CN1062526A - 烷氨基烷基胺和醚化合物及其制造方法和中间产物以及含这些化合物的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提出式I药用化合物及其盐，其中n为2 —5，m为2—6，R1为氢或低级烷基，R2为OR4，R4 为低级烷基或必要时苯环上取代的苯基或苯基低级 烷基，或R2为NR5R6，R5和R6各自为氢，低级烷基 或必要时苯环上取代的苯基或苯基低级烷基，或R5 和R6一起与其连接氮原子构成5或6圆杂环，R3为 10或11碳饱和单或双环萜烃衍生烃基，且Z为氧或 R3为二氢诺卜基时也可为硫。

Description

本发明涉及新二烷基胺衍生物，其中含烷氧基或烷硫基取代的烷基和带胺或醚官能团的烷基，而所说烷氧基或烷硫基含单或双环烃基，以及含这些化合物的药物配方和这些化合物的制造方法及中间产物。
本发明目的是制造有优异的药物活性的新二烷基氨基化合物。
已发现新烷氨基烷基胺和醚化合物具有优异的药理活性，特别是在胃肠道内具有良好的药理作用，这些化合物烷基上由烷氧基或烷硫基取代，而所说烷氧基或烷硫基又含单或双环萜烃衍生烃基。这些化合物特别是通过胃肠道发挥有效的解痉活性，其相容性好，毒性低。除此之外，这些化合物还具有胃肠道保护作用和防治溃疡作用。
本发明因此涉及式I新二烷基氨基化合物及其药用酸加成盐。
其中
n为2-5，
m为2-6，
R1为氢或低级烷基，
R2为OR4，R4为低级烷基或必要时苯环上由1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，取代基选自低级烷基，低级烷氧基，卤素和低级亚烷二氧基，或
R2为NR5R6基，其中
R5为氢，低级烷基或必要时苯环上由1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，取代基选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基，和
R6为氢，低级烷基或必要时苯环上由1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，取代基选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基，或
R5和R6与其连接氮原子一起代表饱和5或6圆杂环，其中必要时含第二杂原子，选自氧和N-R7，R7为低级烷基或苄基，
R3为10碳饱和单或双环萜烃基或式b的11碳双环烃基，
Z为氧或R3为式b基时也可为硫，
式Ⅰ化合物中，R1可为氢或优选低级烷基。低级烷基R1可为直链或支链，含1-4碳，特别是甲基。
式Ⅰ化合物中，R2可为氧基OR4或氨基NR5R6。若R4、R5和/或R6为低级烷基，则可为直链或支链，含1-4碳。若R2含苯基，则可直接或经1-3，特别是1-2碳低级亚烷基链与R2的氧或氮相连。苯基可未取代或被1-3取代，取代基选自低级烷基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，卤素和三氟甲基。苯基上的低级烷基或烷氧基可为直链或支链，含1-4，特别是1或2碳，优选甲基或甲氧基。低级亚烷二氧基含1-2碳并连在苯基上的2个相邻碳原子上。苯基多取代时，特别是考虑甲氧基和亚甲二氧基。苯基上的卤素可为氟，氯，溴或碘。已证明有效的化合物中，R2还为氨基NR5R6，R5和R6可相互独立或与其连接氮原子一起形成杂环。若该杂环含第二杂原子，则特别为氧。若该杂原子为亚氨基NR7，则R7优选为低级烷基，如1-4碳烷基，特别是甲基。若R5和R6相互独立，则已证明有效化合物中，至少这两个基团之一为必要时苯环上被取代的苯基1-2碳烷基。而第二取代基则可有效地代表低级烷基或有时为必要时苯环上被取代的苯基1-2碳烷基。
亚烷基链-（CH2）m-含2-6，优选2或3个单元。亚烷基链-（CH2）n-含2-5，优选2或3个单元。Z优选为氧。
式Ⅰ化合物中烃基R3为10或11碳萜烃衍生基，可含17-19个氢原子。该基中含多个手性中心，均可为R-或S-构型，因此产物以多个非对映体形式出现。按本发明，式Ⅰ化合物还包括式Ⅰ化合物各立体异构体及其混合物。优选的是式Ⅰ化合物包含的烃基R3来源于天然出现的萜烃衍生物，或由其制成。大自然中存在萜烃衍生物，如饱和萜醇，为植物内含物质，以或多或少位纯形式存在或为主体异构体混合物，其组成不固定。同时还有市售萜烃衍生物，一般由天然产品制成，以或多或少位纯形态或立体异构体混合物形式存在。本发明特别考虑的式Ⅰ化合物中，烃基R3源于天然和/或市售萜烃衍生物。
在根据本发明制取式Ⅰ化合物时，初始化合物R3-Z-H中的烃基R3构型得以保留，因此根据加入的初始产物，得到的式Ⅰ最终产物可为立体异构体混合物或者为或多或少立体异构纯式Ⅰ物质。
烃基R3特别是10或11碳单或双环烃基，选自式a的1-甲基-4-异丙基环己-3-基（＝
Figure 911116958_IMG18
基），式b的2-（6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基（＝二氢诺卜基），式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基（＝桃金娘烷基），式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基（＝葑基）和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基（＝冰片基）
上述R3中式a的1-甲基-4-异丙基环己-3-基（＝ 基）特别合适。这种
Figure 911116958_IMG20
醇衍生的基中环己基结构的1，3和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。大自然中常见两种对应体1R，3R，4S-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇（＝L-
Figure 911116958_IMG21
醇）和1S，3S，4R-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇（＝D-
Figure 911116958_IMG22
醇）。本发明
Figure 911116958_IMG23
基取代的式Ⅰ化合物中优选两种
Figure 911116958_IMG24
基形式，特别是L-
Figure 911116958_IMG25
基形式或立体异构体混合物，其中主要为L-
Figure 911116958_IMG26
基形式。
此外，式b的2-（6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基（＝二氢诺卜基）也很合适。该基中双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-和S-构型。本发明式Ⅰ二氢诺卜基化合物中优选存在2-（6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基，源于萜醇，是由天然（一）-β-蒎烯（＝（1S，5S）-（一）-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷）衍生出来的，其中S-构型1和5位上有手性中心。同时，式Ⅰ2-（-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基衍生物中手性中心还可在萜环结构的1和5位上S-构型化，同时手性中心可处于S-或R-构型2位上，因此对应式Ⅰ物质以两种非对应体形式出现。从这两种二氢诺卜基形式可特别提到顺式，其中手性中心处于S-构型双环庚烷环结构的2位上，或者是混合物，其中主要包含这种构型。
烃基R3还可适用式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基（＝葑基）和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基（＝冰片基）。
葑基R3中双环庚烷环结构的1，2和4位上包含手性中心，均可为R-和S-构型。本发明优选葑基由天然（+）-葑醇衍生出来，其中存在1S，4R-构型，而手性中心可处于2位，优选R-构型，但也可为S-构型。
冰片基R3中双环庚烷环结构的1，2和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。天然冰片基衍生物中主要为内冰片基。而（一）-构型（＝1S，2R，4S-构型）优于（+）-构型（＝1R，2S，4R-构型）。本发明优选冰片基衍生物中冰片基源于天然冰片醇，其中存在1S，2R，4S-构型，或者是混合物，其中主要含这种构型。
若R3为式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基（＝桃金娘烷基），则优选存在天然（一）-β-蒎烯衍生的构型，其中手性中心在1和5位上S-构型化。
式Ⅰ二烷基氨基化合物显示出有效的药物活性。
特别是这些化合物对胃/肠道的能动性具有调节作用并且特别是具有抵抗结肠能动性干扰的能力。因此在用分离器官进行的试验中胃/肠道诱发痉挛在吸入这些化合物后得以减轻并且动物体内试验中结肠幅度得以缓解。
A.体外确定解痉作用
在生理盐水中胃/肠道，如胃底，胃窦，十二指肠，回肠，近结肠和远结肠分离器官纹在加入致痉剂，如氯化钾溶液后会出现收缩作用。加入本发明化合物后，加致痉剂引发的器官纹收缩作用得以降低。再次收缩程度为化合物解痉作用的指标。
确定解痉作用的试验以分离的豚鼠回肠由氯化钾诱发痉挛来进行说明。
Wiga种雌性豚鼠体重约300g，处死后从回肠中取约1Cm长器官纹，将其放入37℃的Tyrode-Lōsung的器官浴中并固定在常用于等渗压测定器官纹长度变化的装置上，Tyrodelōsung为每升含136.9mMol NaCl，2.68mMol KCl，2.31mMol CaCl2，1.0mMol MgCl2，11.9mMol NaHCO3，1.45mMol NaH2PO4和5.55mMol葡萄糖的水溶液。1小时的平衡阶段后，向溶液中加入50mMol/l氯化钾，用以检测回肠纹的敏感性。然后再用Tyrodel sung洗涤。之后再向溶液加入50mMol/l氯化钾，用以再次诱发痉挛收缩。一旦痉挛性回肠纹缩短达到一个恒定的最大值，就向溶液中加入试验物质，并记下缩短量，计为恒定最大缩短%。
