NO177494B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkylaminoalkylamin- og -eter-forbindelser - Google Patents

Abstract

Forbindelser med den generelle formel I. hvor n er 2-5, m er 2-6, Rer hydrogen eller lavere alkyl, RJ er engruppe hvor Rer lavere alkyl eller en fenyl-eller fenyl-lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen, eller R2 er en N6gruppe hvor Roguavhengig av hverandre er hydrogen,. lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen, eller Rog R6 utgjør sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring,er en mettet mono- eller bisyklisk hydrokarbonrest med 10 eller 11 karbonatomer som er avledet fra terpener, og Z er oksygen eller dersom R3 er en dihydronopylrest, svovel, samt salter derav. Forbindelsene er farmakologisk aktive.Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye dialkylaminderivater som inneholder en alkylrest som er substituert med en alkoksy- eller alkyltiogruppe som inneholder en mono- eller bicyklisk hydrokarbonrest, og en alkylrest som bærer en amin- eller etergruppe.

Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den oppgave å fremstille nye dialkylaminoforbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Det ble nå funnet at de nye alkylaminoalkylamin- og -eterforbindelser som er substituert på alkylresten med alkyloksy- eller alkyltiogrupper som inneholder mono- eller bicykliske hydrokarbonrester som er avledet fra terpener, har verdifulle farmakologiske egenskaper og særlig en gunstig farmakologisk virkning i mage- og tarmkanalen. De utmerker seg særlig gjennom gastrointestinalt aktive, spasmolytiske egenskaper ved god forenlighet og liten toksisitet. Dessuten har de også magebeskyttende og magesårhemmende egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således fremstilling av nye dialkylaminoforbindelser med den generelle formel

I

hvor

n står for 2-5,

m står for 2-6,

R<1> betyr hydrogen eller lavere alkyl,

R<2> står for en OR<4->gruppe, hvor R4 betyr lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyllavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og lavere alkylendioksy, eller

R<2> står for en

-gruppe, hvor R<5> betyr hydrogen, lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyllavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og lavere alkylendioksy, og R<6> betyr hydrogen, lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyllavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og lavere alkylendioksy, eller R<5> og R<6> utgjør sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolin-, pyrrolidin-eller piperazinring, R<3> står for en mettet mono- eller bicyklisk terpen- hydrokarbonrest med 10 karbonatomer eller for en bicyklisk hydrokarbonrest med 11 karbonatomer med formel b

og

Z står for oksygen eller, dersom R3 betyr en rest med

formel b, også for svovel,

og deres fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter.

I forbindelsene med formel I kan R<1> bety hydrogen eller fortrinnsvis lavere alkyl. En lavere alkylgruppe R<1> kan være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1-4 karbonatomer og utgjør særlig metylgruppen.

Resten R<2> i forbindelsen med formel I kan utgjøre en oksyrest OR<4> eller en aminorest NR<5>R<6>. Såfremt substituentene R<4>, R<5> og/eller R6 utgjør lavere alkylgrupper, kan disse være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1-4 karbonatomer. Såfremt resten R<2> inneholder en fenylgruppe, kan denne være forbundet direkte eller over en lavere alkylenkjede som kan inneholde 1-3, særlig 1 eller 2, karbonatomer, med oksygen- eller nitrogenatornet i resten R<2>. Fenylgruppen kan være usubstituert eller også være substituert med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, halogen og trifluormetyl. Lavere alkyl- eller alkoksysubstituenter i fenylgruppen kan være rettkjedet er forgrenet og inneholde 1-4, særlig 1 eller 2, karbonatomer og utgjør fortrinnsvis metyl eller metoksy. Lavere alkylendioksygrupper inneholder 1-2 karbonatomer og er bundet til 2 nabokarbonatomer i fenylgruppen. For en flere gangers substitusjon av fenylgruppen kommer det særlig på tale med metoksy og metylendioksy. Som halogensubstituenter på fenylgruppen kommer det særlig på tale med fluor, klor eller brom. Som gunstig viser seg eksempelvis forbindelser hvor R<2> utgjør en aminogruppe NR5R<6> hvor substituenten R<5> og R6 kan være uavhengige av hverandre eller også kan danne en morfolin-, pyrrolidin- eller piperazinring. Såfremt substituentene R<5> og R<6> betyr rester som er uavhengige av hverandre, viser det seg å være gunstig når minst én av disse substituentene utgjør en eventuelt i fenylringen substituert fenylalkylgruppe med 1-2 karbonatomer. Den andre substituenten kan hensiktsmessig utgjøre en lavere alkylgruppe eller likeens en eventuelt i fenylringen substituert f enyl-C^-Cj-alkylgruppe.

Alkylenkjeden -(CH2)m- kan inneholde 2-6, fortrinnsvis 2 eller 3, ringmedlemmer. Alkylenkjeden -(CH2)n- kan inneholde 2-5, særlig 2 eller 3, ringmedlemmer. Z står fortrinnsvis for oksygen.

Hydrokarbonresten R<3> i forbindelsene med formel I er terpenavledede rester med 10 eller 11 karbonatomer som kan inneholde 17-19 hydrogenatomer. I restene finnes det flere kiralitetssentre som hver kan ha R- eller S-konfigurasjon, slik at stoffene kan opptre i flere diastereoisomere former. Ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelsene med formel I de enkelte stereoisomere formene av forbindelsene med formel I og blandinger derav. Det er foretrukket at forbindelsene med formel I inneholder slike hydrokarbonrester R<3> som kan avledes fra naturlig forekommende terpenderivater, hhv. som kan fremstilles fra disse. I naturen forekommer terpenderivater, f.eks. mettede terpenalkoholer, som planteinnholdsstoffer i mer eller mindre sterisk ren form eller som stereoisomerblandinger med varierende sammensetning. I overensstemmelse med dette foreligger det også terpenderivater som er tilgjengelige i handelen og som vanligvis fremstilles fra natur-produkter, i mer eller mindre sterisk ren form eller som stereoisomerblandinger. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kommer det særlig i betraktning slike forbindelser med formel I hvor hydrokarbonresten R3 stammer fra naturlig og/eller kommersielt tilgjengelige terpenderivater.

Ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelser med formel I forblir konfigurasjonen til hydrokarbonresten R3 den som fås fra utgangsforbindelsene R<3->Z-H, slik at alt etter anvendt utgangsforbindelse, fås det som sluttprodukt med formel I stereoisomerblandinger eller mer eller mindre stereoisomerrene stoffer med formel I.

Som hydrokarbonrester R<3> egner seg særlig mono- eller bicykliske hydrokarbonrester med 10 eller 11 karbonatomer fra gruppen l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl (= mentyl) med formel a, 2-(6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyl (= dihydronopyl) med formel b, 6,6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-ylmetyl (= myrtanyl) med formel c, 1,3,3-trimetylbicyklo-[2.2.1]hept-2-yl (= fenchyl) med formel d og 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl (= bornyl) med formel e.

Blant de ovenfor nevnte rester R<3> er l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl-resten med formel a (= mentylrest) særlig egnet. Denne resten som avledes fra mentol, inneholder kiralitetssentre il-, 3- og 4-stillingen i cykloheksyl-skjelettet, som kan ha R- eller S-konfigurasjon. I naturen forekommer oftest begge enantiomerformene IR, 3R, 4S-l-metyl-4-isopropylcykloheksan-3-ol (= L-mentol) og IS,3S,4R-l-metyl-4-isopropylcykloheksan-3-ol (= D-mentol). Også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er under de mentylsubstituerte forbindelser med formel I begge disse mentylformene foretrukket, særlig L-mentylformen eller stereoisomerblandingen hvor L-mentylformen dominerer.

Videre er 2-(6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etylresten med formel b (= dihydronopylrest) godt egnet som hydrokarbonrest R<3>. Denne resten inneholder kiralitetssentre i 1-, 2- og 5-stillingene i bicykloheptanringskjelettet som kan ha R- eller S-konfigurasjon. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foreligger det i dihydronopylforbindelsene med formel I fortrinnsvis en 2-(6,6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etylgruppe som stammer fra en terpenalkohol avledet fra det naturlig forekommende (-)-B-pinen (= (IS,5S)-(-)-6,6-dimetyl-2-metylenbicyklo[3.1.l]heptan) hvor kiralitetssentrene i 1- og 5-stillingene har S-konfigurasjon. I overensstemmelse med dette har også i 2-(-6,6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl )-etylderivatene med formel I kiralitetssentrene i 1- og 5-stillingene i terpenringskjelettet S-konfigurasjon, mens kiralitetssentret i 2-stillingen kan ha S- eller R-konfigurasjon, slik at de tilsvarende stoffer med formel I kan opptre i to diastereomere former. Av disse to dihydronopylformene anvendes særlig cis-formen, hvor kiralitetssentret i 2-stillingen i bicykloheptanringskjelettet har S-konfigurasjon eller blandinger som inneholder denne formen i dominerende mengde.

Som hydrokarbonrester R3 egner seg også 1,3,3-tri-metylbicyklo[2.1.1]hept-2-yl-resten med formel d (= fenchyl-rest) og l,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl-resten med formel e (= bornylrest).

I fenchylresten R3 er det il-, 2- og 4-stillingene i bicykloheptanringskjelettet kiralitetssentre som kan ha R-eller S-konfigurasjon. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er det foretrukket med fenchylrester som er avledet fra naturlig forekommende (+)-fenchol hvor det foreligger en IS,4R-konfigurasjon, mens kiralitetssentret i 2-stillingen fortrinnsvis kan ha R-konf igurasjon, men også S-konf igurasjon.

Bornylresten R3 inneholder il-, 2- og 4-stillingene i bicykloheptanringskjelettet kiralitetssentre som kan ha R-eller S-konfigurasjon. I naturlige bornylderivater forekommer hovedsakelig endobornylresten. (-)-formen (= IS,2R,4S-formen) dominerer over (+)-formen (= IR,2S,4R-formen). Også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er det foretrukket med bornylderivater hvor bornylresten stammer fra naturlig forekommende borneol og foreligger i IS,2R,4S-formen eller blandinger som inneholder denne formen i dominerende mengde.

Såfremt R3 utgjør en 6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-ylmetylrest med formel c (= myrtanylrest), er det foretrukket at konfigurasjonen avledet fra det naturlig forekommende (-)-6-pinen foreligger hvor kiralitetssentrene i 1- og 5-stillingene har S-konfigurasjon.

De nye dialkylaminoforbindelser med formel I utmerker seg gjennom interessante farmakologiske egenskaper.

Særlig utviser forbindelsene en regulerende virkning på motiliteten i mage- og tarmkanalen og har den evne å motvirke motilitetsforstyrrelser, særlig i tykktarmen. Således lyseres induserte spasmer i forsøket med isolerte organer fra mage- og tarmkanalen under innvirkningen av disse forbindelsene og tykktarmamplituder dempes in vivo i dyreforsøket.

A. Bestemmelse av den spasmolytiske virkning ln vitro

Isolerte organstrimler fra mage- og tarmkanalen som magefundus, mageantrum, duodenum, ileum, proksimal tykktarm og distal tykktarm i en fysiologisk saltoppløsning, reagerer på tilsetning av et spasmogen, f.eks. kaliumkloridoppløsning, med kontraksjon. Gjennom tilsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduseres denne kontraksjonen av organstrimlene som er indusert gjennom spasmogentilsetningen. Omfanget av til-bakedannelsen av kontraksjon er et tegn på den spasmolytiske virkningen av forbindelsene.

