にメタの位
    置にある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1及びR2が互に無関係に水素またはメチル
    を表わすか、あるいはこれらが結合する窒素原子
    と一緒になつてピロリジン環を形成し、AlKはメ
    チレン基を表わし、ｎは０であり、Ｙは＝
    CHNO2または＝NR6（式中R6はニトロ、シアノ
    またはメチルスルホニルである）であり、R3水
    素またはメチルであり、ｍは３であり、そしてＸ
    は酸素である特許請求の範囲第１項または第２項
    記載の化合物。 ４ 一般式（ａ） で示される化合物（式中Ｒは水素またはメチルで
    ある）および医用に供し得るそれらの塩、および
    それらの水和物である特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ５ 化合物がＮ−メチル−N′−〔２−〔〔３−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエニル〕メチルチ
    オ〕エチル〕２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
    ンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ 化合物がＮ−メチル−N′−〔２−〔〔３−（Ｎ
    −メチルアミノメチル）フエニル〕メチルチオ〕
    エチル〕２−ニトロ−１，１−エテンジアミンで
    ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ 化合物がＮ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
    ル〕２−ニトロ−１，１−エテンジアミンである
    特許請求の範囲第１項の化合物。 ８ 化合物がＮ−メチル−N′−〔３−〔３−（Ｎ−
    メチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピル〕−
    ２−ニトロ−１，１−エテンジアミンである特許
    請求の範囲第１項の化合物。 ９ 化合物がＮ−メチル−N′−〔３−〔３−（１−
    ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕−
    ２−ニトロ−１，１−エテンジアミンである特許
    請求の範囲第１項の化合物。 １０ 化合物がＮ−ニトロ−N′−〔３−〔３−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕
    プロピル〕グアニジンである特許請求の範囲第１
    項の化合物。 １１ 化合物がＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
    〔３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ
    エノキシ〕プロピル〕グアニジンである特許請求
    の範囲第１項の化合物。 １２ 化合物がＮ−メチル−N′−〔３−〔３−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕
    プロピル〕２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
    である特許請求の範囲第１項の化合物。 １３ 化合物がＮ−メタンスルホニル−N′−メ
    チル−N″−〔３−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
    ル）フエノキシ〕プロピル〕グアニジンである特
    許請求の範囲第１項の化合物。 １４ 一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一また
    はことなり、水素または低級アルキルを表わす
    か、あるいはR1およびR2はこれらが結合する窒
    素原子と一緒になつて複素環式環を形成し、R3
    は水素、低級アルキルまたはアルコキシアルキル
    を表わし、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2−を
    表わし、Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、＝NR6または＝CHR7
    （式中R6はニトロ、シアノまたは低級アルキルス
    ルホニルを表わし、R7はニトロを表わす）を表
    わし、ｍは２〜４の整数であり、ｎは０または１
    であり、そしてAlKは１〜３炭素原子の直鎖状の
    アルキレン鎖を表わし、ベンゼン環に結合する置
    換基は互にオルト、メタまたはパラの位置にあ
    る〕および医用に供し得るそれらの塩、およびそ
    れらの水和物を製造する方法において、 式（） で示される第一アミン（式内R1、R2、AlK、Ｘ、
    ｎおよびｍは前述の意味をもつ）と基 を導入し得る化合物（式中R3およびＹは前述の
    意味をもつ）とを反応させ、得られた化合物を塩
    基として、あるいは医用に供し得るそれらの塩の
    形で、あるいはそれらの水和物として単離するこ
    とを特徴とする式（）の化合物および医用に供
    し得るそれらの塩、およびそれらの水和物を製造
    する方法。 １５ 一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一また
    はことなり、水素または低級アルキルを表わす
    か、あるいはR1およびR2はこれらが結合する窒
    素原子と一緒になつて複素環式環を形成し、R3
    は水素、低級アルキルまたはアルコキシアルキル
    を表わし、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2−を
    表わし、Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、＝NR6または＝CHR7
    （式中R6はニトロ、シアノまたは低級アルキルス
    ルホニルを表わし、R7はニトロを表わす）を表
    わし、ｍは２〜４の整数であり、ｎは０または１
    であり、そしてAlKは１〜３炭素原子の直鎖状の
    アルキレン鎖を表わし、ベンゼン環に結合する置
    換基は互にオルト、メタまたはパラの位置にあ
    る〕および医用に供し得るそれらの塩、およびそ
    れらの水和物を製造する方法において、 式（） で示される化合物〔式中R1、R2、AlK、Ｘ、ｎ
    およびｍは前述の意味をもち、Ｑは＝NR6また
    は＝CHR7で示される基（式中R6およびR7は前述
    の意味をもつ）を表わし、Ｐは除去可能な基を表
    わす〕と、式R3NH2で示されるアミン（式中R3
    は前述の意味をもつ）とを反応させ、得られた化
    合物を塩基として、あるいは医用に供し得るそれ
    らの塩の形で、あるいはそれらの水和物として単
    離することを特徴とする式（）の化合物および
    医用に供し得るそれらの塩、およびそれらの水和
    物を製造する方法。 １６ 基 を導入し得る化合物が式R3NCOのイソシアナー
    ト、式R3NCSのイソチオシアナートまたは式 で示される化合物〔式中Ｑは＝NR6または＝
    CHR7で示される基（式中R6およびR7は前述の意
    味をもつ）を表わし、Ｐは除去可能な基を表わ
    す〕から選ばれる特許請求の範囲第１４項記載の
    製造方法。
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