下表A给出了按上述试验方法得到的结果。式Ⅰ化合物例号对应于后续制备例号。
表A中溶液内试验物质浓度以EC50给出，计为Mol/l，表示氯化钾诱发回肠纹最大痉挛缩短量降低约50%。
式Ⅰ化合物例号对应于后续制备例号。
B.测定试验物质对体内胃/肠道自发能动性的作用
试验物质对胃和肠收缩幅度和频率的效果按以下试验方法测定。
测定试验物质对麻醉鼠结肠自发能动性作用的试验说明。
体重180-250g的SIV50种空腹鼠用氯氨酮/Xylazin混合物麻醉。该动物体气管切开并剖腹。在幽门结扎线连接后将胃管插入胃中，另一端经三通活栓与校准压力传感器（Statham-Element  P23ID）连接。相应管经直肠8-9Cm深度插入结肠中并必要时按同样方式与同种校准压力传感器相连。然后经导管将2-3ml水送入动物体胃中。结肠内压力波动在用试验物质前后经Watanabe  Multicorder（MC  641）显示出来。测定处理前后平均幅度之差，而试验物质引发的平均幅度改变以处理前得到的值的百分比给出。
C.测定最低毒性剂量
20-25g重雄性鼠以每os最大300mg/kg试验物质剂量给药。3小时内认真观察动物体毒性症状。用药后24小时内记下所有症状和死亡数。有时观察到伴发症状并记下来。在观察到死亡或严重毒性症状时，其它鼠给药剂量逐渐减少，直至再也不出现毒性症状。阻止死亡或严重毒性症状的最低剂量作为最低致毒剂量给出。
下表B给出了上述试验方法B和C所得结果。
Figure 911116958_IMG29
除胃肠道内解痉作用外，这些化合物还有对胃肠道粘膜给予保护，特别是防治溃疡的作用。
根据其在胃肠道中的作用，式Ⅰ化合物还在胃肠病学上用作大哺乳动物。特别是人体药剂，用以预防和治疗胃/肠道痉挛症状。因此这些物质例如可有效地用来治疗功能性胃/肠道能动性干扰，其症状如恶心，腹痛，肠道或其它肠道器官痉挛以及刺激性肠道综合症。
适用剂量各不相同，可根据治疗病症，应用物质种类和用药形式而变化。如肠胃外配方一般作口服制剂，含少量有效物质。但一般来说，对于用于大哺乳动物体，特别是人体而言，药剂中有效物质含量为10-200mg/单剂。
作为药剂，式I化合物可与常见药用助剂一起制成盖伦剂型，如片剂，胶囊，栓剂或溶液。这些盖伦剂型可按已知方法制成，其中采用常见固体载体，如乳糖、淀粉或滑石或者液态稀释剂，如水、脂肪油或液态石蜡并且采用常见药用助剂，如药片崩解剂，溶液调解剂或防腐剂。
按本发明可得到式Ⅰ新化合物及其酸加成盐，其中按已知方式
a）为制取式Ⅰa化合物，其中n，m，R2，R3和Z同上，R1′为低级烷基，将式Ⅱ化合物，其中n，m，R1′，R3和Z同上，X为离去基团，或者为制取R2为OR4的这类化合物，也可为羟基，与式Ⅲ化合物反应，其中R2同上，或X为羟基时，也可与式Ⅲ′化合物反应，其中R4同上且Y为离去基团，或者
b）为制取式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物还原，其中n，m，R1，R3和Z同上且D为CH2-N3-基，R2-CH2-基，其中R2同上，或NR5R6-CO-基，R5和R6同上，或者
c）为制取式Ⅰb化合物，其中n，m，R1′，R3和Z同上，R2′同R2给定基团，只是含NH-官能团的基除外，将式Ⅴ化合物，其中n，R3和Z同上且Q为NR1′H基，R1′同上，或为离去基团Y，与式（Ⅵ）化合物反应，其中m和R2′同上，Q为NR1′H时，Q′为离去基团Y，或Q为离去基团Y时，Q′为NR1′H，或者
d）为制取式Ⅰc化合物，其中R1′，R2′，R3和Z同上且n′和m′同于n和m定义，但R2′为NR5R6时，n′和m′一起不能为4，将式Ⅶ化合物，其中R3和Z同上，与式Ⅷ化合物反应，其中n′，m′，R1′，R2′和Y同上，或者
e）为制取式Ⅰd化合物，其中n，m，R1′，R3和Z同上，在式Ⅸ化合物中，其中n，m，R1′，R3和Z同上且A为叠氮基或苯二酰亚氨基，将基A引入NH2基，或者
f）为制取式Ⅰe化合物，其中n，m和R3同上且R2″同于R2定义，但含必要时取代的苄基的基团除外，从式Ⅹ化合物中，其中n，m，R2″和R3同上且B为可氢解离去基团，氢解分离出基团B。
并且必要时向R1为氢的式Ⅰ化合物中引入低级烷基R1′或在R2含游离NH-官能团的式Ⅰ化合物中引入低级烷基R5′，其中R5′必要时由苯基取代，而苯基必要时又由1-3个选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基的基团取代，而且必要时将式Ⅰ游离化合物转化成酸加成盐或将酸加成盐转化成式Ⅰ游离化合物。
方案a）中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按已知方法在使胺或醇烷基化的常见条件下进行。作为式Ⅱ或式Ⅲ′化合物中离去基团Y，优选为卤素，如氯，溴或碘，也可为有机磺酸根，如低碳烷，如甲烷磺酸根或芳族磺酸，如苯磺酸或低级烷基或卤素取代苯磺酸，如甲苯磺酸或溴苯磺酸根。反应必要时可在碱性条件下于溶液中进行。溶剂可用惰性有机溶剂或式Ⅲ化合物的过剩量。惰性有机溶剂可用低级醇，二甲基甲酰胺（DMF），乙腈或醚，特别是环醚，如四氢呋喃（THF），或芳烃，如苯或甲苯或上述溶剂混合物。若式Ⅲ化合物为低级醇，则优选加非质子溶剂或也可为这种醇的过剩量，必要时与水混合作溶剂。反应必要时在至少当量结合酸的碱存在下进行。适于氨基烷基化的碱例子为碱金属碳酸盐或氢氧化物或有机叔碱，特别是叔低级烷基胺，如三乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶或必要时为式Ⅲ胺的过剩量。若式Ⅱ化合物中m为2，则在反应条件下通过分子内闭环反应而立即形成氮杂环丙烷环，然后再在相对温和的碱存在下并于相对低的温度下与式Ⅲ化合物反应。若式Ⅲ化合物用伯胺或氨，则可使该式Ⅲ化合物数倍过量，以避免副反应。为成醚，则可用强碱，如碱金属，碱金属酰胺，氢氧化物，氢化物或醇盐并且可通过与前述强碱的反应而先将式Ⅱ或Ⅲ的醇转化成相应的醇盐后再进一步反应。反应温度可随所用试剂种类而变化，可选为0℃至溶剂沸点，特别是约20℃至溶剂沸点。反应时间可根据所选反应条件而定为2-12小时。
式Ⅳ酰胺按方案b）的反应可按已知方式用适于酰胺还原的还原剂进行。还原剂可特别用复合金属氢化物，如氢化锂铝，乙硼烷，硼氢化钠在冰醋酸中或二异丁基铝氢化物中。还原在还原条件下呈惰性的溶剂中进行，如优选用环醚，如THF。反应温度可为室温至溶剂沸点。反应时间按所用反应剂种类和所选反应条件而定为3-10小时。
式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物按方案c）反应可按氨基烷基化常用方式进行。例如该反应可在式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应条件下进行。
式Ⅶ化合物与式Ⅶ化合物按方案d）的反应可按已知方式采用成醚或硫醚的常用条件下进行。因此，式Ⅶ化合物与式Ⅶ化合物可有效地在反应条件下呈惰性的有机溶剂中并在强碱存在下进行反应，强碱可与式Ⅶ醇或硫醇反应而转化成相应醇盐或硫醇盐。强碱可用如碱金属，碱金属氢化物，碱金属酰胺或碱金属氢氧化物。惰性有机溶剂如用醚，特别是环醚，如THF或二噁烷，或芳烃，如苯，甲苯或二甲苯。必要时式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物的反应可在不加溶剂情形下进行。反应温度为室温至反应混合物沸点，反应时间按反应条件定为2-10小时。
用式Ⅸ的相应叠氮化合物或苯二酰亚胺按方案e）得到式Ⅰd胺化合物的反应可按已知方式采用以相应叠氮化合物或苯二酰亚胺释放出胺的常见方法进行。因此如式Ⅸ苯二酰亚胺可按已知方式通过用肼处理而分解成式Ⅰd化合物。式Ⅸ叠氮化合物可按已知方式通过用复合金属氢化物，如氢化锂铝或Z为氧时通过催化氢化，如在应用钯/炭催化剂时转化成胺化合物Ⅰd。
式Ⅹ化合物按方案f）得到式Ⅰe化合物的反应可按已知方式通过催化氢解而进行。氢解分离基B特别是苄基或苯环上取代的苄基。氢解时存在氢解脱苄基催化剂，氢压1-10，特别是1-6巴，温度0-60℃，在反应条件下呈惰性的溶剂中进行。催化剂可用如披钯木炭，披氢氧化钯木炭或拉尼镍。溶剂可用如低级醇，如乙醇，乙酸乙酯，乙酸或芳烃，如甲苯或其混合物，必要时混水。氢解必要时在酸化介质中，如在含盐酸反应介质中进行。
所得式Ⅰ中R1为氢或R1为低级烷基且R2含游离NH-官能团的化合物后续必要时可按已知方式烷基化成相应N-取代化合物。烷基化剂可用化合物R1′-Y或R5′-Y（R1′，R5′和Y同上），特别是R1′-和R5′-卤化物，尤其是碘化物，以及硫酸酯或磺酸酯。烷基化在反应条件下呈惰性的有机溶剂中进行，其中存在碱，如碱金属碳酸盐或有机叔胺，特别是低级烷基叔胺。根据所用碱，溶剂可用DMF，乙腈，环醚，如THF或二噁烷，芳烃，如甲苯或低级醇。反应温度为室温至溶剂沸点。后续烷基化为还原烷基化，按已知方式进行，其中在还原条件下与相应醛，特别是甲醛反应。如在还原剂，如甲酸存在下将化合物与醛进行反应。若式Ⅰ化合物中Z为氧且该化合物不含氢解分离基，则可通过该化合物与醛反应并使反应混合物催化加氢来进行还原烷基化。加氢催化剂可用如披钯木炭或拉尼镍。在导入烷基R1′时，R2中必要时的游离NH-官能团也可能一并烷基化。
式Ⅰ化合物可按已知方式从反应混合物中分出并提纯。可按常见方式将酸加成盐转化为游离碱并且也可按已知方式将其转化成药用酸加成盐。
从式Ⅰ化合物的立体异构体混合物中可浓缩并分出各种立体异构体，必要时用常见分离方法，如适宜盐分馏结晶或色谱法。
式Ⅰ化合物的药用酸加成盐可为如其无机酸盐，如氢卤酸，特别是盐酸，硫酸或磷酸盐，或有机酸盐，如低级脂族单或二羧酸，如马来酸，富马酸，草酸，乳酸，酒石酸或乙酸盐，或磺酸盐，如低级烷基磺酸，如甲磺酸或苯环上卤素或低级烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸或环己胺磺酸盐。
式Ⅱ起始化合物可按已知方式得到。