Forsøksbeskrivelse for bestemmelsen av den spasmolytiske virkning mot spasmer indusert gjennom kaliumklorid-tilsetning til isolert tynntarm fra marsvin.

Marsvin av hunnkjønn fra stammen Wiga med en kroppsvekt på ca. 300 g ble avlivet. Ca. 1 cm lange organstrimler fra tynntarmen ble tilsatt i et organbad av tyrodeoppløsning<*>' ved 37°C og gjort fast i et vanlig apparat for isotonisk måling av lengdeforandringer i organstrimler. Etter en ekvilibreringsfase på én time ble badvæsken tilsatt 50 mmol/1 kaliumklorid for overprøving av sensitiviteten til tynntarmstrimmelen. Deretter ble det på nytt skylt med tyrode-oppløsning. Så ble badvæsken tilsatt 50 mmol/1 kaliumklorid for fornyet induksjon av en krampebetinget kontraksjon av tynntarmstrimmelen. Så snart den krampebetingede forkortelse av tynntarmstrimmelen hadde nådd en konstant maksimalverdi, ble badvæsken tilsatt teststoffet og reduksjonen av for-kortelsen ble registrert og beregnet som % av den konstante maksimalforkortelse.

Tyrodeoppløsning = vandig oppløsning inneholdende pr.

liter 136,9 mmol NaCl, 2,68 mmol KC1, 2,31 mmol CaCl2, 1,0 mmol MgCl2, 11,9 mmol NaHC03, 1,45 mmol NaH2P04 og 5,55 mmol glukose.

Den følgende tabell A gjengir erholdte resultater etter den ovenfor beskrevne testmetode. De eksempelnummer som er angitt for forbindelsene med formel I, er basert på de etterfølgende fremstillingseksempler.

I tabell A angis som EC50 den konsentrasjon i mol/l av teststoffet i badvæsken, hvorved det oppnås en ca. 50 %-ig reduksjon av den maksimale verdi gjennom kaliumkloridindusert krampeforkortelse av tynntarmstrimmelen.

Eksempelnumrene som er angitt for forbindelsene med formel I er basert på de etterfølgende fremstillingseksempler.

4

B. Bestemmelse av virkningen av teststoffene på den spontane motilitet i mage- og tarmkanalen in vlvo

Effekten av teststoffene på amplitudene og frekvens-ene til mage- og tarmkontraksjonene måles etter den følgende forsøksmetode.

Forsøksbeskrivelse for bestemmelsen av virkningen av teststoffene på den spontane motilitet til tykktarm i bedøvde rotter.

Fastende rotter av stammen SIV 50 med en kroppsvekt på 180-250 g ble bedøvd med en blanding av ketamin og xylazin. Dyrene gjennomgikk trakeotomi og laparotomi. Etter påføring av en pylorusligatur ble det innført en magesonde i magene og forbundet med en egnet trykkmåler (Statham-element P 23 ID) i den andre enden over en treveishane. En tilsvarende sonde ble innført rektalt 8-9 cm i tykktarmen og likeens på samme måte forbundet med en egnet trykkmåler av den samme type. Deretter ble magene til dyrene fylt med 2-3 ml vann gjennom sonden. Trykkfluktuasjonene i tykktarmen ble opptegnet før og etter applikasjon av teststoffene ved hjelp av en Watanabe Multi-corders (MC 641). Forskjellen mellom de midlere amplituder før og etter behandlingen ble bestemt og endringen av de midlere amplituder bevirket av teststoffene, ble angitt i % beregnet på verdien erholdt før behandlingen.

C. Bestemmelse av den minimale toksiske dose

Hannmus som veide 20-25 g, ble gitt maksimaldoser på 300 mg/kg av teststoffet pr. os. Dyrene ble observert nøye med hensyn på toksisitetssymptomer i 3 timer. Over et tidsrom på 24 timer etter applikasjonen ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Ledsagende symptomer ble også iakttatt og registrert. Når det ble iakttatt død eller sterke toksiske symptomer, fikk musene videre administrert tiltagende lavere doser inntil det ikke opptrådte noen toksiske symptomer mer. Den laveste dose som fremkalte død eller sterke toksiske symptomer, er angitt som minimal toksisk dose.

Den følgende tabell B gjengir resultater erholdt etter de ovenfor beskrevne testmetoder B og C.

Ved siden av deres spasmolytiske virkninger i mage-og tarmkanalen har forbindelsene også egenskaper som utøver beskyttelsesvirkning på den gastrointestinale slimhinne, særlig mavesårhemmende egenskaper.

Pga. deres virkninger i mage- og tarmkanalen er forbindelsene med formel I egnet innen gastroenterologien som legemiddel for større pattedyr, særlig mennesker, for pro-fylakse og behandling av krampetilstander i mave- og tarmkanalen. Således er stoffene eksempelvis nyttige for behandling av funksjonelle motilitetsforstyrrelser i mage- og tarmkanalen med symptomer som kvalme, magebesvær, krampetilstander i tarmen og også andre intestinale organer og tarmirritasj onssyndrom.

Dosene som skal anvendes, kan være individuelt for-skjellige og variere naturlig alt etter typen av tilstanden som skal behandles, det anvendte stoff og applikasjonsformen. F.eks. inneholder parenterale preparater generelt mindre aktiv forbindelse enn orale preparater. Generelt egner seg imidlertid legemiddelformer med et innhold av aktiv forbindelse på 10-200 mg pr. enhetsdose for applikasjon til større pattedyr, særlig mennesker.

Som medikament kan forbindelsene med formel I være inneholdt sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer i galeniske preparater, som f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier eller oppløsninger. Disse galeniske preparatene kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige, faste bærerstoffer som f.eks. melke-sukker, stivelse eller talkum eller flytende fortynningsmidler som f.eks. vann, fettoljer eller flytende parafiner og under anvendelse av farmasøytisk vanlige hjelpestoffer, f.eks. tablettdesintegrasjonsmidler, oppløsningsformidlere eller konserveringsmidler.

Ifølge oppfinnelsen fås de nye forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter ved at man på i og for seg kjent måte

a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia

hvor n, m, R<2>, R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og R<1>' betyr lavere alkyl, omsettes forbindelser med den generelle formel II

hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og X står for en avspaltbar, uttredende gruppe Y eller for fremstilling av slike forbindelser hvor R<2> utgjør en OR<4->gruppe, også kan stå for hydroksy, med forbindelser med den generelle formel

III

hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, eller dersom X er hydroksy, også med en forbindelse med den generelle formel III'

hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning og Y står

for en avspaltbar, uttredende gruppe, eller

b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, reduserer forbindelser med den generelle

formel IV

hvor n, m, R<1>, R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og D står for resten CH2-N3, for en R<2->CH2-gruppe hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, eller for en

hvor R<5> og R<6> har de ovenfor

angitte betydninger, eller

c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ib

hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og R<2>' har den for R<2> angitte betydning med unntak av rester som inneholder en NH-gruppe, omsettes forbindelser med den generelle formel V hvor n, R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og Q står for en hvor R<1>' har den ovenfor angitte betydning eller står for en avspaltbar, uttredende gruppe Y, med forbindelser med den generelle formel VI hvor m og R2 har de ovenfor angitte betydninger og Q' står for en avspaltbar, uttredende gruppe Y, dersom Q betyr resten eller Q' står for resten

dersom Q betyr en

avspaltbar, uttredende gruppe Y, eller

d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ic

hvor R1', R<2>', R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger og n' og m' har de for n og m angitte betydninger, idet n' og m' imidlertid ikke kan være 4 til sammen dersom R<2> står for en NR5R<6->rest, omsettes forbindelser med den generelle formel VII hvor R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel VIII

hvor n', m', R<1>', R<2>' og Y har de ovenfor angitte

betydninger, eller

e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Id

hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger, i forbindelser med den generelle formel IX

hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og A betyr en azid- eller ftalimidrest.

overfører resten A i NH2-gruppen, eller

f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel le

hvor n, m og R<3> har de ovenfor angitte betydninger og R<2>" har den for R2 angitte betydning med unntak av rester som inneholder en eventuelt substituert benzylgruppe, avspalter gruppen B hydrogenolytisk i forbindelser med den generelle formel X

hvor n, m, R<2>" og R3 har de ovenfor angitte betydninger og B står for en hydrogenolytisk avspaltbar

gruppe,

og om ønsket, innfører en lavere alkylrest R<1> i erholdte forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1> betyr hydrogen, eller innfører en lavere alkylrest R<5>' som eventuelt er substituert med en fenylgruppe som igjen er substituert med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og lavere alkylendioksy, i erholdte forbindelser med formel I hvor R<1> er lavere alkyl og R2 inneholder en fri NH-gruppe, og om ønsket, overfører frie forbindelser med formel I i deres syreaddisjonssalter eller overfører syreaddisjonssaltene i de frie forbindelsene med formel I.

Omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III ifølge fremgangsmåtevariant a) kan skje på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for alkylering av aminer eller alkoholer. Som uttredende gruppe Y i forbindelsene med formel II eller forbindelsene med formel III kommer det fortrinnsvis på tale med halogener, som klor, brom eller jod, eller også organiske sulfonsyrerester, f.eks. rester av lavere alkansulfonsyrer som f.eks. metansulfonsyre, eller av aromatiske sulfonsyrer, som benzensulfonsyre eller benzensulfonsyrer som er substituert med lavere alkyl eller halogen, f.eks. toluensulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i oppløsning under basiske betingelser. Inerte, organiske oppløsningsmidler eller også et overskudd av en forbindelse med formel III kan tjene som oppløsningsmiddel. Som inerte, organiske oppløsningsmidler egner seg lavere alkoholer, dimetylformamid, acetonitril eller også eter, særlig cykliske etere som tetrahydrofuran, eller aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen eller blandinger av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler. Såfremt forbindelsen med formel III utgjør en lavere alkohol, anvendes fortrinnsvis aprotiske oppløsningsmidler, eller et overskudd av denne alkoholen kan også eventuelt i blanding med vann, tjene som oppløsningsmiddel. På hensiktsmessig måte gjennom-føres reaksjonen i nærvær av en minst ekvivalent mengde av en syrebindende base. Eksempler på baser som er egnet ved aminoalkyleringen, er alkalimetallkarbonater eller også -hydroksider, eller tertiære organiske baser, særlig tertiære lavere alkylaminer som trietylamin eller N,N-dimetylamino-pyridin eller eventuelt også et overskudd av et amin med formel III. Såfremt m står for 2 i forbindelsene med formel 2, dannes det intermediært under reaksjonsbetingelsene en aziridinring gjennom intramolekylær ringslutning, som straks reagerer med forbindelsene med formel III i nærvær av forholdsvis milde baser og ved forholdsvis lave temperaturer. Såfremt det anvendes primære aminer eller ammoniakk som forbindelser med formel III, er det hensiktsmessig å tilsette et flere ganger overskudd av disse forbindelsene med formel III for å redusere bireaksjoner. For eterdannelse er det hensiktsmessig å tilsette sterke baser som alkalimetaller, alkalimetallamider, -hydrider, -hydroksider eller -alkoksider og deretter overføre alkoholen med formel II eller III ved omsetning med én av de ovenfor nevnte, sterke baser i det tilsvarende alkoholat og så omsette dette videre. Reaksjonstemperaturen kan variere alt etter arten av de anvendte reagenser og velges mellom 0°C og kokepunktet for oppløsnings-midlet, særlig mellom ca. 20°C og kokepunktet for oppløsnings-midlet. Reaksjonsvarigheten kan utgjøre mellom 2 og 12 timer alt etter arten av de valgte reaksjonsbetingelser.