可这样得到式Ⅱa化合物，其中R1′，R3，Z，n和m同上，制备时将式Ⅺa酰胺按已知方式还原，式Ⅺa中R1′，R3，Z，n和m同上。还原可在式Ⅳ化合物还原条件下进行。用式Ⅱa化合物再得到式Ⅱb化合物，其中R1′，R3，Z，n，m和Y同上，制备时式Ⅱa化合物中羟基按已知方式转化成离去基团Y。因此式Ⅱa化合物必要时可按已知方式与亚硫酰（二）氯或与卤化磷反应而导入卤素基。磺酸根Y可按已知方式导入，其中式Ⅱa化合物用相应磺酰卤酰化。
也可这样得到式Ⅱ化合物，其中将式Ⅴa化合物与式Ⅻ化合物反应，式Ⅴa中R1′，R3，Z和n同上，式Ⅻ中Y，m和X同上。反应也可按氨基烷基化常见方法，如在前述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应条件下进行。为避免副反应，可使式Ⅻ化合物过量。若式Ⅻ化合物基团Ⅹ为离去基团Y，则在式Ⅻ中所含两个离去基团具有不同活性时优选应避免两个离去基团同时与式Ⅴa化合物进行反应。
式Ⅱa化合物也可这样制得，其中将式ⅩⅢa胺与式Ⅴb化合物反应，式ⅩⅢa中R1′和m同上，式Ⅴb中R3，Z，n和Y同上。反应可按氨基烷基化常见方法，如类似于式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应进行。
式Ⅺa酰胺可这样制得，其中将式XIV酸按已知方式与式ⅩⅢa胺反应，式XIV中R3，Z和n同上。因此可将式XIV活性酸衍生物，特别是其酰卤，尤其是酰氯，酯和混合酐按氨基酰化成酰胺基团所常见的方法与式ⅩⅢa胺反应。氨基酰化可在反应条件下呈惰性的溶剂中于室温至溶剂沸点下进行。溶剂可用卤化烃，如二氯甲烷或氯仿，芳烃，如苯，甲苯，二甲苯或氯苯，环醚，如THF或二噁烷，DMF或这些溶剂的混合物。必要时，特别是在用酰卤或混合酸酐时，在酸结合剂存在下进行。酸结合剂可用特别是有机碱，如低级烷基叔胺和吡啶。加酰卤时，反应在水介质中存在无机碱条件下按已知方式进行，其中采用Schotten-Baumann法进行。加酸本身时，反应必要时在肽化学中适宜的已知偶合剂存在下进行。作为偶合剂例子，要求用游离酸这样来成酰胺，即与酸体外反应成活性酸衍生物，其中可特别提到烷基，尤其是环烷基碳化二酰亚胺，如二环己基碳化二酰亚胺，或N-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，特别是卤化物或甲苯磺酸盐，优选N-甲基-2-氯吡啶鎓碘盐（见例如Mukayama，angew.Chemie  91，789-912）。反应在偶合剂存在下于-30-+100℃下进行，其中用溶剂，如卤代烃和/或芳族溶剂并存在结合酸的胺。
式XIV的酸可这样得到，其中式Ⅶ化合物与式XV卤代羧酸反应，式XV中n同上，T为卤素。式Ⅶ化合物与式XV酸的反应按已知方式在成醚或硫醚常见的反应条件下进行。因此式XV酸的盐可与式Ⅶ化合物碱金属盐在碱性条件下反应。反应例如可在式Ⅶ化合物与式Ⅶ化合物反应条件下进行。
式Ⅳ化合物可从式XIV酸得到。因此可将式XIV酸与式Ⅵ′化合物反应而得到式Ⅳ化合物，式Ⅵ′中R1，R2′和m同上，式Ⅳ中D为R2′-CH2-基，或将式XIV酸与式XVI化合物反应而得到式Ⅳ化合物，式XVI中R1，R5，R6和m同上，式Ⅳ中D为NR5R6-CO-基。反应按氨基酰化常见方法，如在前述式XIV酸与式ⅩⅢa胺反应条件下进行。用式Ⅺ酰胺也可得到式Ⅳ化合物，式Ⅺ中R1，R3，Z，n和m同上，式Ⅳ中D为N3-CH2-基或NH2-CH2-基。这里，式Ⅺ化合物的羟基先按已知方式转化成官能团Y。反应产物再按已知方式与碱金属叠氮化物反应，或先与碱金属苯二酰亚胺反应后使苯二酰亚胺分解成NH2-基。
式Ⅺ酰胺可通过式XIV酸与式ⅩⅢ胺在氨基酰化常见条件下反应而得，式ⅩⅢ中R1和m同上。
式XVI化合物可这样得到，其中将式ⅩⅦ卤代羧酸的活性酸衍生物与式Ⅲa胺按成酰胺基团常见方法反应而转化成式ⅩⅧ酰胺并将该酰胺进一步与式XIX胺反应，式ⅩⅦ中T和m同上，式Ⅲa中R5和R6同上，式ⅩⅧ中R5.R6，m和T同上，式XIX中R1同上。若T为氯，则先按已知方式转换成碘。为避免副反应，可使胺数倍过量。
式Ⅴa化合物可通过式XX酰胺还原而得，式XX中R1′，R3，Z和n同上。还原可按已知方式，如在式Ⅳ化合物还原条件下进行。
式XX酰胺可这样得到，其中将式XIV酸的活性酸衍生物与式XIXa胺在成酰胺常见条件下反应，式XIXa中R1′同上。
式Ⅴa′化合物也可通过式XXI化合物氢解而得，式Ⅴa′中R1′，R3和n同上，特别是通过式XXI中B为苄基的化合物氢解脱苄基而得。氢解可在式Ⅹ化合物氢解条件下进行。
式Ⅴb化合物可这样制得，其中将式Ⅶ化合物的碱金属盐按已知方式与式XXII反应，式XXII中T，n和X，若式XXII化合物中X为羟基，则按已知方式将其转换成离去基团Y。若式ⅩⅫ化合物中基X为离去基团Y，则为避免副反应，该离去基团作为卤素取代基活性较低。若应制成式Vb化合物中Z为氧并连在基团R3的-CH2-基团上，则不用式XXII卤代醇，而用相应二醇。
式Ⅴb化合物也可这样制成，其中将式XIV酸还原成相应醇，然后将其中的羟基转换成离去基团Y。
式Ⅵa化合物已知或可按已知方法制成，式Ⅵa中R2′，m和Y同上。因此可得到例如式Ⅵa胺化合物，其中式XVII酸与式Ⅲb胺反应，式Ⅲb中R2′同上，所得酰胺然后还原。式Ⅵa胺化合物也可这样得到，其中将X为羟基的式Ⅻ化合物与式Ⅲb胺反应后将所得反应产物中的羟基转换成离去基团Y。如式Ⅵa中R2′为OR4-基的化合物可这样得到，其中将式XVII的卤代羧酸与式XXV的醇反应，式XXV中R4同上，并将代表式XXVI酸的衍生物的反应产物还原成相应醇，式XXVI中R4和m同上，然后将其中的羟基转换成离去基团Y。
式Ⅵb化合物可这样得到，式Ⅵb中R1′，R2′和n同上，其中将式Ⅵa化合物按已知方式与式XIXa胺反应。式Ⅵb中R2′基不含必要时取代苄基的化合物也可通过式XXIII化合物氢解而得，式XXIII中R1′，m和B同上，而R2
Figure 911116958_IMG30
为R2′给定定义，只是含必要时取代苄基的基团除外，特别是通过式XXIII中B的苄基的化合物氢解脱苄基而得。另一方面，式XXIII化合物又可通过式Ⅲc胺与式ⅩⅢ′化合物反应而得，式Ⅲc中R2
Figure 911116958_IMG31
同上，式ⅩⅢ′中R1′，X和B同上。
式Ⅶa化合物已知，其中R3同上。式Ⅶb化合物可用式Ⅶa化合物得到，其中R3同上。这里，式Ⅶa化合物中的羟基可先转换成卤素并将硫代乙酸钾与反应产物反应而转化成式XXIV化合物，其中R3同上。再用碱金属醇盐处理该化合物而得式Ⅶb化合物的碱金属盐，然后可直接用于后续反应。
式Ⅷ化合物可这样得到，其中将式Ⅵb化合物与式XXIIa卤代醇反应，式XXIIa中T和n同上，并将所得反应产物中羟基转换成离去基团Y。
式Ⅸ化合物可这样得到，其中将式Ⅱb化合物按已知方式与碱金属叠氮化物或碱金属苯二酰亚胺反应。
式Ⅹ化合物可这样得到，其中将式Ⅱ′化合物与式Ⅲd胺反应，式Ⅱ′中R3，n，m，Y和B同上，式Ⅲd中R2”同上。式Ⅱ′化合物还可这样得到。其中将式Ⅺ′酰胺还原，式Ⅺ′中R3，m，m和B同上，然后将反应产物中羟基转换成离去基团Y。另一方面，式Ⅺ′化合物又可通过式ⅪⅤa酸与式XIII′胺反应而得，式XIVa中R3和n同上，式XIII′中n和B同上。
式Ⅹ化合物还可通过式Ⅵ″化合物与式XXI′化合物反应而得，式Ⅵ″中R2，Y和m同上，式XXI′中R3，n和B同上。
式Ⅵ″化合物已知或可按已知方法制得，如通过式Ⅲ胺与式XVII酸反应后将反应产物还原或通过式Ⅲ胺与Ⅹ为羟基的式Ⅻ化合物反应后将羟基转化成离去基团Y。
式XXI化合物可这样制得，其中将式XIVa酸与式XIX′胺反应，式XIX′中R1和B同上并将所得酰胺反应产物还原。式XXI化合物也可这样制得，其中将式Ⅴb′化合物与式XIX′化合物反应，式Ⅴb′中R3，n和Y同上述。式XXI化合物还可这样制得，其中将式Ⅶa化合物的碱金属盐与式XXVII化合物反应，式XXVII中R1′，n，Y和B同上。另一方面，式XXVII化合物也可通过式XXIIa卤化醇与式XIX′胺反应后将羟基转换成离去基团Y而得。式XXI′化合物又可这样得到，其中先将式Ⅴb′化合物与碱金属叠氮化物反应成相应叠氮化物后将其还原成式Ⅴ′相应胺，式Ⅴ′中R3和n同上，并将该胺与苯甲醛反应后将所得席夫碱反应产物还原。n为3的式Ⅴ′胺也可这样得到其中将式Ⅶa化合物与丙烯腈反应后将反应产物还原。
下述例子详述本发明，但不限制其范围。
例子得出的含2-（6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基的化合物的主体异构体可含高达约5%该化合物的另一异构体。
例1
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺。
A）2.1gL-
Figure 911116958_IMG32
氧乙酸（＝（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙环己-3-基氧基）-乙酸）溶于50ml二氯甲烷中。溶液中加3.1g2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，0.8gN-（2-羟乙基）-N-甲基胺和2.6gN，N-二异丙基-N-乙基胺并将反应混合物回流加热。反应结束后加20ml稀盐酸并3次用二氯甲烷萃取混合物。组合二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发。得2.6gN-（2-羟乙基）-N-（甲基）-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙酰胺粗产物，不进一步提纯即可用于后续反应。硅胶色谱法用正己烷/乙醇作洗脱剂提纯的物质m.p.65-66℃。
B）1.45g上述产品溶于10mlTHF中。溶液中氮氛中0℃下加0.95g硼氢化钠后滴加1.5g冰醋酸。然后将溶液回流加热4小时。之后减压蒸发溶液，剩余物中加20ml水并3次用20ml二氯甲烷萃取。组合有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发。得0.7gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-羟乙基）-N-甲基胺。