Reduksjon av amider med formel IV ifølge fremgangsmåtevariant b) kan skje på i og for seg kjent måte med reduksjonsmidler som er egnet for reduksjon av amider. Som reduksjonsmiddel egner seg særlig komplekse metallhydrider som litiumaluminiumhydrid, diboran, natriumborhydrid i iseddik eller diisobutylaluminiumhydrid. Reduksjonen skjer i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en fortrinnsvis cyklisk eter som tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom værelsestemperatur og kokepunktet til oppløsningsmidlet. Reaksjonsvarigheten kan utgjøre mellom 3 og 10 timer alt etter arten av det anvendte reduksjonsmiddel og de valgte reaksjonsbetingelser.

Omsetningen av forbindelser med formel V med forbindelser med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant c) kan skje etter metoder som er i og for seg kjente for aminoalkylering. Således kan omsetningen f.eks. gjennomføres under de betingelser som er angitt for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.

Omsetningen av forbindelser med formel VII med forbindelser med formel VIII ifølge fremgangsmåtevariant d) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte etter metoder som er vanlige for eter- eller tioeterdannelse. Således omsettes forbindelsene med formel VII med forbindelsene med formel VIII på hensiktsmessig måte i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, og i nærvær av en sterk base som er egnet til å reagere med alkoholene eller tio-alkoholene med formel VII til de tilsvarende alkoholater eller tioalkoholater. Som sterke baser egner seg eksempelvis alkalimetaller, alkalimetallhydrider, alkalimetallamider eller alkalimetallhydroksider. Som inerte organiske oppløsnings-midler egner seg eksempelvis etere, særlig cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan, eller aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Om ønsket kan omsetningen av forbindelser med formel VII med forbindelser med formel VIII også gjennomføres uten tilsetning av et oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom værelsestemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen og reaksj onsvarigheten kan alt etter reaksjonsbetingelsene utgjøre mellom 2 og 10 timer.

Utvinningen av aminforbindelser med formel Id ifølge fremgangsmåtevariant e) fra tilsvarende azider eller ftalimider med formel IX kan skje på i og for seg kjent måte etter metoder som er vanlige for frisetting av aminer fra tilsvarende azider eller ftalimider. Således kan ftalimider med formel IX f.eks. spaltes på i og for seg kjent måte gjennom behandling med hydrazin til forbindelsene med formel Id. Azider med formel IX kan overføres til aminforbindelsene Id på i og for seg kjent måte gjennom behandling med et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid, eller dersom Z står for oksygen, også gjennom katalytisk hydrogenering f.eks. under anvendelse av en palladium/karbonkatalysator.

Fremstillingen av forbindelser med formel le fra forbindelser med formel X ifølge fremgangsmåtevariant f) kan skje gjennom katalytisk hydrogenolyse på i og for seg kjent måte. Som hydrogenolytisk avspaltbare grupper B kommer det særlig på tale med benzylresten eller en benzylrest som er substituert i fenylringen. Hydrogenolysen kan gjennomføres i nærvær av katalysatorer som er egnet for hydrogenolytisk debenzylering ved et hydrogentrykk på 1-10, særlig 1-6, bar og temperaturer fra 0 til 60<8>C i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Som katalysatorer egner seg eksempelvis palladium-på-karbon, palladiumhydroksid-på-karbon eller Raney-nikkel. Som oppløsningsmiddel egner seg eksempelvis lavere alkoholer som etanol, eddiksyreetylester, eddiksyre eller aromatiske hydrokarboner som toluen eller blandinger derav, eventuelt også i blanding med vann. Hydrogenolysen gjennom-føres hensiktsmessig i surgjort medium, f.eks. i et reaksjons-medium som inneholder en tilsetning av saltsyre.

Erholdte forbindelser med formel I, hvor R<1> betyr hydrogen eller hvor R<1> betyr lavere alkyl og hvor R<2> inneholder en fri NH-gruppe, kan senere om ønsket alkyleres til tilsvarende N-substituerte forbindelser på i og for seg kjent måte. Som alkyleringsmiddel kommer det på tale med forbindelser R1'-Y eller R<5>'-Y, hvor R<1>', R<5>' og Y har de ovenfor angitte betydninger, særlig R<1>'- og R<5>'-halogenider, særlig -jodider og

-sulfater eller -sulfonsyreestere. På hensiktsmessig måte gjennomføres alkyleringen i et organisk oppløsningsmiddel som

er inert under reaksjonsbetingelsene, i nærvær av en base som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller et tertiært organisk amin, særlig et tertiært lavere alkylamin. Alt etter den anvendte base er det som oppløsningsmiddel egnet med dimetylformamid, acetonitril, cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner som toluen eller også lavere alkoholer. Omsetningen kan skje ved temperaturer mellom værelsestemperatur og kokepunktet til oppløsningsmidlet. Den påfølgende alkylering kan også skje som reduktiv alkylering på i og for seg kjent måte gjennom omsetning med det tilsvarende aldehyd, særlig formaldehyd, under reduserende betingelser. F.eks. kan forbindelsene omsettes med aldehydet i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. maursyre. Såfremt Z står for oksygen i forbindelsene med formel I og forbindelsene ikke inneholder noen avspaltbare rester, kan en reduktiv alkylering også skje gjennom omsetning av forbindelsen med aldehydet og katalytisk hydrogenering av reaksjonsblandingen. Som hydrogeneringskatalysator egner seg f.eks. palladium-på-karbon eller Raney-nikkel. Ved innføringen av en alkylrest R<1>' medalkyleres likeens en mulig forekommende fri NH-funksjon i resten R<2>.

Forbindelsene med formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses. Syreaddisjonssalter kan overføres på vanlig måte i de frie baser og disse, om ønsket, overføres på kjent måte i farmakologisk forenlige syreaddisjonssalter.

Fra stereoisomerblandinger av forbindelsene med formel I kan de enkelte stereoisomere formene om ønsket anrikes og isoleres gjennom vanlige separasjonsfremgangsmåter, f.eks. fraksjonert krystallisasjon av egnede salter eller kromatografiske fremgangsmåter.

Som farmakologisk godtakbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I egner seg f.eks. salter derav med uorganiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, særlig saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer, f.eks. lavere alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer som maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, f.eks. lavere alkylsulfonsyrer som metansulfonsyre eller eventuelt benzensulfonsyrer som er substituert i benzenringen med halogen eller lavere alkyl, som p-toluensulfonsyre eller cykloheksylaminsulfonsyre.

Utgangsforbindelsene med formel II kan erholdes på i og for seg kjent måte.

Forbindelser med den generelle formel Ila

hvor R<1>', R<3>, Z, n og m har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes ved at man reduserer amider med den generelle formel Xla hvor R<1>', R<3>, Z, n og m har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte. Reduksjonen kan f.eks. skje under de ovenfor angitte betingelser for reduksjonen av forbindelser med formel IV. Fra forbindelsene med formel Ila kan forbindelser med den generelle formel Ilb

hvor R<1>', R<3>, Z, n, m og Y har de ovenfor angitte betydninger, utvinnes idet man overfører hydroksygruppen i forbindelsene med formel Ila på i og for seg kjent måte i en uttredende

gruppe Y. Således kan forbindelsene med formel Ila f.eks. for innføring av en halogenrest Y omsettes med tionylklorid eller med fosforhalogenider på i og for seg kjent måte. Sulfonsyrerester Y kan innføres på i og for seg kjent måte idet man acylerer forbindelser med formel Ila med et tilsvarende sulfonsyrehalogenid.

Forbindelser med formel II kan også fås ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel Va

hvor R<1>', R<3>, Z og n har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel XII hvor Y, m og X har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan skje etter i og for seg vanlige metoder for aminoalkylering, f.eks. de betingelser som er angitt ovenfor for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III. For unngåelse av bireaksjoner er det hensiktsmessig å tilsette et overskudd av forbindelser med formel XII. Såfremt resten X i forbindelsene med formel XII utgjør en uttredende gruppe Y, er det fordelaktig når begge uttredende grupper som er inneholdt i forbindelsen med formel XII, opp-viser forskjellig reaktivitet for å unngå en samtidig reaksjon mellom begge uttredende grupper og forbindelser med formel Va. Forbindelser med formel Ila kan også fås ved at man omsetter et amin med den generelle formel XHIa hvor R<1> og m har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel Vb

hvor R<3>, Z, n og Y har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan skje etter i og for seg vanlige metoder for aminoalkylering, f.eks. analogt med omsetningen av forbindelser med formel V med forbindelser med formel VI.

Amider med formel XIa kan fås ved at man omsetter en syre med den generelle formel XIV hvor R<3>, Z og n har de ovenfor angitte betydninger, med aminer med formel XHIa på i og for seg kjent måte. Således kan reaksjonsdyktige derivater av syrene med formel XIV, særlig syrehalogenidene derav, fortrinnsvis -kloridene, esterne og de blandede anhydridene, etter i og for seg vanlige metoder for dannelse av amidgrupper gjennom aminoacylering, omsettes med aminene med formel Xllla. Aminoacyleringen kan skje i et opp-løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og kokepunktet til opp-løsningsmidlet. Som oppløsningsmiddel egner seg halogenerte hydrokarboner som diklormetan eller kloroform, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan, dimetylformamid eller blandinger av disse oppløsningsmidlene. Aminoacyleringen kan eventuelt gjennomføres, særlig når det anvendes et syrehalogenid eller blandet syreanhydrid, i nærvær av et syrebindende reagens. Som syrebindende middel egner seg særlig organiske baser, f.eks. tertiært lavere alkylamin og pyridin. Dersom det anvendes syrehalogenider, kan reaksjonen også gjennomføres i vandig medium og i nærvær av en uorganisk base på i og for seg kjent måte etter metoden til Schotten-Baumann. Dersom selve syren anvendes, så gjennomføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av et koblingsreagens som er kjent som egnet fra peptidkjemien. Som eksempel på koblings-reagenser som amiddannelsen med den frie syre krever at de reagerer med syren in vitro under dannelse av et reaksjonsdyktig syrederivat, skal særlig nevnes alkyl-, fortrinnsvis cykloalkylkarbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid eller N-laverealkyl-2-halogenpyridiniumsalter, særlig halogenider eller tosylater, fortrinnsvis N-metyl-2-klorpyridiniumjodid (se f.eks. Mukayama i Angew. Chemie, 91, s. 789-912). Omsetningen i nærvær av et koblingsreagens kan f.eks. gjennom-føres ved temperaturer fra -30 til +100°C under benyttelse av oppløsningsmidler som halogenerte hydrokarboner og/eller aromatiske oppløsningsmidler i nærvær av et syrebindende amin.

Det kan fås syrer med formel XIV idet man omsetter forbindelser med formel VII med halogenkarboksylsyrer med den generelle formel XV

hvor n har den ovenfor angitte betydning og T betyr halogen. Omsetningen av forbindelser med formel VII med syrene med formel XV kan skje på i og for seg kjent måte under reaksjonsbetingelser som er vanlige for eter- eller tioeterdannelse. Således kan salter av syrene med formel XV omsettes med alkalimetallsalter av forbindelser med formel VII under basiske betingelser. Reaksjonen kan eksempelvis gjennomføres ved de betingelser som er angitt for omsetningen av forbindelser med formel VII med forbindelser med formel VIII. Forbindelsene med formel IV kan fås ved å gå ut fra syrer med formel XIV. Således kan syrer med formel XIV omsettes med forbindelser med den generelle formel VI' hvor R<1>, R2' og m har de ovenfor angitte betydninger, til slike forbindelser med formel IV hvor D utgjør en R<2->CH2-gruppe, eller syrene med formel XIV kan omsettes med forbindelser med den generelle formel XVI hvor R<1>, R<5>, R<6> og m har de ovenfor angitte betydninger, til slike forbindelser med formel IV hvor D utgjør en NR<5>R<6->CO-gruppe. Omsetningen kan gjennomføres etter vanlige metoder for aminoacylering, f.eks. ved de reaksjonsbetingelsene som er angitt ovenfor for omsetningen av syrer med formel XIV med aminer med formel XIIIa. Ved å gå ut fra amider med den generelle formel XI hvor R<1>, R<3>, Z, n og m har de ovenfor angitte betydninger, kan det fås slike forbindelser med formel IV hvor resten D utgjør en N3-CH2-gruppe eller en NH2-CH2-gruppe. Til D omdannes først hydroksygruppen i forbindelsene med formel XI på i og for seg kjent måte til en funksjonell gruppe Y. På i og for seg kjent måte omsettes reaksjonsproduktet deretter med et alkalimetallazid eller det omsettes først med et alkalimetallftalimid og ftalimidet spaltes deretter til NH2-gruppe. Amider med formel XI kan fås gjennom omsetning av syrene XIV med aminer med den generelle formel XIII hvor R<1> og m har de ovenfor angitte betydninger, under betingelser som er vanlige for aminoacylering. Forbindelser med formel XVI kan fås ved at man omsetter et reaksjonsdyktig syrederivat av en halogenkarbonsyre med den generelle formel XVII hvor T og m har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med den generelle formel Illa hvor R<5> og R6 har de ovenfor angitte betydninger, etter i og for seg vanlige metoder for dannelse av en amidgruppe, til et amid med den generelle formel XVIII hvor R<5>, R<6>, m og T har de ovenfor angitte betydninger, og der-. etter omsetter dette amidet med et amin med den generelle formel XIX hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning. Såfremt T står for klor, overføres denne på i og for seg kjent måte til jod. For å unngå bireaksjoner er det hensiktsmessig å tilsette et flere ganger overskudd av amin. Forbindelser med formel Va kan fås ved reduksjon av amider med den generelle formel XX hvor R<1>', R3, Z og n har de ovenfor angitte betydninger. Reduksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. under betingelser som er angitt for reduksjon av forbindelser med formel IV. Amider med formel XX kan fås ved at man omsetter reaktive syrederivater av syrer med formel XIV med aminer med den,generelle formel XlXa

hvor R<1>' har den ovenfor angitte betydning, under betingelser som er vanlige for amiddannelse.

Forbindelser med den generelle formel Va'

hvor R<1>', R3 og n har de ovenfor angitte betydninger, kan også fås gjennom hydrogenolyse av forbindelser med den generelle

formel XXI

hvor R<1>', R<3>, n og B har de ovenfor angitte betydninger, særlig hydrogenolytisk debenzylering av slike forbindelser med formel XXI hvor B betyr benzyl. Hydrogenolysen kan skje under de betingelser som er angitt for hydrogenolysen av forbindelser med formel X. Forbindelser med formel Vb kan fås ved at man omsetter et alkalimetallsalt av en forbindelse med formel VII på i og for seg kjent måte med en forbindelse med den generelle formel XXII

hvor T, n og X har de ovenfor angitte betydninger, og såfremt X i forbindelsene med formel XXII utgjør en hydroksygruppe, omdanner denne deretter i en uttredende gruppe Y på i og for seg kjent måte. Såfremt resten X i forbindelsene med formel XXII utgjør en uttredende gruppe Y, er det hensiktsmessig for unngåelse av bireaksjoner at denne uttredende gruppen er mindre reaksjonsdyktig enn halogensubstituenten T. Såfremt forbindelser med formel Vb hvor Z betyr oksygen og en -CH2-gruppe er bundet i resten R<3>, skal fremstilles, kan det i stedet for en halogenalkohol med formel XXII også anvendes den tilsvarende diol.

Forbindelser med formel Vb kan også fås ved at man reduserer syrer med formel XIV til den tilsvarende alkohol og deretter overfører hydroksygruppen i denne til en uttredende gruppe Y.

Forbindelser med formel Via

hvor R2', m og Y har de ovenfor angitte betydninger, er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder. Således kan aminforbindelser med formel Via f.eks. fås ved at

syrer med formel XVII omsettes med aminer med den generelle formel IIIb

hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, og deretter reduserer det erholdte amid. Aminforbindelser med formel Via kan også fås ved at man omsetter forbindelser med formel XII hvor X betyr hydroksy, med aminer med formel IIIb og overfører hydroksygruppen i det erholdte reaksjonsprodukt i en uttredende gruppe Y. Forbindelser med formel Via hvor R<2>' står for en OR<4->gruppe, kan f.eks. fås ved at man omsetter halogen-karbonsyrer med formel XVII med en alkohol med den generelle formel XXV hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, og ved at et derivat av syren med den generelle formel XXVI

hvor R<4> og m har de ovenfor angitte betydninger, som utgjør reaksjonsproduktet, reduseres til den tilsvarende alkohol og overfører hydroksygruppen i denne til en uttredende gruppe Y.

Forbindelser med formel VIb

hvor R<1>', R2' og n har de ovenfor angitte betydninger, kan fås ved at man omsetter forbindelser med formel Via med et amin med formel XlXa på i og for seg kjent måte. Forbindelser med formel VIb, hvor resten R2 ikke inneholder noen eventuelt substituert benzylgruppe, kan også fås gjennom hydrogenolyse av forbindelser med den generelle formel XXIII hvor R<1>', m og B har de ovenfor angitte betydninger, og R2" har den for R<2>' angitte betydning med unntak av rester som eventuelt inneholder substituerte benzylgrupper, særlig gjennom hydrogenolytisk debenzylering av slike forbindelser med formel XXIII hvor B betyr benzyl. Forbindelser med formel XXIII kan på sin side fås gjennom omsetning av aminer med den generelle formel Ille 4 hvor R<2>' har den ovenfor angitte'betydning, med forbindelser med den generelle formel XIII' hvor R<1>', m, X og B har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelser med den generelle formel Vila hvor R3 har den ovenfor angitte betydning, er kjent. Forbindelser med den generelle formel VIIb hvor R3 har den ovenfor angitte betydning, kan fås ved å gå ut fra forbindelser med formel Vila. Til det overføres hydroksygruppen i forbindelsen med formel Vila først i halogen og reaksjonsproduktet omsettes deretter med kaliumtioacetat til forbindelser med den generelle formel XXIV

hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning. Av denne fås så

alkalimetallsaltet av forbindelsen VIIb gjennom behandling med et alkalimetallalkoksid, som kan anvendes direkte til den videre omsetningen.

Forbindelser med formel VIII kan fås ved at man omsetter forbindelser med formel VIb med halogenalkoholer med den generelle formel XXIIa

hvor T og n har de ovenfor angitte betydninger, og overfører hydroksygruppen i det erholdte reaksjonsprodukt til en uttredende gruppe Y.

Forbindelser med formel IX kan fås ved at man omsetter forbindelser med formel IIb på i og for seg kjent måte med et alkalimetallazid eller et alkalimetallftalimid.

Forbindelser med formel X kan fås ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel II'

hvor R<3>, n, m, Y og B har de ovenfor angitte betydninger, med aminer med formel IIId hvor R<2>' har den ovenfor angitte betydning. Forbindelser med formel II' kan på sin side fås ved at man reduserer amider med formel XI' hvor R3, n, m og B har de ovenfor angitte betydninger, og deretter overfører hydroksygruppen i reaksjonsproduktet til en uttredende gruppe Y. Forbindelser med formel XI' kan på sin side fås gjennom omsetning av syrer med den generelle formel XlVa hvor R<3> og n har de ovenfor angitte betydninger, med aminer med den generelle formel XIII"

hvor m og B har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med den generelle formel X kan også fås gjennom omsetning av forbindelser med den generelle formel VI"

hvor R2, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel XXI<1>

hvor R<3>, n og B har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med formel VI" er kjente er kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning av aminer med formel III med syrer med formel XVII og deretter reduksjon av reaksjonsproduktet, eller gjennom omsetning av aminer med formel III med forbindelser med formel XII, hvor X betyr hydroksy, og deretter omdannelse av hydroksygruppen til en uttredende gruppe Y.

Forbindelser med formel XXI kan fås ved at man omsetter syrer med formel XIVa med et amin med den generelle formel XIX'

hvor R<1>' og B har de ovenfor angitte betydninger, og reduserer det som reduksjonsprodukt erholdte amid. Forbindelse med

formel XXI kan også fås ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel Vb'

hvor R<3>, n og Y har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med formel XIX'. Forbindelser med formel XXI kan også fås ved at man omsetter en forbindelse med formel Vila med en forbindelse med den generelle formel XXVII hvor R<x>', n, Y og B har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelser med formel XXVII kan på sin side fås gjennom omsetning av halogenalkohol med formel XXIIa med et amin med formel XIX' og påfølgende overføring av hydroksygruppen til en uttredende gruppe Y. Forbindelser med formel XXI' kan fås ved at man først omsetter forbindelser med formel Vb' med et alkalimetallazid til det tilsvarende azid, og reduserer dette til det tilsvarende amin med den generelle formel V

hvor R<3> og n har de ovenfor angitte betydninger, og deretter omsetter dette aminet med et benzaldehyd og reduserer den som reaksjonsprodukt erholdte Schiffsche base. Aminer med formel V hvor n står for 3, kan også fås ved at man omsetter forbindelser med formel Vila med akrylnitril og reduserer reaksj onsproduktet.

De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen

nærmere.

De i eksemplene angitte stereoisomere former av en forbindelse som inneholder 2-(6,6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etylrest, kan inneholde inntil ca. 5 % av en annen stereo-isomer form.

Eksempel 1

N-[ 2 -(( IR, 3R, 4S)- l- metvl- 4- isopropylcvkloheks- 3- vloksv) etvl1-N- r2-( morfolin- l- yl)- etvll- N- metylamin

A) 2,1 g L-mentyloksyeddiksyre (= ((1R,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-eddiksyre) ble oppløst i 50 ml diklormetan. Til oppløsningen ble 3,1 g 2-klor-l-metyl-pyridiniumjodid, 0,8 g N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin og 2,6 g N,N-diisopropyl-N-etylamin tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter avslutning av reaksjonen ble det tilsatt 20 ml fortynnet saltsyre for opparbeidelse og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forente diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 2,6 g urent N-(2-hydroksyetyl)-N-(metyl)-((IR,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-acetamid, som ble anvendt i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. Stoffet som ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av n-heksan/etanol som elueringsmiddel, hadde et smeltepunkt på 65-66°C. B) 1,45 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 10 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 0°C tilsatt 0,95 g natriumborhydrid, og så ble 1,5 g iseddik tilsatt dråpevis. Deretter ble oppløsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. For opparbeidelse ble oppløsningen så inndampet under redusert trykk, den gjenværende rest ble tilsatt 20 ml vann og ekstrahert tre ganger med 20 ml diklormetan hver gang. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 0,7 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin. C) 0,7 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 25 ml diklormetan. Til oppløsningen ble det ved 0°C tilsatt 0,43 g pyridin og 0,3 g metansulfonsyreklorid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer. Deretter ble oppløsningen inndampet under redusert trykk og til den gjenværende N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-sulfonyloksyetyl)-N- metylamin ble det øyeblikkelig tilsatt 2 ml morfolin. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 40"C i 2 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Den gjenværende rest ble tilsatt 10 ml vann og ekstrahert tre ganger med 10 ml eddiksyreetylester hver gang. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende, urene tittelforbindelse ble deretter renset gjennom kromatografi på silikagel under anvendelse av n-heksan/eter/etanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,77 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(morfolin-1-yl)-etyl]-N-metylamin. D) N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-morfolin-l-yletyl)-N-metylaminbasen ble oppløst i 2 ml eter og oppløsningen tilsatt mettet metanolisk hydrogenkloridoppløsning. Det utfelte bunnfall ble frafiltrert, vasket med litt eter og tørket ved 40°C. Det ble erholdt 0,7 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 218-228°C.