C）0.7g上述产品溶于25ml二氯甲烷中。溶液中0℃下加0.43g吡啶和0.3g甲磺酰氯并室温搅拌反应混合物达6小时。然后减压蒸发溶液并向剩余的N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-磺酰氧乙基）-N-甲基胺中加2ml吗啉。之后2小时内将反应混合物加热到40℃并进行减压蒸发。剩余物中加入10ml水并3次用10ml乙酸乙酯萃取。组合有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余粗题示化合物然后经硅胶色谱法用正己烷/乙醚/乙醇作洗涤剂提纯。得0.77gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基-乙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺。
D）N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-吗啉-1-基乙基）-N-甲基胺碱溶于2ml乙醚并向溶液中加入饱和氯化氢甲醇液。滤出沉淀的底渣，用少量乙醚洗涤并于40℃干燥。得0.7gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺-二盐酸盐，m.p.218-228℃。
〔α〕20 D＝-51.1°（c＝1;甲醇）
例2
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
A）19gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-羟乙基）-N-甲基胺溶于200ml二氯甲烷中。溶液中冰冷下滴加17.6g亚硫酰（二）氯。然后加2滴DMF作催化剂并将溶液回流加热3小时。结束后反应混合物中加甲苯进行蒸发并2次得所解甲苯加入剩余物中再蒸发。剩余物然后溶于二氯甲烷中并向溶液中滴加乙醚以沉淀出反应产物。滤出形成的底渣并干燥。得到22.5gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基〕-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺盐酸盐，m.p.184-194℃。
B）2.66g上述产物总浮于20ml异丁醇中。向悬浮液中0℃加0.7g固体细粒研磨氢氧化钠的50ml异丁醇悬浮液。然后40℃搅拌混合物达3小时。结束后反应混合物减压蒸发，剩余物加水后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。剩余粗产品经硅胶色谱用正己烷/乙酸乙酯/乙醇作洗脱剂提纯。得2.5gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
C）1.7gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺碱溶于30ml丙酮中。向溶液中加入0.68g草酸的10ml丙酮液。再加10ml正己烷后混合物减压蒸发。剩余物溶于10ml2-丁酮中并滴加入正己烷直至混浊。得1.96gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺-草酸盐，m.p.113-115℃。
例3
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（异丙氨基）-乙基〕-N-甲基胺。
A）5gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺-盐酸盐溶于50ml异丙醇和50ml水的混合物中。然后加入1.9g异丙胺和7.7g碳酸钾，反应混合物回流加热5小时。结束后反应混合物用100ml水稀释，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相按例1C）处理。得4.78gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（异丙氨基）-乙基〕-N-甲基胺。该游离碱再按例1D）方法转化成其盐酸盐。得5.1gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（异丙氨基）-乙基-N-甲基胺-二盐酸盐，m.p.156-158℃。
〔α〕20 D＝-55.2°（c＝1;甲醇）
例4
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔3-（吗啉-1-基）丙基〕-N-甲基胺
A）4.2gL-
Figure 911116958_IMG33
氧乙酸溶于50ml THF中。向溶液中加2.02g三乙胺后-10℃下滴加2.2g氯甲酸乙酯。之后加入1.2g甲基胺，为33%乙醇液，反应混合物室温搅拌2小时。结束后反应混合物中加100ml水，溶液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤后蒸发。得3.64g（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙酰基-N-甲基酰胺。
B）0℃氮气氛下向4g硼氢化钠的100ml  THF液中滴加5.3g上述产品的100ml  THF液。然后滴加6g乙酸，反应混合物回流加热4小时。结束后减压蒸发溶液。剩余物转入50ml甲醇中并加入3ml浓HCl。混合物回流加热1小时后蒸发至干（硼络合物分解）。剩余物转入50ml水中，加氢氧化钠液达PH  11后用二氯甲烷萃取。得2.9gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-甲基胺粗产物，直接作进一步处理用。
C）6g上述产物加入50ml异丙醇和25ml水的混合物中。混合物中加6g碳酸钾和3.9g3-溴-1-丙醇，反应混合物回流加热3小时。结束后减压蒸出溶剂，剩余物中加50ml水并用叔丁基、甲基醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。剩余粗产品经硅胶色谱法用THF/乙醇作洗脱剂提纯。得5.30gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（3-羟丙基）-N-甲基胺。
D）5.3g上述产物溶于50ml二氯甲烷中。溶液中加2ml亚硫酰（二）氯和2滴DMF，然后回流加热3小时。之后反应混合物按例2A）处理。得5.12gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（3-氯丙基）-N-甲基胺。
E）5.0g上述产物加入24ml吗啉中，反应混合物50℃搅拌8小时。然后蒸除剩余吗啉。剩余物转入水中，混合物中加柠檬酸调为PH5。水相用二氯甲烷萃取，然后加碳酸氢钾调为PH8后再用二氯甲烷萃取。组合二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤后蒸除溶剂。得5.19gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔3-（吗啉-1-基）-丙基〕-N-甲基胺。
F）5.19gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔3-（吗啉-1-基）-丙基〕-N-甲基胺溶于50ml二氯甲烷中，溶液中加盐酸乙醚液直至进行酸反应。滤出沉淀晶体，用乙醚洗涤，60℃干燥。得5.03gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基〕-乙基〕-N-〔3-（吗啉-1-基）-丙基〕-甲基胺-二盐酸盐，m.p.232-236℃。
〔α〕20 D＝-48.5°（c＝1;CH3OH）
例5
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（3，4-二甲氧基苄氧基）-乙基〕-N-甲基胺
A）4.7g3，4-二甲氧基苄基醇溶于50ml甲苯中。向溶液中加1.1g60%氢化钠悬浮液，反应混合物回流加热1小时。然后加入4.4gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺-盐酸盐，反应混合物再加热4小时。结束后蒸除溶剂，剩余物中加水并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用硫酸钠干燥，过滤后蒸除溶剂，得8.56g剩余题示化合物粗产品。硅胶色谱法用正己烷/THF作洗脱剂，后经氧化铝色谱法，必要时用正己烷/THF作洗脱剂提纯。得4.27g纯N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（3，4-二甲氧基苄氧基）-乙基-N-甲基胺。
B）4.27g上述碱溶于50mlTHF中。向溶液中加1.22g富马酸的15ml异丙醇液。然后溶液减压浓缩至约20ml体积并添加乙醚/正己烷混合物直至混浊，之后冷至0℃。滤出沉淀晶体，50℃干燥。得4.28gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（3，4-二甲氧基苄氧基）-乙基〕-N-甲基胺-富马酸盐，m.p.72-73℃。
〔α〕20 D＝-37.0°（c＝1;甲醇）
例6
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-乙氧乙基）-N-甲基胺
A）2.57gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-羟乙基）-N-甲基胺溶于100ml  THF中。向溶液中室温加入0.48g50%氢化钠悬浮液，反应混合物回流加热3小时。反应液中然后在沸腾加热下滴加1.1g乙基溴的20mlTHF液，反应液再回流加热6小时。结束后向反应液中加2ml水，混合物减压浓缩。剩余物用硅胶并以正己烷/二氯甲烷/甲醇作洗脱剂进行色谱法提纯。得0.55g油状N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-乙氧乙基）-N-甲基胺。
〔α〕20 D＝-51.20°（c＝1;甲醇）
例7
N-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙硫基〕-乙基）-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺
A）15.6g三苯基膦溶于3ml乙腈中，向溶液中滴加3.02ml溴，温度0℃，强烈搅拌。然后加10g顺式-二氢诺卜醇（＝2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙醇）的100ml乙腈液，反应混合物5小时内加热到100℃（浴温）。结束后减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷作洗脱剂提纯。得12.0g2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基溴。
B）4g上述产物溶于20mlDMF中，向溶液中加2.0g硫代乙酸钾，反应混合物室温搅拌14小时。然后滤出沉淀溴化钾并减压蒸除溶剂。剩余物经硅胶色谱法用甲苯/环己烷作洗脱剂提纯。得3.8g2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代乙酸酯。
C）向7.5g上述产物的30ml甲醇液中加入2.2g甲醇钠，溶液室温搅拌2小时。然后将反应混合物减压蒸发。含2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲双环〔3.1.1〕庚-2-基）-硫代乙醇的钠盐的剩余物溶于DMF中，向溶液中加4.75g2-溴乙醇和9.2g碳酸钾，反应混合物回流加热4小时。结束后减压蒸除溶剂，剩余物转入水中，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤后蒸发。剩余物经硅胶色谱法用正己烷/乙酸乙酯（7∶1）提纯。得2.8g2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙醇。
D）2.8g上述产物溶于30ml二氯甲烷中。0℃向溶液中相继加入1.54g吡啶，2.22g甲磺酰氯和2ml三乙胺。反应混合物室温搅拌4小时。结束后用20ml水冲洗，含形成的2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙基-甲磺酸酯的有机相用硫酸钠干燥后过滤。
E）向上述2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙基-甲磺酸酯的二氯甲烷液中加10mlN-（2-羟乙基）-N-甲基胺。然后减压蒸出二氯甲烷，剩余反应混合物60℃搅拌4小时。结束后再向反应混合物加30ml水，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后浓缩。剩余物经硅胶色谱法用正己烷/二氯甲烷/甲醇作洗脱剂提纯。得2.6gN-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙基）-N-（2-羟乙基）-N-甲基胺。
F）2.6g上述产物溶于100ml二氯甲烷中并向溶液中加1.52g吡啶后0℃下加1.6g甲磺酰氯。溶液室温搅拌15小时。反应混合物然后减压浓缩至干。剩余物N-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙基）-N-（2-磺酰氧乙基）-N-甲基胺，无需进一步提纯即可用于后续步骤。
G）向上述产物中加10ml吗啉，并于60℃将反应混合物搅拌6小时。结束后溶液减压浓缩，剩余物转入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱剂提纯。得2.8gN-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙基）-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺。
H）2.8g该游离碱溶于2ml甲醇中。向溶液中加盐酸的甲醇液直至进行酸反应。溶液减压蒸发，剩余物用甲醇/乙醚重结晶。得2.7gN-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基硫代〕-乙基）-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺-二盐酸盐，m.p.189-209℃。
〔α〕20 D＝-15.1（c＝1;甲醇）
例8
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-二乙氨基乙基）-N-乙基胺
A）5.0g（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）乙酸溶于100mlTHF中。向溶液中加3.4g（＝4.2ml）N，N，N′-三乙基乙二胺和5.3g二环己基碳化二酰亚胺，反应混合物室温搅拌24小时。结束后减压浓缩。剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂提纯。得4.8gN-（2-二乙基-氨基乙基）-N-（乙基）-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙酰胺。
B）1.4g上述产物溶于20mlTHF中，氮气氛下将溶液滴加入0.3g氢化锂铝的20mlTHF液中，反应混合物然后回流加热6小时。结束后反应混合物冷至0℃后滴加1ml水和4ml  1N氢氧化钠水溶液。形成的底渣滤出，滤液减压浓缩。剩余物中加20ml水并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物浓缩得0.82gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-二乙基氨基乙基）-N-乙基胺。
C）0.8g上述所得碱溶于10ml丙酮中并加入0.62g草酸二水合物的5ml丙酮液。混合物在冰柜中冷却，滤出形成的底渣。得0.45gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-二乙基氨基乙基）-N-乙基胺-二草酸盐，m.p.103-108℃。
〔α〕20 D＝-39.1°（c＝1;甲醇）
例9
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺
A）33gN-苄基-N-甲基-2-氨基乙醇溶于300ml二氯甲烷中。0℃下向溶液中加入48g亚硫酰（二）氯和2滴DMF。然后将反应混合物回流加热6小时。结束后反应混合物蒸发至干，剩余物3次用300ml甲苯提取并再次蒸发至干。剩余物溶于二氯甲烷中，溶液中加二乙醚而结晶析出N-苄基-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺-盐酸盐。晶体（Fp.＝142-145℃）滤出后溶于冰水中。溶液中加氢氧化钠水溶液调为pH9后用甲苯萃取。有机相分离后用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物为29gN-苄基-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺。
B）23gL- 醇溶于200ml甲苯中。溶液中0℃氮气氛下加入9g氢化钠的200ml甲苯悬浮液。反应混合物然后回流加热3小时。之后加入29g上述A）所得产品的100ml甲苯液，反应混合物再回流加热4小时。结束后冷至0℃并滴加入20ml甲醇。再加入300ml冰水和200ml稀盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，水相中加氢氧化钠水溶液调为碱性（pH10）。之后加入氯化钠并再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。得44gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-苄基-N-甲基胺，可直接用于后续反应。
C）44g上述产物溶于200ml乙醇中，向溶液中加入浓盐酸水溶液直至酸性反应。再向溶液中加入20g加氢催化剂（钯/炭，10%），反应混合物室温和5巴氢压下加氢。加氢结束后从催化剂中滤出，溶液减压浓缩。得29.2gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
D）29.2g上述产物溶于300ml异丙醇和200ml水中。向混合物中加入36.5gN-（2-氯乙基）-吗啉-盐酸盐和50g碳酸钾，反应混合物回流加热6小时。结束后反应液减压浓缩至一半并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物如例1C）所述进一步处理。得20.8gN-〔2-（（1R，3R，4S-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺-二盐酸盐，m.p.218-228℃。
例10
N-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺
A）200g顺式-二氢诺卜醇溶于340ml甲苯。向溶液中滴加200ml亚硫酰（二）氯。然后加入5ml  DMF，反应混合物回流加热4小时。结束后减压蒸除溶剂，剩余物转入300ml甲苯中，再蒸发至干。得206g  2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基氯，无需进一步提纯即可用于后续步骤作进一步处理。
B）12.2g元素钠12小时优选90℃下分批溶于357ml1.5-戊二醇中。向该溶液中滴加80g  2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基氯，反应混合物15小时内加热到130℃。结束后反应混合物冷至室温，然后加入300ml  5%盐酸水溶液并用乙醚萃取。乙醚萃取物浓缩后得99.6g5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕戊醇粗产物。
C）99.6g上述产物溶于120ml甲苯中。向溶液中加1mlDMF后室温下滴加65ml亚硫酰（二）氯，反应混合物然后回流加热3小时。反应混合物如例10A）所述进一步处理。得102.1g5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基氯，可立刻用于后续反应步骤作进一步处理。