[a]p°= -51,1° (c = 1; metanol)

Eksempel 2

N-[ 2 -(( IR. 3R, 4S)- l- metvl- 4- isopropvlcvkloheks- 3- vloksv)- etvll-N- T2-( 2, 2- dimetyletoksy)- etv! 1- N- metylamin

A) 19 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin ble oppløst i 200 ml diklormetan. Til oppløsningen ble det under isavkjøling dryppet 17,6 g tionylklorid. Deretter ble 2 dråper dimetylformamid tilsatt som katalysator og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under tilsetning av toluen og resten ble ytterligere to ganger tilsatt frisk toluen og igjen inndampet. Den gjenværende rest ble deretter oppløst i diklormetan og til oppløsningen ble det dryppet eter for utfelling av reaksjonsproduktet. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og tørket. Det ble erholdt 22,5 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-kloretyl)-N-metylamin-hydroklorid med et .smeltepunkt på 184-194°C. B) 2,66 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-slemmet i 20 ml isobutanol. Til denne suspensjonen ble det ved en temperatur på 0°C tilsatt en suspensjon av 0,7 g fast, fin-støtt natriumhydroksid i 50 ml isobutanol. Deretter ble blandingen omrørt i 3 timer ved en temperatur på 40°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen så inndampet under redusert trykk, resten ble tilsatt vann og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det gjenværende urene produkt ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av n-heksan/eddiksyreetylester/- etanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,5 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-metylamin. C) 1,7 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy) -etyl] -N- [2- (2, 2-dimetyletoksy) -etyl] -N-metylaminbase ble oppløst i 30 ml aceton. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 0,68 g oksalsyre i 10 ml aceton. Etter tilsetning av 10 ml n-heksan ble blandingen inndampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 10 ml 2-butanon og dråpevis tilsatt n-heksan inntil turbiditet. Det ble erholdt 1,96 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy) -etyl] -N- [ 2- (2, 2-dimetyletoksy) -etyl] -N-metylamin-oksalat med smeltepunkt 113-115"C. Eksempel 3 N-\ 2 -{( IR. 3R. 4S)- l- metvl- 4- isopropylcvkloheks- 3- vloksv)- etvll-N-f 2-( isopropylamino)- etyll- N- metylamin A) 5 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy )-etyl] -N-( 2-kloretyl )-N-metylamin-hydroklorid ble tilsatt i en blanding av 50 ml isopropanol og 50 ml vann. Så ble det tilsatt 1,9 g isopropylamin og 7,7 g kaliumkarbonat og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løp i 5 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen så fortynnet med 100 ml vann og oppløsningen ble ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fase ble videre opparbeidet som beskrevet i eksempel 1C). Det ble erholdt 4,78 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2- (isopropylamino)-etyl]-N-metylamin. Den frie base ble deretter _ overført i hydrokloridet derav analogt med den i ID) beskrevne metode. Det ble erholdt 5,1 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy) -etyl ] -N- [ 2- (isopropylamino) -etyl ] -N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 156-158°C.

[o]J°- -55,2° (c = 1; metanol)

Eksempel 4

N- T2-(( IR. 3R, 4S)- l- metvl- 4- isopropvlcvkloheks- 3- vloksv)- etyl1 - N- T3-( morfolin- l- vl)- propyll- N- metylamin

A) 4,2 g L-metyloksyeddiksyre ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt 2,02 g trietylamin og deretter dråpevis tilsatt 2,2 g klormaursyreetylester ved en temperatur på -10°C. Deretter ble 1,2 g metylamin i form av en 33 %-ig etanolisk oppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse med reaksjonsblandingen deretter tilsatt 100 ml vann og opp-løsningen med diklormetan ble ekstrahert. Diklormetanekstrakten ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 3,64 g ((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-acetyl-N-metylamid. B) Til 4 g natriumborhydrid i 100 ml tetrahydrofuran ble det ved en temperatur på 0°C under nitrogenatmosfære dryppet en oppløsning av 5,3 g av det ovenfor erholdt produkt i 100 ml tetrahydrofuran. Deretter ble 6 g iseddik dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt i 4 timer under til-bakeløp. For opparbeidelse ble oppløsningen inndampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 50 ml metanol og tilsatt 3 ml konsentrert HC1. Så ble blandingen kokt i 1 time under tilbakeløp og deretter inndampet til tørrhet (dekomponering av borkomplekset). Resten ble tatt opp i 50 ml vann, brakt til pH 11 ved tilsetning av natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Det ble erholdt 2,9 g urent N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-metylamin som ble viderebearbeidet direkte. C) 6 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt i en blanding av 50 ml isopropanol og 25 ml vann. Blandingen ble tilsatt 6 g kaliumkarbonat og 3,9 g 3-brom-l-propanol og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. For opparbeidelse ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten ble tilsatt 50 ml vann og ekstrahert med tert.-butyl-metyl-eter. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det som rest gjenværende, urene produkt ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av tetrahydrofuran/etanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,30 g N-[2-((IR,3R,4SJ-l-metyl-^iso<p>ro<p>ylc<y>kloheks-S-yloks<y> )-etyl]-N-(3-hydroksy-propyl)-N-metylamin. D) 5,3 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 50 ml diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt 2 ml tionylklorid og 2 dråper dimetylformamid og så kokt under til-bakeløpskjøling i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet analogt med eksempel 2 A). Det ble erholdt 5,12 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy )-etyl] - N-(3-klorpropyl)-N-metylamin. E) 5,0 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt 24 ml morfolin og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 8 timer. Deretter ble overskuddet av morfolin avdestillert. Den gjenværende rest ble tatt opp i vann, blandingen ble brakt til pH 5 ved tilsetning av sitronsyre. Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan, deretter innstilt på pH 8 ved tilsetning av kaliumhydrogenkarbonat og på nytt ekstrahert med diklormetan. De forente diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Det ble erholdt 5,19 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[3-(morfolin-l-yl)-propyl]-N-metylamin. F) 5,19 g N- [2 -((IR, 3R, 4S)- l-metyl^-isopropylcykloheks-S-yloksy )-etyl] -N-[3-(morfolin-l-yl)-propyl]-N-metylamin ble oppløst i 50 ml diklormetan og oppløsningen ble tilsatt eterisk saltsyreoppløsning inntil sur reaksjon. Det utfelte krystallisat ble frafiltrert, vasket med eter og tørket ved 60°C. Det ble erholdt 5,03 g N-[2-((IR,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[3-(morfolin-l-yl )-propyl]-N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 232-236°C.

[a]3°= -48,5° (c = 1; CH30H)

Eksempel 5

N- r 2-(( IR, 3R, 4S)- l- metvl- 4- isopropylcykloheks- 3- vloksv)- etyll-N- r 2-( 3, 4- dimetoksybenzyloksy)- etyl1- N- metvlamin A) 4,7 g 3,4-dimetoksybenzylalkohol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble 1,1 g av en 60 %-ig natriumhydriddispersjon tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Så ble 4,4 g N-[2-((1R,3R,4S)-1-metyl-4-i sopropylcykloheks-3-yloksy)etyl]-N- (2-kloretyl)-N-metylamin-hydroklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 4 timer. For opparbeidelse ble deretter oppløsningsmidlet avdestillert og resten tilsatt vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved det ble erholdt 8,56 g av den urene tittelforbindelse som rest. Denne ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av n-heksan/tetrahydrofuran som elueringsmiddel og påfølgende ytterligere kromatografi over aluminiumoksid, likeens under anvendelse av n-heksan/- tetrahydrofuran som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,27 g rent N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(3,4-dimetoksybenzyloksy)-etyl]-N-metylamin. B) 4,27 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(3,4-dimetoksybenzyloksy)-etyl]-N-metylaminbase ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 1,22 g fumarsyre i 15 ml isopropanol. Deretter ble oppløsningen inndampet under redusert trykk til et volum på ca. 20 ml og den ble tilsatt en blanding av dietyleter/n-heksan inntil turbiditet og så av-kjølt til 0°C. De utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket ved 50°C. Det ble erholdt 4,28 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(3,4-dimetoksybenzyl-oksy ) -etyl] -N-metylaminfumarat med et smeltepunkt på 72-73°C.

[ af°= -37,0° (c = 1; metanol)

Eksempel 6

N- r 2-(( IR, 3R, 4S)- l- metyl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksv)- etyll-N-( 2- etoksyetyl)- N- metylamin

A) 2,57 g N-[2-( (IR, 3R, 4S)-l-metyl^-isopropylcykloheks-S-yloksy )-etyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det ved værelsestemperatur tilsatt 0,48 g av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon og reaksjonsblandingen ble kokt i 3 timer under

tilbakeløpskjøling. Reaksjonsoppløsningen ble så dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,1 g etylbromid i 20 ml tetrahydrofuran under oppvarming til koking, og reaksjonsoppløsningen ble kokt i ytterligere 6 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsoppløsningen tilsatt 2 ml vann og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Den gjenværende rest ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av n-heksan/diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,55 g oljeaktig N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy )-etyl] -N-( 2-etoksyetyl)-N-metylamin.

[0]"= -51,20° (c = 1, metanol)

Eksempel 7

N-( 2- f2-(( IS, 2S. 5S ) - 6. 6- dimetvlbicvklof3. 1. 11hept- 2- vl)-etvl-tiol- etyl)- N- f 2-( morfolin- l- yl)- etyll- N- metylamin

A) 15,6 g trifenylfosfin ble oppløst i 300 ml acetonitril og 3,02 ml brom ble dråpevis tilsatt oppløsningen under sterk omrøring ved en temperatur på 0°C. Så ble det tilsatt en oppløsning av 10 g cis-dihydronopol (= 2-((IS,2S,5S)-6, 6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etanol) i 100 ml acetonitril og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 5 timer ved 100°C (badtemperatur). For opparbeidelse ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 12,0 g 2-( (IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etylbromid. B) 4 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 20 ml dimetylformamid, til oppløsningen ble det tilsatt 2,0 g kaliumtioacetat og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det utfelte kaliumbromid frafiltrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende rest ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av toluen/cykloheksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,8 g 2-((1S,2S,5S)-6,6-di metylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etyltioacetat. C) Til en oppløsning av 7,5 g av det ovenfor erholdte produkt i 30 ml metanol ble det tilsatt 2,2 g natriummetylat og oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Resten som inneholdt natriumsaltet av 2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-tioetanol, ble oppløst i dimetylformamid, til oppløsningen ble 4,75 g 2-brometanol og 9,2 g kaliumkarbonat tilsatt og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. For opparbeidelse ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, resten ble tatt opp i vann og det ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstrakten ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet. Den gjenværende rest ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av n-heksan/- eddiksyreetylester (7:1). Det ble erholdt 2,8 g 2-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyltio]-etanol. D) 2,8 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 30 ml diklormetan. Til oppløsningen ble det ved en temperatur på 0°C i rekkefølge tilsatt 1,54 g pyridin, 2,22 g metansulfonylklorid og 2 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble det utristet én gang med 20 ml vann og den organiske fase som inneholdt det dannede 2-[2-((IS,2S,5S)-6, 6-dimetylbicyklo-[3.1.l]hept-2-yl)-etyltio]-etylmetansulfonat, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. E) Til den ovenfor erholdte oppløsning av 2-[2- ( (IS, 2S, 5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyltio]-etyl-metansulf onat i diklormetan ble det tilsatt 10 ml N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin. Deretter ble diklormetanet avdestillert under redusert trykk og den gjenværende reaksjons-blanding ble omrørt i 4 timer ved 60°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter tilsatt 30 ml vann og det ble ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Den gjenværende rest ble renset kromatografisk på silikagel under anvendelse av n-heksan/diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,6 g N-(2-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyltio]-etyl)-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin. F) 2,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 100 ml diklormetan og oppløsningen ble tilsatt 1,52 g pyridin og deretter 1,6 g metansulfonsyreklorid ved en temperatur på 0°C. Oppløsningen ble så omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det som rest gjenværende, urene N-(2-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyltio]-etyl)-N-(2-sulfonyloksyetyl)-N-metylamin ble videre bearbeidet uten ytterligere rensing. G) Til det ovenfor erholdte produkt ble 10 ml morfolin tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved 60°C. For opparbeidelse ble oppløsningen inndampet under redusert trykk, resten ble tatt opp i vann og det ble ekstrahert med eddiksyreetylester. Ekstrakten ble renset kromatografisk på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester/diklormetan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,8 g N-(2-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyltio]-etyl)-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-N-metylamin. H) 2,8 g av den frie base ble deretter oppløst i 20 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt metanolisk saltsyre-oppløsning inntil en sur reaksjon. Så ble oppløsningen inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra metanol/dietyleter. Det ble erholdt 2,7 g N-(2-[2-((IS,2S,5S)-6, 6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etyltio]-etyl)-N-[2-(morfolin-1-yl)-etyl]-N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 189-209°C.

[a]f= -15,1° (c = 1; metanol)

Eksempel 8

N-[ 2 -(( IR, 3R. 4S)- l- metvl- 4- isopropvlcvkloheks- 3- vloksv)- etyl]-N-( 2- dietylaminoetyl)- N- etylamin

A) 5,0 g ((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl-oksy)eddiksyre ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble 3,4 g (= 4,2 ml) N,N,N'-trietyl-etylendiamin

og 5,3 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble det inndampet under redusert trykk. Den gjenværende rest ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,8 g N-(2-dietylaminoetyl)-N-(etyl)-((1R,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-eddiksyreamid. B) 1,4 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 20 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 0,3 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble deretter kokt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. for opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt 1 ml vann og 4 ml av en vandig 1 N natrium-hydroksidoppløsning. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 20 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Etter inndamping av diklormetanekstrakten ble det erholdt 0,82 g N-[2-((1R,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-( 2-dietylamino-etyl )-N-etylamin. C) 0,82 g av den ovenfor utvunnede base ble opp-løst i 10 ml aceton og tilsatt en oppløsning av 0,62 g oksal-syredihydrat i 5 ml aceton. Blandingen ble avkjølt i 24 timer i kjøleskap og det dannede bunnfall ble frafiltrert. Det ble erholdt 0,45 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-dietylaminoetyl)-N-etylamin-dioksalat med et smeltepunkt på 103-108°C.

ta]o°= -39,1° (c = 1; metanol)

Eksempel 9

N-\ 2 -(( 1R. 3R. 4S)- l- metvl- 4- isopropvlcvkloheks- 3- vloksv)- etvl] - N- r 2-( morfolin- l- yl)- etyll- N- metylamin

A) 33 g N-benzyl-N-metyl-2-aminoetanol ble oppløst i 300 ml diklormetan. Til oppløsningen ble det ved 0°C tilsatt 48 g tionylklorid og 2 dråper dimetylformamid. Deretter ble reaksjonsblandingen kokt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og resten tatt opp ytterligere tre ganger i 300 ml

toluen og igjen inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest ble oppløst i diklormetan og N-benzyl-N-(2-kloretyl)-N-metylamin-hydroklorid ble utkrystallisert ved tilsetning av dietyleter til oppløsningen. Krystallisatet (smp. = 142-145°C) ble frafiltrert og oppløst i isvann. Oppløsningen ble alkalisert inntil pH 9 ved tilsetning av vandig natriumhydroksid-oppløsning og deretter ekstrahert med toluen. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Som rest ble 29 g N-benzyl-N-(2-kloretyl)-N-metylamin erholdt. B) 23 g L-mentol ble oppløst i 200 ml toluen. Til oppløsningen ble det ved en temperatur på 0°C under nitrogenatmosfære tilsatt en suspensjon av 9 g natriumhydrid i 200 ml toluen. Deretter ble reaksjonsblandingen kokt under omrøring i 3 timer. Så ble det tilsatt en oppløsning av 29 g av det ovenfor under A) erholdte produkt i 100 ml toluen og reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 4 timer under tilbakeløps-kjøling. For opparbeidelse ble det avkjølt til en temperatur på 0°C og dråpevis tilsatt 20 ml metanol. Deretter ble det tilsatt 300 ml isvann og 200 ml fortynnet, vandig saltsyre-oppløsning og det ble ekstrahert med eddiksyreetylester. De organiske faser ble kassert og vannfasen ble innstilt alkalisk (pH 10) ved tilsetning av vandig natriumhydroksidoppløsning. Deretter ble natriumklorid tilsatt og det ble igjen ekstrahert med eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterfasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 44 g urent N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-benzyl-N-metylamin som ble videre omsatt direkte. C) 44 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 200 ml etanol og oppløsningen ble tilsatt konsentrert, vandig saltsyreoppløsning inntil sur reaksjon. Til oppløsning-en ble det tilsatt 20 g hydrogeneringskatalysator (palladium/- karbon 10 %-ig) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved værelsestemperatur og 5 bar hydrogentrykk. Etter avsluttet hydrogenering ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningen ble inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 29,2 g urent N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-

etyl]-N-metylamin.

D) 29,2 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i en blanding av 300 ml isopropanol og 200 ml vann. Blandingen ble så tilsatt 36,5 g N-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid og 50 g kaliumkarbonat og reaksjonsblandingen ble kokt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsoppløsningen inndampet til det halve under redusert trykk og så ekstrahert med eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterekstrakten ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 C). Det ble erholdt 20,8 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(morfin-1-yl)-etyl]-N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 218-228°C. Eksempel 10 N-( 5- r 2-(( IS. 2S. 5S)- 6, 6- dimetvlbicvklo f 3. 1. 11hept- 2- vl)-etoksvl - pentyl)- N- f2-( morfolin- 1- yl)- etyll- N- metylamin A) 200 g cis-dihydronopol ble oppløst i 340 ml toluen. Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 200 ml tionylklorid. Så ble 5 ml dimetylformamid tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt i 4 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, resten ble tatt opp i 300 ml toluen, igjen inndampet til tørrhet og nok en gang tatt opp i 300 ml toluen og inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 206 g urent 2-((1S,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etylklorid, som ble viderebearbeidet i det neste trinn uten ytterligere rensing. B) 12,2 g elementært natrium ble oppløst porsjonsvis i 357 ml 1,5-pentandiol fordelt over 12 timer ved en temperatur på 90°C. Til denne oppløsningen ble det så dråpevis tilsatt 80 g 2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etylklorid og reaksjonsblandingen ble varmet opp i 15 timer ved 130°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsestemperatur, så ble det tilsatt 300 ml av en 5 %-ig vandig saltsyreoppløsning og ekstrahert med eter. Etter inndamping av eterekstrakten ble det erholdt 99,6 g uren 5-[2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etoksy]-pentanol. C) 99,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 120 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 1 ml dimetylformamid og deretter dråpevis tilsatt 65 ml tionylklorid ved værelsestemperatur og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 10 A). Det ble erholdt 102,1 g urent 5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo-[3.1.1]hept-2-yl)-etoksy]-pentylklorid, som øyeblikkelig ble viderebearbeidet i det neste reaksjonstrinn. D) Til en oppløsning av 7,2 g av det ovenfor erholdte produkt i 80 ml isopropanol og 20 ml vann ble det tilsatt 10 g kaliumkarbonat og 3,33 g N-benzyl-N-metylamin. Oppløsningen ble kokt i 30 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Til den gjenværende rest ble 30 ml vann tilsatt og så ble det ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstrakten ble inndampet og renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,7 g N--( 5- [2-( (IS, 2S, 5S )-6, 6-dimetylbicyklo[3.1. l]hept-2-yl )-etoksy] -pentyl)-N-benzyl-N-metylamin. E) 5,7 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i en blanding av 80 ml etanol og 20 ml vann. Til opp-løsningen ble det tilsatt 20 ml konsentrert saltsyre og 10 g katalysator (palladium/karbon 10 %-ig) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved værelsestemperatur og 3 bar hydrogentrykk. Etter avsluttet hydrogenering ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 30 ml vann, blandingen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Etter inndamping av diklormetanekstrakten ble det erholdt 2,03 g N-(5-[2-((1S,2S,5S)-6, 6-dimetylbicyklo[3.1.l]hept-2-yl)-etoksy]-pentyl)-N-metylamin-hydroklorid. F) 2,03 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i en blanding av 80 ml isopropanol og 20 ml vann. Til oppløsningen ble det etter hverandre tilsatt 8 g kaliumkarbonat og 1,5 g N-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. For opparbeidelse ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 20 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Resten som ble tilbake etter inndamping av diklormetanekstrakten, ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av toluen/etanol/ammoniakk (80:20:1). Det ble erholdt 1,57 g N-(5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]-hept-2-yl)-etoksy]-pentyl)-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-N-metylamin. G) Det ovenfor erholdte amin ble oppløst i 30 ml diklormetan og til oppløsningen ble det tilført eterisk saltsyre inntil sur reaksjon. Oppløsningen ble inndampet under vakuum og resten ble omkrystallisert fra isopropanol.

Det ble erholdt 0,7 g N-(5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etoksy]-pentyl)-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 228-240°C.

Eksempel 11

N-( 5- r 2-(( IS. 2S. 5S)- 6, 6- dimetvlbicvklo[ 3. 1. 11hept- 2- yl)-etoksy]- pentyl)- N- f 2-( 2, 2- dimetyletoksy)- etyll - N- metylamin 15 g 5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etoksy]-pentylklorid ble oppløst i 100 ml dimetylformamid. Til oppløsningen ble det tilsatt 5,13 g N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-metylamin [fremstilling, se eksempel 12 B)], 12 g kaliumkarbonat og 1 g kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved en temperatur på 80°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 100 ml vann og ekstrahert tre ganger med 80 ml diklormetan hver gang. De forente diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det urene produkt som ble tilbake som rest, ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,1 g oljeaktig N-(5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo [3.1.1]hept-2-yl)-etoksy]-pentyl)-N-[2-(2, 2-dimetyl-etoksy )-etyl]-N-metylamin.