D）向7.2g上述产物的80ml异丙醇和ml水的溶液中加10g碳酸钾和3.33gN-苄基-N-甲基胺。溶液回流加热30小时。减压蒸除溶剂。向剩余物中加30ml水并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物浓缩后经硅胶色谱法用二氯甲烷作洗脱剂提纯。得5.7gN-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-苄基-N-甲基胺。
E）5.7g上述产物溶于80ml乙醇和20ml水的混合物中。向溶液中加20ml浓盐酸和10g催化剂（钯/炭，10%），反应混合物室温和3巴氢压下加氢。加氢结束后从催化剂中滤出，溶液减压浓缩。剩余物中加30ml水，混合物用盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷萃取物后得2.03gN-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-甲基胺-盐酸盐。
F）2.03g上述产物溶于80ml异丙醇和20ml水的混合物中。向该溶液中相继加8g碳酸钾和1.5gN-（2-氯乙基）-吗啉-盐酸盐，反应混合物80℃搅拌3小时。结束后减压蒸发溶剂。剩余物中加20ml水并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物浓缩后剩余物经硅胶色谱法用甲苯/乙醇/氨（80∶20∶1）提纯。得1.57gN-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺。
G）上述胺溶于30ml二氯甲烷中，向该溶液中加盐酸的醚溶液直至进行酸性反应。溶液真空浓缩后剩余物用异丙醇重结晶。
得0.7gN-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺-二盐酸盐，m.p.228-240℃。
例11
N-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺
15g5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基氯溶于100ml  DMF中。向溶液中加5.13gN-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺（按例如例12B）制得），12g碳酸钾和1g碘化钾。反应混合物80℃下搅拌12小时。结束后反应混合物减压浓缩。剩余物中加100ml水并3次用80ml二氮甲烷萃取。组合二氮甲烷萃取物用硫酸钠干燥后过滤并浓缩。剩余粗产物经硅胶色谱法用二氮甲烷/甲醇作洗脱剂提纯。得4.1g油状N-（5-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-戊基）-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
〔α〕20 D＝-9.1°（c＝1;水）
例12
N-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-乙基）-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺
A）向3.25g氢化钠的100ml甲苯液中0℃下加5.0g异丁醇的50ml甲苯液，反应混合物回流加热3小时。然后向反应混合物中加12.4gN-苄基-N-甲基-2-氯乙胺，溶液再回流加热8小时。结束后小心向反应液中加5ml甲醇和100ml水并加稀盐酸水溶液调为PH2。摇匀后分出有机相。水相通过加氢氧化钠水液调为PH13并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥后过滤并浓缩。剩余物经硅胶色谱法用正己烷/乙酸乙酯作洗脱剂提纯。得10.7gN-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
B）8.9g上述产物溶于200ml乙醇中。向溶液中加入6g加氢催化剂（钯/炭;5%）和5.2ml浓盐酸水溶液。然后室温和3.5巴氢压下使混合物加氢。加氢结束后滤出催化剂，滤液减压浓浓缩，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂提纯。得5.13gN-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
C）5.13g上述产物溶于30ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加12g碳酸钾和10.7g2-溴乙醇，反应混合物60℃搅拌12小时。结束后反应混合物中加200ml水并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥后过滤并浓缩。剩余物色谱法提纯后得3.9gN-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-（2-羟乙基）-N-甲基胺。
D）3.9g上述产物溶于50ml二氯甲烷中。向溶液中加5.3g亚硫酰（二）氯和2滴DMF。反应混合物回流加热5小时。结束后浓缩至干，剩余物二次用100ml甲苯提取并再蒸发至干。剩余物溶于少量二氯甲烷中，溶液中滴加入正己烷至混浊。混合物冰柜中冷却，滤出沉淀晶体后干燥。得3.77gN-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺-盐酸盐。
E）3.3g上述产物溶于20ml顺式-二氢诺卜醇中。0℃向溶液中加1.6g固体细粒研磨氢氧化钠。反应混合物40℃搅拌7小时。结束后反应混合物减压浓缩。剩余物中加50ml水并用乙酸乙酯萃取。萃取物浓缩后剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂提纯。得1.6gN-（2-〔2-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-乙基）-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺。
F）1.6g上述产物溶于20ml二氯甲烷中并加入盐酸的甲醇液直至进行酸性反应。然后减压蒸发溶液。剩余物溶于50ml甲苯中，溶液再减压浓缩。剩余物再溶于5ml二氯甲烷中。向溶液中加正己烷直至出现混浊。混合物在冰柜中放置过夜。沉淀晶体滤出后干燥。得1.2gN-（2-〔-（（1S，2S，5S）-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙氧基〕-乙基）-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-甲基胺-盐酸盐，m.p.86-88℃。
例13
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氨乙基）-N-甲基胺
A）4.5gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺加入40ml水和20mlTHF的混合物中。向混合物中加入2g碳酸钾和1g叠氮化钠。反应液然后室温搅拌8小时。结束后反应液浓缩至约30ml。水相用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物浓缩得4.5gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-叠氮乙基）-N-甲基胺粗产物，无需提纯即可用于后续步骤。
B）4.5g上述粗产物溶于200ml乙醇中。向溶液中加3g氢化催化剂（钯/炭，10%），反应混合物室温和5巴氢压下加氢。结束后滤出催化剂，滤液减压浓缩至干。剩余题示化合物粗产物溶于THF中并用硅酸镁提纯。得到3.95gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氨乙基）-N-甲基胺。
C）1.42g上述碱溶于40mlTHF和5ml甲醇中。向溶液中加1.29g富马酸，反应混合物室温下搅拌8小时。题示化合物富马酸盐沉淀晶体滤出后减压干燥。得1.50gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氨乙基）-N-甲基胺-二富马酸盐，m.p.152-154℃。
例14
N-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-（2-（吗啉-1-基）-乙基〕-胺
A）向30gL- 醇的30ml二氯甲烷液中0℃加入1g氢化钠的链烷油悬浮液（50%）。然后缓慢滴加入12.5ml丙烯腈的50ml二氯甲烷液，反应混合物室温再搅拌5小时。结束后小心向反应混合物中加入10ml乙酸。再加入200ml水并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥后过滤并浓缩。剩余物经硅胶色谱法用正己烷/二氯甲烷作洗脱剂提纯后得25.03g2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙腈粗产物。无需进一步提纯即可用于后续反应步骤。
B）25g上述产物溶于100ml甲醇中，向该溶液中加50ml浓氨水溶液。然后加入20g拉尼镍，反应混合物室温下并于4巴氢压下加氢。加氢结束后从催化剂中滤出，滤液减压蒸发。剩余物中加200ml水并用叔丁基。甲基醚萃取。有机相浓缩后剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇/氨作洗脱剂提纯。得22.33g3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙胺。
C）19.88g上述产物溶于200ml乙醇中。向溶液中加10.5ml苯甲醛，反应混合物1小时加热到50℃。冷却到0℃后再分批加3.6g硼氢化钠，再让反应混合物反应1小时。结束后小心加入10ml水，混合物中加2N盐酸水溶液调为PH10。蒸除水相用乙醚萃取。乙醚萃取物蒸发后得28.3gN-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-苯甲胺。
D）9.65g上述产物溶于50ml异丙醇和30ml水的混合物中。向溶液中加10.0gN-（2-氯乙基）-吗啉-盐酸盐和9.0g碳酸钾，反应混合物回流加热10小时。结束后从反应混合物中减压蒸除异丙醇，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用硫酸钠干燥后过滤并浓缩。剩余物经硅胶色谱法用正己烷/THF作洗脱剂提纯后得9.89gN-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-〔2-吗啉-1-基）-乙基〕-N-苄胺。
E）5.5g上述产物溶于100ml乙醇和20ml水的混合物中。向溶液中加入12ml  2N盐酸水溶液和10g加氢催化剂（钯/炭，10%），反应混合物室温和4.5巴氢压下加氢。加氢结束后从催化剂中过滤，滤液真空蒸发。剩余物中加稀氢氧化钠水溶液（pH11）并用叔丁基甲基醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。得4.03gN-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-胺。该游离碱类似于例1D）所述方法转化成其二盐酸盐，m.p.222-226℃。
例15
N-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺
A）4gN-〔3-（（1R，3R4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-胺溶于100ml乙醇中。向溶液中加入1.4ml37%甲醛液和约5g加氢催化剂（钯/炭，10%），反应混合物在4.5巴氢下室温加氢。加氢结束后滤出催化剂，滤液减压浓缩。剩余物转入20ml水中并用乙醚萃取。乙醚萃取物蒸发后得3.85gN-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-苯氧基）-丙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺。
B）3.85g上述游离碱溶于60ml二氯甲烷中。向溶液中加盐酸的乙醚溶液直到进行酸性反应。沉淀晶体滤出并用50ml乙醚/正己烷（1∶1）混合物洗涤，然后用2-丁酮/乙醇（直至10%）混合物重结晶。得3.90gN-〔3-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-丙基〕-N-〔2-（吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺-二盐酸盐，m.p.193-196℃。
例16
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-胺
A）向34.3g（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙酸的350ml二氯甲烷液中加49.4g2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物，反应混合物室温搅拌1小时。然后0℃下滴加24.2g2-（苄氨基）-乙醇和41.4gN，N-二异丙基-N-乙胺。溶液然后回流加热6小时。结束后反应混合物用1N盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液冲洗干净。之后有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。得57.6gN-（2-羟乙基）-N-（苄基）-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙酰胺粗产物。
B）向200mlTHF中含的11.4g硼氢化钠中加入20g上述产物的200mlTHF液，室温氮气氛下进行。然后30分钟内滴加入18ml乙酸，混合物回流加热6小时。结束后溶液减压浓缩，剩余物中小心加入200ml水。之后加2N氢氧化钠水溶液调为pH10并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物浓缩后得18.4gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-羟乙基）-N-苄胺，无需进一步提纯即可用于后续反应步骤。
C）0℃下向8g亚硫酰（二）氯的100ml二氯甲烷液中滴加入8g上述产物的70ml二氯甲烷液。然后加2滴DMF作催化剂，溶液回流加热4小时。结束后蒸发溶液，剩余物3次用100ml甲苯提取并再蒸发至干。剩余物溶于50ml二氯甲烷中，向溶液中滴加乙醚直至出现混浊。混合物在冰柜中放置12小时。然后滤出沉淀晶体并减压干燥。得6.7gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氯乙基）-N-苄基胺-盐酸盐。
D）6.7g上述产物溶于150ml异丁醇中。0℃向溶液中加1.6g固体细粒研磨氢氧化钠，混合物40℃搅拌6小时。结束后溶液减压蒸发剩余物转入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物蒸馏后得6.55剩余粗产物。该产物经硅胶色谱法用正己烷/二氯甲烷作洗脱剂提纯。得6.03gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-N-苄基胺。
E）3g上述产物溶于100ml乙醇和30ml水的混合物中。向溶液中依次加1.5g浓盐酸和2.5g加氢催化剂（钯/炭，5%）混合物室温和4巴氢压下加氢。约3小时后结束加氢。从催化剂中滤出并将滤液减压蒸发。剩余物转入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩。所得题示化合物粗产品经硅胶色谱法用正己烷/二氯甲烷提纯。得1.8g油状N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基）-乙基〕-N-〔2-（2，2-二甲基乙氧基）-乙基〕-胺。
〔α〕20 D＝-58.2°（C＝1;甲醇）
例17
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（4-苯丁氨基）-乙基〕-N-甲基胺
3.07gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-氯乙基）-N-甲基胺-盐酸盐与8.8g4-苯丁胺混合。反应混合物45℃搅拌8小时。结束后反应混合物经硅胶色谱法用叔丁基，甲基醚提纯并从过量的4-苯丁胺中分离出来。得3.52g油状N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（4-苯丁氨基）-乙基〕-N-甲基胺。
3.5g上述油状题示碱溶于20mlTHF中。向溶液中加2.1g富马酸的50mlTHF液。然后向反应混合物中加乙醚直至出现混浊，混合物在冰柜中放置12小时。沉淀晶体滤出并干燥。得4.4g题示化合物的二富马酸盐，m.p.156-158℃。
〔α〕20 D＝-30.7°（C＝1;CH3OH）
例18
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（3，4，5-三甲氧基苄氨基）-乙基〕-N-甲基胺
6.5gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-2-（2-氯乙基）-N-甲基胺-盐酸盐加入15ml异丙醇中。然后加25ml3，4，5-三甲氧基苄胺，反应混合物40℃搅拌8小时。结束后蒸除溶剂，剩余物溶于150ml叔丁基。甲基醚中。分出过量3，4，5-三甲氧基苄胺后向溶液中加稀盐酸水溶液（水相pH值＝7）。有机相分出后，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。剩余粗产物经硅胶色谱法用正己烷提纯，正己烷中加30-100%不等量的THF。得8.2g油状N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（3，4，5-三甲氧基苄氨基）-乙基〕-N-甲基胺。
1.7g上述油状题示碱溶于10mlTHF中。向溶液中加0.95g富马酸的10mlTHF液。反应混合物减压浓缩，然后加20ml异丙醇，混合物50℃搅拌5小时。之后冷至室温并滤出沉淀晶体。得1.50g题示化合物的二富马酸盐，m.p.127-134℃。
例19
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-〔N′-（3，4，5-三甲氧基苄基）-N′-甲氨基〕-乙基）-N-甲基胺
4.1gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-（3，4，5-三甲氧基苄氨基）-乙基〕-N-甲基胺溶于100ml甲醇中。向溶液中加入2.5ml37%甲醛液和约3g拉尼镍。反应混合物在4.5巴氢压下加氢8小时。结束后从催化剂中滤出，滤液减压浓缩。剩余物转入二氯甲烷中并2次用水萃取。水相再2次用二氯甲烷萃取。组合有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得3.65gN-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-（2-〔N′-（3，4，5-三甲氧基苄基）-N′-甲氨基〕-乙基）-N-甲基胺。
该题示化合物溶于20mlTHF中。向溶液中加1.8g富马酸的20mlTHF液。再向溶液中加乙醚直至出现混浊，反应混合物在冰柜中放置12小时。沉淀晶体滤出，用一些乙醚洗涤，35℃干燥。得3.45g题示化合物的富马酸盐，m.p.170-171℃。
以类似于实例相同的方法可制成下表Ⅰ给出的式Ⅰ化合物。
表Ⅱ列出了式Ⅹ的起始化合物
表中morph二吗啉-1-基，
phen＝苯基
pip＝哌嗪-1-基，