[a]„°= -9,1° (c = 1; vann)

Eksempel 12

N- ( 2- f 2-(( IS. 2S. 5S)- 6. 6- dimetylbicyklor 3. 1. 11hept- 2- vl)-etoksy1- etyl)- N- r 2-( 2, 2- dimetyletoksy)- etyll- N- metylamin

A) Til en oppløsning av 3,25 g natriumhydrid i 100 ml toluen ble det ved en temperatur på 0°C tilsatt en opp-løsning av 5,0 g isobutanol i 50 ml toluen og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Så ble reaksjonsblandingen tilsatt 12,4 g N-benzyl-N-metyl-2-klor-etylamin og oppløsningen ble kokt i ytterligere 8 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsoppløsning-en fdrsiktig tilsatt 5 ml metanol og så 100 ml vann og så innstilt på pH 2 ved tilsetning av fortynnet, vandig saltsyre-oppløsning. Etter risting ble den organiske fase fraskilt og kassert. Vannfasen ble brakt til en pH på 13 ved tilsetning av vandig natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert med eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterekstrakten ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten som ble tilbake ble renset over silikagel under anvendelse av n-heksan/eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 10,7 g N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-benzyl-N-metylamin. B) 8,9 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 200 ml etanol. Oppløsningen ble tilsatt 6 g hydrogeneringskatalysator (palladium/karbon 5 %-ig) og 5,2 ml konsentrert, vandig saltsyreoppløsning. Så ble blandingen hydrogenert ved værelsestemperatur under et hydrogentrykk på 3,5 bar. Etter avsluttet hydrogenering ble katalysatoren frafiltrert, filtratet ble inndampet under redusert trykk og resten som ble tilbake, ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,13 g N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-metylamin. C) 5,13 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 30 ml dimetylformamid. Til oppløsningen ble det tilsatt 12 g kaliumkarbonat og 10,7 g 2-brometanol og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 12 timer ved en temperatur på 60°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 200 ml vann og ekstrahert med eddiksyreetyleter. Eddiksyreetylesterekstrakten ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Etter kromatografisk rensing av resten som ble tilbake, ble det erholdt 3,9 g N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin. D) 3,9 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 50 ml diklormetan. Til oppløsningen ble det tilsatt 5,3 g tionylklorid og så 2 dråper dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble kokt i 5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble det inndampet til tørrhet, resten ble tatt opp 2 ganger med 100 ml toluen hver gang og det ble igjen inndampet til tørrhet. Resten som ble tilbake, ble oppløst i litt diklormetan og oppløsningen ble dråpevis tilsatt n-heksan inntil turbiditet. Blandingen ble så oppbevart i 12 timer i kjøleskap og de utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket. Det ble erholdt 3,77 g N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-(2-kloretyl)-N-metylamin-hydroklorid. E) 3,3 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 20 ml cis-dihydronopol. Oppløsningen ble tilsatt 1,6 g fast, finstøtt natriumhydroksid ved en temperatur på 0°C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 7 timer ved en temperatur på 40°C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 50 ml vann og ekstrahert med eddiksyreetylester. Resten som ble tilbake etter inndamping av ekstrakten, ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,6 g N-(2-[2((IS,2S, 5S)-6,6-dimetylbicyklo [3 .1.1]hept-2-yl)-etoksy]-etyl)-N-[2-(2,2-dimetyl-etoksy )-etyl]-N-metylamin. F) 1,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 20 ml diklormetan og oppløsningen ble tilsatt metanolisk saltsyre inntil sur reaksjon. Så ble oppløsningen inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml toluen og oppløsningen ble igjen inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i 5 ml diklormetan. Til oppløsningen ble det tilsatt n-heksan inntil det inntrådte en turbidisering. Så fikk blandingen stå i kjøleskap over natten. De utfelte krystaller ble så frafiltrert og tørket. Det ble erholdt N-(2-[2-((IS, 2S,5S)-6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl)-etoksy]-etyl)-N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-metylamin-hydroklorid med et

smeltepunkt på 86-88°C.

Eksempel 13

N-T2-( ( IR. 3R, 4S)- l- metvl- 4- isopropvlcvkloheks- 3- yloksv)- etyll-N-( 2- aminoetyl)- N- metylamin

A) 4,5 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-kloretyl)-N-metylamin ble tilsatt i en blanding av 40 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble tilsatt 2 g kaliumkarbonat og 1 g natriumazid. Reaksjonsoppløsningen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur i 8 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsoppløsningen inndampet til ca. 30 ml. Vannfasen ble så ekstrahert med eddiksyreetylester. Etter inndamping av eddiksyreetylester-ektrakten ble det erholdt 4,5 g urent N-[2-( (IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-azidoetyl)-N-metylamin som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. B) 4,5 g av det ovenfor erholdte urene produkt ble oppløst i 200 ml etanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 3 g hydrogeneringskatalysator (palladium/karbon 10 %-ig) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved værelsestemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar. For opparbeidelse ble katalysatoren frafiltrert og den filtrerte oppløsning ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den urene tittelforbindelse som ble tilbake, ble oppløst i tetrahydrofuran og renset over magnesiumsilikat. Det ble erholdt 3,95 g N-[2-((1R,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-aminoetyl)-N-metylamin. C) 1,42 g av den ovenfor erholdte base ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran og 5 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt 1,29 g fumarsyre og reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte krystallisat av fumaratet av tittelforbindelsen ble frafiltrert og tørket under redusert trykk. Det ble erholdt 1,50 g N-[2-((1R,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-aminoetyl)-N-metylamin-difumarat med et smeltepunkt på 152-154°C. Eksempel 14 N- T3-(( IR, 3R, 4S)- l- metyl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksv)-propyll- N- f2-( morfolin- l- yl)- etyll- amin A) Til en oppløsning av 30 g L-mentol i 300 ml diklormetan ble det tilsatt 1 g av en natriumhydridsuspensjon (50 %-ig) i parafinolje ved en temperatur på 0°C. Deretter ble det langsomt tildryppet en oppløsning av 12,5 ml akrylnitril i 50 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble så omrørt i ytterligere 5 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen forsiktig tilsatt 10 ml iseddik. Så ble det tilsatt 200 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstrakten ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Etter kromatografisk rensing av resten over silikagel under anvendelse av n-heksan/diklormetan som elueringsmiddel, ble det erholdt 25,03 g urent 2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propionitril som ble anvendt til det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. B) 25 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 100 ml metanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 50 ml konsentrert, vandig ammoniakkoppløsning. Så ble 20 g Raney-nikkel tilsatt og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved værelsestemperatur og et hydrogentrykk på 4 bar. Etter avsluttet hydrogenopptak ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 200 ml vann og ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Den organiske fase ble inndampet og resten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol/ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 22,33 g 3-((1R,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl-oksy) -propylamin. C) 19,98 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 200 ml etanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 10,5 ml benzaldehyd og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C 1 time. Så ble det avkjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt 3,6 g natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen fikk reagere i ytterligere 1 time. For opparbeidelse ble det så forsiktig tilsatt 10 ml vann og blandingen ble brakt til pH 10 ved tilsetning av 2 N vandig saltsyreoppløsning. Etanolen ble fra-destillert og den gjenværende vannfase ble ekstrahert med dietyleter. Etter inndamping av eterekstrakten ble det erholdt 28,3 g urent N-[3-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-benzylamin. D) 9,65 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i en blanding av 50 ml isopropanol og 30 ml vann. Opp-løsningen ble tilsatt 10,0 g N-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid og 9,0 g kaliumkarbonat og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. For opparbeidelse ble isopropanolen destillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Etter kromatografisk rensing av den gjenværende rest over silikagel under anvendelse av n-heksan/tetrahydrofuran som elueringsmiddel, ble det erholdt 9,89 g N-[3-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-N-benzylamin. E) 5,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i en blanding av 100 ml etanol og 20 ml vann. Oppløsning-en ble tilsatt 12 ml vandig 2 N saltsyreoppløsning og 10 g hydrogeneringskatalysator (palladium/karbon 10 %-ig) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved værelsestemperatur og et hydrogentrykk på 4,5 bar. Etter avslutning av hydrogenopptaket ble katalysatoren frafiltrert og den filtrerte opp-løsning ble inndampet under vakuum. Resten ble tilsatt fortynnet, vandig natriumhydroksidoppløsning (pH 11) og ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 4,03 g N-[3-((IR, 3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-amin. Den frie base ble overført analogt med den i eksempel ID beskrevne metode til N-[3-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-[2-(morfolin-1-yl)-etyl]-amin-dihydro-kloridet med et smeltepunkt på 222-226°C. Eksempel 15 N- T3-(( IR. 3R. 4S)- l- metvl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksy)-propyll - N- r2-( morfolin- l- yl)- etyll- N- metylamin A) 4 g N-[3-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-amin ble oppløst i 100 ml etanol. Oppløsningen ble tilsatt 1,4 ml 37 %-ig formaldehydoppløsning og ca. 5 g hydrogeneringskatalysator (palladium/karbon 10 %-ig) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert under et hydrogentrykk på 4,5 bar ved værelsestemperatur. Etter avslutning av hydrogenopptaket ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 20 ml vann og ekstrahert med eter. Etter inndamping av eterekstrakten ble det erholdt 3,85 g N-[3-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-[2-(morfolin-1-yl)-etyl]-N-metylamin. B) 3,85 g av den ovenfor erholdte frie base ble oppløst i 60 ml diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt eterisk saltsyreoppløsning inntil sur reaksjon. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med 50 ml av en blanding av dietyleter og n-heksan (1:1) og deretter omkrystallisert fra en blanding av 2-butanon/etanol (inntil 10 %). Det ble erholdt 3,90 g N-[3-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-propyl]-N-[2-(morfolin-l-yl)-etyl]-N-metylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 193-196°C. Eksempel 16 N- r 2-(( IR. 3R, 4S)- l- metyl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksv)- etyll-N- f 2-( 2. 2- dimetyletoksv)- etyll- amin A) Til en oppløsning av 34,3 g ((IR,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-eddiksyre i 350 ml diklormetan ble det tilsatt 49,4 g 2-klor-l-metyl-pyridinium-jodid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Så ble det ved en temperatur på 0°C tildryppet 24,2 g 2-(bénzylamino)-etanol og 41,4 g N,N-diisopropyl-N-etylamin. Oppløsningen ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter utristet én gang med vandig 1 N saltsyreoppløsning og én gang med vandig natriumhydroksidoppløsning. Deretter ble den organiske fase tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 57,6 g urent N-(2-hydroksyetyl)-N-(benzyl)-((IR,3R,4S)-1-metyl-4-isopropylcykloheks -3-yloksy)-acetamid. B) Til 11,4 g natriumborhydrid som var inneholdt i 200 ml tetrahydrofuran, ble det ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av 20 g av det ovenfor erholdte produkt i 200 ml tetrahydrofuran. Deretter ble det dråpevis tilsatt 18 ml eddiksyre fordelt over et tidsrom på