pyrro＝吡咯烷-1-基，
dihydronop＝顺式-二氢诺卜基＝（1S，2S，5S）-2-（6，6-二甲双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基
L-menth＝L-
Figure 911116958_IMG36
基＝（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基，
D-menth＝D- 基＝（1S，3S，4R）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基，
fen＝葑基＝（1S，2R，4R）-1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基，
born＝冰片基＝（1S，2R，4S）-1，7，7-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基，
HCl＝盐酸盐
Fum＝富马酸盐
Mal＝马来酸盐
Ox＝草酸盐
D-tart＝D-酒石酸盐
Ba＝碱
Figure 911116958_IMG38
Figure 911116958_IMG39
Figure 911116958_IMG40
Figure 911116958_IMG41
实施例1
制成每片组成如下的片剂：
N-〔2-（（1R，3R，4S）-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基）-乙基〕-N-〔2-吗啉-1-基）-乙基〕-N-甲基胺-盐酸盐  20mg
玉米淀粉  60mg
乳糖  135mg
明胶（10%溶液）  6mg
有效成分，玉米淀粉和乳糖与10%明胶液一起浓缩。所得糊再细碎化，所得粒料铺在适宜片上于45℃干燥。干燥粒料经过造粒机并在混合机中与以下所列的助剂混合：
滑石  5mg
硬脂酸镁  5mg
玉米淀粉  9mg
最后将其压成240mg的药片。
Figure 911116958_IMG42
Figure 911116958_IMG43
Figure 911116958_IMG45
R3-Z-（CH2）m-Q Ⅴ
Figure 911116958_IMG46
R3-Z-（CH2）n-Y Ⅴb
R3-O-（CH2）m-Y Ⅴb′
R3-O-（CH2）m-NH2Ⅴ′
Q′-（CH2）m-R2′ Ⅵ
Y-（CH2）m-P2′ Ⅵa
Figure 911116958_IMG47
Figure 911116958_IMG48
Y-（CH2）m-R2Ⅵ″
R3-Z-H Ⅶ
R3-O-H Ⅶa
R3-S-H Ⅶb
Figure 911116958_IMG50
Y-（CH2）m-X Ⅻ
Figure 911116958_IMG51
Figure 911116958_IMG52
R3-Z-（CH2）n-1-COOH XIV
R3-O-（CH2）n-1-COOH XIVa
T-（CH2）n-1-COOH XV
Figure 911116958_IMG53
T-（CH2）m-1-COOH XVII
Figure 911116958_IMG54
Figure 911116958_IMG55
T-（CH2）n-X XXII
T-（CH2）n-OH XXIIa
Figure 911116958_IMG56
R3-S-CO-CH3XXIV
R4-OH XXV
R4O-（CH2）m-1-COOH XXVI
Figure 911116958_IMG57

Claims (8)

1、式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐
其中
n为2-5，m为2-6，
R1为氢或低级烷基
R2为OR4，其中R4为低级烷基或必要时苯环上选自低级烷基，低级烷氧基，卤素和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，或
R2为NR5R6，其中
R5为氢，低级烷基或必要时苯环上由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，和
R6为氢，低级烷基或必要时苯环上由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，或
R5和R6与其连接氮原子一起构成5或6圆饱和杂环，其中必要时含第二杂原子，选自氧和N-R7，其中R7为低级烷基或苄基，
R3为10碳饱和单或双环萜烃基或为式b的11碳双环烃基，
Z为氧或R3为式b基时，也可为硫。
2、权利要求1的化合物，其特征是，R3为10或11碳单或双环烃基，选自式a的1-甲基-4-异丙基环己-3-基（＝ 基），式b的2-（6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基）-乙基（＝二氢诺卜基），式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基（＝桃金娘烷基），式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基（＝葑基）和式c的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基（＝冰片基）。
Figure 911116958_IMG5
3、权利要求2的化合物，其特征是R3为1-甲基-4-异丙基环己-3-基或2-（6，6-二甲基双环〔3.3.1〕庚-2-基）-乙基。
4、权利要求3的化合物，其特征是R3为1-甲基-4-异丙基环己-3-基，其中主要为1R，3R，4S-构型或1S，3S，4R-构型。
5、上述权利要求之一的化合物，其特征是R2为-NR5R6。
6、权利要求4的化合物，其特征是R5为低级烷基或必要时苯环上由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和C1-C2-亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基-C1-C2烷基且R6为必要时苯环上由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和C1-C2-亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基-C1-C2-烷基，或R5和R6与其连接氮原子一起构成5或6圆饱和杂环，必要时其中可含氧作为第二杂原子。
7、药剂，其中含药用有效量权利要求1的化合物和常见药用助剂和/或载体。
8、式I化合物及其药用酸加成盐的制备方法
Figure 911116958_IMG6
其中
n为2-5，m为2-6
R1为氢或低级烷基
R2为OR4，其中R4为低级烷基或必要时苯环上选自低级烷基，低级烷氧基，卤素和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，或
R2为NR5R6，其中
R5为氢，低级烷基或必要时苯环上由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，和
R6为氢，低级烷基或必要时苯环上由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的苯基或苯基低级烷基，或
R5和R6与其连接氮原子一起构成5或6圆饱和杂环，其中必要时含第二杂原子，选自氧和N-R7，其中R7为低级烷基或苄基，
R3为10碳饱和单或双环萜烃基或为式b的11碳双环烃基，
Figure 911116958_IMG7
Z为氧或R3为式b基时，也可为硫，
a）为制取式Ia化合物
Figure 911116958_IMG8
其中n，m，R2，R3和Z同上和R1′为低级烷基，将式Ⅱ化合物
其中n，m，R1′，R3和Z同上和X为离去基团Y或为制取R2为OR4的化合物，也可为羟基，与式Ⅲ的化合物反应
H-R2（Ⅲ）
其中R2同上，或X为羟基时，也可与式Ⅲ′化合物反应
Y-R4（Ⅲ′）
其中R4同上，Y为离去基团，或者
b）为制取式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物还原
Figure 911116958_IMG10
其中n，m，R1，R3和Z同上且D为基-CH2-N3，R2-CH2-基，R2同上，或为NR5R6-CO-基，其中R5和R6同上，或者
c）为制取式Ⅰb化合物
Figure 911116958_IMG11
其中n，m，R1′，R3和Z同上和R2′为R2给定基，但含NH-官能团的基除外，将式V化合物
其中n，R3和Z同上且Q为-NR1′H，R1′同上或为离去基团Y，与式Ⅵ化合物反应
其中m和R2′同上且在Q为-NR1′H时Q′为离去基团Y，在Q为离去基团Y时Q′为-NR1′H，或者
d）为制取式Ⅰc的化合物
Figure 911116958_IMG12
其中R1′，R2′，R3和Z同上且n′和m′为n和m给定定义，但R2′为NR5R6时，n′和m′一起不能为4，将式Ⅶ化合物
其中R3和Z同上，与式Ⅷ化合物反应
Figure 911116958_IMG13
其中n′，m′，R1′，R2′和Y同上，或者
e）为制取式Ⅰd化合物
Figure 911116958_IMG14
其中n，m，R1′，R3和Z同上，在式Ⅸ化合物中
Figure 911116958_IMG15
其中n，m，R1′，R3和Z同上且A为叠氮基或苯二酰亚胺，将基团A转化为NH2-基，或者
f）为制取式Ⅰe化合物
Figure 911116958_IMG16
其中n，m和R3同上且R″为R2给定定义，但含必要时取代的苄基的基团除外，从式Ⅹ化合物中
其中n，m，R2″和R3同上且B为可氢解分离基团B，氢解分离基团B，
并且必要时在所得R1为氢的式Ⅰ化合物中引入低级烷基R1′或在R1为低级烷基且R2含游离NH-官能团的式Ⅰ化合物中引入必要时由选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基和低级亚烷二氧基的1-3个取代基取代的低级烷基R5′，而且必要时将式Ⅰ游离化合物转化成其酸加成盐或将酸加成盐转化成游离化合物。
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