30 minutter og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i

6 timer. For opparbeidelse ble oppløsningen inndampet under redusert trykk og den gjenværende rest ble forsiktig tilsatt 200 ml vann. Så ble det innstilt på pH 10 ved tilsetning av vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Etter inndamping av diklormetanekstrakten ble det erholdt 18,4 g urent N-[2-((IR,3R,4SJ-l-metyl^-isopropylcykloheks-S-yloksy )-etyl] -N-( 2-hydroksyetyl)-N-benzylamin som ble anvendt i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. C) Til en oppløsning av 8 g tionylklorid i 100 ml diklormetan ble det ved en temperatur på 0°C dryppet en opp-løsning av 8 g av det ovenfor erholdte produkt i 70 ml diklormetan. Så ble det tilsatt 2 dråper dimetylformamid som katalysator og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. For opparbeidelse ble oppløsningen inndampet og resten ble tatt opp tre ganger med 100 ml toluen hver gang og igjen inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest ble oppløst i 50 ml diklormetan og til oppløsningen ble det dråpevis satt dietyleter inntil en turbiditet inntrådte. Blandingen fikk stå i kjøleskap i 12 timer. Så ble de utfelte krystaller frafiltrert og det ble tørket under redusert trykk. Det ble erholdt 6,7 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy )-etyl]-N-(2-kloretyl)-N-benzylamin-hydroklorid. D) 6,7 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 150 ml isobutanol. Til oppløsningen ble det ved en temperatur på 0°C tilsatt 1,6 g fast, finstøtt natriumhydroksid og blandingen ble deretter omrørt i 6 timer ved 40°C. For opparbeidelse ble oppløsningen så inndampet under redusert trykk, den gjenværende rest ble tatt opp i 100 ml vann og ekstrahert med eddiksyreetyleter. Etter avdestillering av eddiksyreetylesterekstrakten ble det erholdt 6,55 g urent produkt som rest. Denne ble renset kromatografisk over silikagel under anvendelse av n-heksan/diklormetan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,03 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(2,2-dimetyletoksy)-etyl]-N-benzylamin. E) 3 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i en blanding av 100 ml etanol og 30 ml vann. Til oppløsningen ble det etter hverandre tilsatt 1,5 g konsentrert saltsyre-oppløsning og 2,5 g hydrogeneringskatalysator (palladium/- karbon 5 %-ig) og blandingen ble hydrogenert ved værelsestemperatur og et hydrogentrykk på 4 bar. Etter ca. 3 timer var hydrogenopptaket avsluttet. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Den gjenværende rest ble tatt opp i 100 ml vann og ekstrahert med eddiksyreetyleter. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den erholdte, urene tittelforbindelse ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av n-heksan/diklormetan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,8 g oljeaktig N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-( 2,2-dimetyletoksy)-etyl]-amin.

[a]f= -58,2° (c = 1; metanol)

Eksempel 17

N-[ 2 -(( IR. 3R. 4S)- l- metyl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksy)- etyll-N- r 2-( 4- fenvlbutylamino)- etyll- N- metylamin

3,07 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-kloretyl)-N-metylamin-hydroklorid ble blandet med 8,8 g 4-fenylbutylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en temperatur på 45°C i 8 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av tert.-butylmetyleter og derved også be-fridd for overskudd av 4-fenylbutylamin. Det ble erholdt 3,52 g oljeaktig N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(4-fenylbutylamino)-etyl]-N-metylamin .

3,5 g av den ovenfor erholdte, oljeaktige tittelbase ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 2,1 g fumarsyre i 50 ml tetrahydro-

furan. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt dietyleter inntil det inntrådte en turbidisering og blandingen ble oppbevart i kjøleskap i 12 timer. De utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket. Det ble erholdt 4,4 g difumarat av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 156-158°C.

[a]f = -30,7° (c = 1; CH30H).

Eksempel 18

N-[ 2 -(( IR, 3R, 4S)- l- metyl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksy)- etyll-N-[ 2 -( 3. 4, 5- trimetoksybenzylamino)- etyll- N- metylamin

6,5 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-kloretyl)-N-metylamin-hydroklorid ble tilsatt 15 ml isopropanol. Så ble det tilsatt 25 ml 3,4,5-tri-metoksybenzylamin og reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer ved en temperatur på 40°C. For opparbeidelse ble oppløsnings-midlet avdestillert og resten ble oppløst i 150 ml tert.-butylmetyleter. For fjerning av overskudd av 3,4,5-trimetoksy-benzylamin ble fortynnet, vandig saltsyre tilsatt oppløsningen (pH-verdi i vannfasen = 7). Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det urene produkt som ble tilbake som rest, ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av n-heksan og det ble tilsatt tetrahydrofuran i økende mengder fra 30 til 100 %. Det ble erholdt 8,2 g oljeaktig N-[2-((IR,3R,4S) -1-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(3,4,5-trimetoksybenzylamino)-etyl]-N-metylamin.

1,7 g av den ovenfor erholdte, oljeaktige tittelbase ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 0,95 g fumarsyre i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, så ble 20 ml isopropanol tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Deretter ble det avkjølt til værelsestemperatur og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Det ble erholdt 1,50 g av difumaratet av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 127-134°C.

Eksempel 19

N- T2-(( IR. 3R, 4S)- l- metyl- 4- isopropylcykloheks- 3- yloksy)- etyll-N-( 2- fN'-( 3, 4. 5- trimetoksybenzyl)- N'- metylaminol- etyl)-N-metylamin

4,1 g N-[2-((lR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-[2-(3,4,5-trimetoksybenzylamino)-etyl]-N-metylamin ble oppløst i 100 ml metanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 2,5 ml 37 %-ig formaldehydoppløsning og ca. 3 g Raney-nikkel. Reaksjonsblandingen ble så hydrogenert i 8 timer ved et hydrogentrykk på 4,5 bar. For opparbeidelse ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan og ekstrahert 2 ganger med vann. Vannfasen ble ekstrahert 2 ytterligere ganger med diklormetan. De forente organiske faser ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 3,65 g N-[2-((IR,3R,4S)-l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yloksy)-etyl]-N-(2-[N'-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-N'-metylamino]-etyl)-N-metylamin.

Tittelbasen ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 1,8 g fumarsyre i 20 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt dietyleter inntil det inntrådte en turbidisering og reaksjonsblandingen fikk stå 12 timer i kjøleskap. Så ble de utfelte krystaller frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket ved 35°C. Det ble erholdt 3,45 g av difumaratet av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 170-171°C.

Analogt med fremgangsmåtene som er beskrevet i eksemplene ovenfor, ble også forbindelsene med formel I angitt i den etterfølgende tabell I erholdt.

Eksempel I

Det ble fremstilt tabletter med den følgende sammensetning pr. tablett:

Den aktive forbindelse, maisstivelsen og melke-sukkeret ble innkokt med den 10 %-ige gelatinoppløsning. Pastaen ble oppmalt og det erholdte granulat ble plassert på en egnet metallplate og tørket ved 45°C. Det tørkede granulat ble ført gjennom en oppmalingsmaskin og blandet med de følgende hjelpestoffer i et blandeapparat:

og deretter presset til tabletter på 240 mg.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I

hvor n står for 2-5, m står for 2-6,R<1> betyr hydrogen eller lavere alkyl,R<2> står for en OR<4->gruppe, hvor R4 betyr lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyllavere-alkylgruppe som i fenylringen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og lavere alkylendioksy, ellerR<2> står for en gruppe, hvor R<5> betyr hydrogen, lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyllavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og lavere alkylendioksy, og R<6> betyr hydrogen, lavere alkyl eller en fenyl- eller fenyllavere-alkylgruppe som i fenylringen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og lavere alkylendioksy, eller R<5> og R<6> utgjør sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolin-, pyrrolidin-eller piperazinring, R<3> står for en mettet mono- eller bicyklisk terpen- hydrokarbonrest med 10 karbonatomer eller står for en bicyklisk hydrokarbonrest med 11 karbonatomer med formel b og Z står for oksygen eller, dersom R<3> betyr en rest med formel b, også for svovel, og deres fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter,karakterisert ved at man a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor n, m, R<2>, R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og R<1>' betyr lavere alkyl, omsetter forbindelser med den generelle formel II hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og X står for en avspaltbar, uttredende gruppe Y eller for fremstilling av slike forbindelser hvor R<2> utgjør en OR4-gruppe, også kan stå for hydroksy, med forbindelser med den generelle formel III hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, eller dersom X er hydroksy, også med en forbindelse med den generelle formel III' hvor R4 har den ovenfor angitte betydning og Y står for en avspaltbar, uttredende gruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, reduserer forbindelser med den generelle formel IV hvor n, m, R<1>, R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og D står for resten CH2-N3, for en R<2->CH2-gruppe hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning, eller for en hvor R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydninger, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ib hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og R<2>' har den for R2 angitte betydning med unntak av en rest som inneholder en NH-gruppe, omsetter forbindelser med den generelle formel V hvor n, R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og Q står for en hvor R<1>' har den ovenfor angitte betydning eller står for en avspaltbar, uttredende gruppe Y, med forbindelser med den generelle formel VI hvor m og R<2>' har de ovenfor angitte betydninger og Q' står for en avspaltbar, uttredende gruppe Y, dersom Q betyr resten eller Q' står for resten dersom Q betyr en avspaltbar, uttredende gruppe Y, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ic hvor R<1>', R2', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og n' og m' har de for n og m angitte betydninger, idet n' og m' imidlertid ikke kan være 4 til sammen dersom R2' står for en NR5R<5->rest, omsetter forbindelser med den generelle formel VII hvor R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel VIII hvor n', m', R<1>', R2' og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Id hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger, overfører resten A i forbindelser med den generelle formel IX hvor n, m, R<1>', R<3> og Z har de ovenfor angitte betydninger og A betyr en azid- eller ftalimidrest, til NH2-gruppen, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel le hvor n, m og R3 har de ovenfor angitte betydninger og R<2>" har den for R2 angitte betydning med unntak av en rest som inneholder en eventuelt substituert benzylgruppe, avspalter hydrogenolytisk gruppen B fra forbindelser med den generelle formel X hvor n, m, R<2>" og R<3> har de ovenfor angitte betydninger og B står for en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, og om ønsket, innfører i en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R<1> betyr hydrogen, en lavere alkylrest R<1> eller i en erholdt forbindelse med formel I hvor R<1> er lavere alkyl og R<2> inneholder en fri NH-gruppe, innfører en lavere alkylrest R<5> som eventuelt er substituert med en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og lavere alkylendioksy, og om ønsket, overfører frie forbindelser med formel I i deres syreaddisjonssalter eller overfører syreaddisjonssaltene i de frie forbindelsene med formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor R<3> står for en mono- eller bicyklisk hydrokarbonrest med 10 eller 11 karbonatomer fra gruppen l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl (= mentyl) med formel a, 2-(6,6-dimetylbicyklo- [3.1.1]hept-2-yl)-etyl (= dihydronopyl) med formel b, 6,6-dimetylbicyklo[3.1.1]nept-2-ylmetyl (= myrtanyl) med formel c, l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl (= fenchyl) med formel d og 1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]nept-2-yl (= bornyl) med formel ekarakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvor R3 står for en l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl-rest eller en 2-(6,6-dimetylbicyklo[3.3.l]hept-2-yl)-etylrest,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av forbindelser hvor resten R<3> utgjør en l-metyl-4-isopropylcykloheks-3-yl-rest som i overveiende grad foreligger i 1R,3R,4S-konfigurasjonen eller IS,3S,4R-konfigurasjonen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene ovenfor for frem- stilling av forbindelser hvor R<2> står for enkarakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelser hvor R<5> betyr lavere alkyl eller en eventuelt i fenylringen med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og C1-C2-alkylendioksy, substituert fenyl-C1-C2-alkylgruppe, og R6 betyr en eventuelt i fenylringen med 1-3 substituenter fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl og C1-C2-alkylendioksy, substituert fenyl-C1-C2-alkylgruppe, eller R<5> og R<6> utgjør sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en mettet, heterocyklisk 5- eller 6-ring, som eventuelt inneholder oksygen som et andre heteroatom,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.