NO803653L

NO803653L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye derivater til 2-amino-etanol.

Info

Publication number: NO803653L
Application number: NO803653A
Authority: NO
Inventors: Franz Ostermayer; Markus Zimmermann; Walter Fuhrer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1981-06-05
Also published as: ES507983A0; JPS5692844A; PT72140B; AU6503380A; ES507981A0; ES507982A0; ES507980A0; ES8300083A1; PT72140A; CA1146575A; EP0030030A1; DD157796A5; ES497444A0; GB2065645B; GR73998B; DD202692A5; ES8300084A1; KR830004203A; GB2065645A; IL61625A0

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater til 2-amino-etanol med formelen

i hvilken Ar betyr eventuelt substituert fenyl, m betyr et tall fra 0 til. 3, n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr alkylen med 2-5 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for null, er fenylresten skilt fra hverandre ved hjelp av minst to karbonatomer, og R1og R2angir uavhengig fra hverandre hver hydrogen eller laverealkyl eller angir tilsammen laverealkylen, oksalaverealkylen, tialaverealkylen, azalaverealkylen eller N-laverealkyl-azalaverealkylen med forbeholdet om at dersom m står står for null, inneholder fenylresten Ar minst en substituent og en ved en eller to hydroksygrupper eller beskyttete hydroksygrupper substituert fenylrest Ar som minst inneholder en ytterligere, av disse forskjellige substituenter, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter og fremfor alt farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Som substituenter vil resten Ar kan eksempelvis foreligge eventuelt, spesielt på nedenfor angitte måte, substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyl, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, cyan og/eller nitro og/eller bundet direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laver ealkoksy, dvs. en av disse grupper kan substitu--ere laverealkanoyl, forestret eller amidert karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl henholdsvis eventuelt substituert karbamoyl, f.eks. karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, dilaverealkylkarbamoyl eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl eller laverealkylsulfamoyl, dilaverealkylsulfamoyl, eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stilling til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, foretret merkapto, som laverealkyltio, eventuelt substituert amino, som amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, pyrrol-l-yl, acylamino, som laverealkanoylamino eller laverealkoksykarbonylamino, eventuelt, spesielt av en eller to laverealkyl, av hydroksylaverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino eller eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, fenyllaverealkoksy henholdsvis laverealkanoyloksy eller, som ikke direkte bundet substituent, videre laverealkoksy, med det forbehold, at, dersom m står for null, inneholder arylresten Ar minst en substituent og en aven eller to hydroksy-, 1-fenyllaverealkoksy- eller laverealkanoyloksygrupper substituert fenylrest som minst inneholder en ytterligere, av disse forskjellige substituenter.

De i forbindelse med foreliggende beskrivelse med "lavere" betegnede rester inneholder fortrinnsvis inntil 7 og i første rekke inntil 4 karbonatomer.

De ved oppregningen av substituenter til resten Ar anvendte generelle betegnelser kan f.eks. ha følgende spesifikke betydninger. Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.butyl; substituert laverealkyl er spesielt tilsvarende metyl eller 1- eller 2-substituert etyl, laverealkenyl er f.eks. vinyl, allyl, 2- eller 3-metylallyl eller 3,3-dimetylallyl, og substituert laverealkenyl, spesielt 2-substituert vinyl eller 3-substituert allyl. Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy eller iso-butyloksy, og substituert laverealkoksy f.eks. substituert metoksy- eller 1- eller 2-substituert etoksy..Laverealkenyloksy er f.eks. allyloksy, 2- eller 3-metallyloksy eller 3,3-dimetylallyloksy. Laverealkinyl er f.eks. propargyl,

og laverealkinyloksy er spesielt propargyloksy; laverealkylidendioksy er f.eks. isopropylidendioksy, etyliden-dioksy og spesielt metylendioksy og alkylendioksy er spesielt

etylendioksy. Laverealkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl. Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksy-karbonyl eller etoksykarbonyl. Laverealkyl- eller dilaverealkylkarbamoyl er f.eks. metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, etylkarbamoyl eller dietylkarbamoyl, og hydroksylaverealkyl-karbamoyl er f.eks. (2-hydroksyetyl)-karbamoyl. Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller isopropyltio. Laverealkylsulfinyl er f.eks. metyl- eller etylsulfinyl, laverealkylsulfonyl er f.eks. metyl-, etyl-eller n-propylsulfonyl, og laverealkylsulfamoyl er f.eks. metyl-, etyl- eller isopropylsulfamoyl, og dilaverealkylsulfamoyl er f.eks. dimetylsulfamoyl. Halogen er brom eller jod og fortrinnsvis fluor eller klor.. Fenyllaverealkoksy er f.eks. benzyloksy eller 1- eller 2-fenyletoksy og laverealkanoyloksy er-f.eks. formyloksy, acetoksy; laverealkylamino og dilaverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino. Alkylenamino og oksaalkylen-aminb er f.eks. pyrrolidino eller piperidino henholdsvis morfolino. Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller butyrylamino, og laverealkoksykarbonylamino er f.eks. metoksykarbonylamino eller etoksykarbonylamino. Av en eller to laverealkyl, av hydroksylaverealkyl eller av cykloalkyl, fortrinnsvis slike med 5 til 7 ringledd, substituert ureido er f.eks. 3-metylureido, 3,3-dimetylureido, 3-(2-hydroksyetyl) -ureido henholdsvis 3-cykloheksylureido. Laverealkyl-sulf onylamino er f.eks. etylsulfonylamino og spesielt metylsulfonylamino.

Som ovenfor angitt kan substituenter til Ar bestå av en av de forannevnte rester som ikke er bundet direkte, men over laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt over laverealkenyl. Etterfølgende nevnes et utvalg av slike substituenter generelt og spesifikt som eksempler uten å begrense kombinasjonsmulighetene. Laverealkanoyl-alkyl er f.eks. 2-oksopropyl(acetonyl) eller 3-oksobutyl, laverealkanoyllaverealkenyl er f.eks. 3-okso-l-butenyl, og laverealkanoylalkoksy er f.eks. 2-oksopropoksy(acetonyl-oksy) eller 3-oksobutoksy. Eventuelt substituert karbamoyl- laverealkyl er f.eks. karbamoylmetyl eller [ (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl)]-laverealkyl som [(2-hydroksyetyl)-karbamoyl]-metyl. Laverealkoksykarbonyllaverealkoksy er f.eks. etoksykarbonylmetoksy. Eventuelt substituert karbamoyllaverealkoksy er f.eks. karbamoyllaverealkoksy, som karba-moylmetoksy, eller [(hydroksylaverealkyl)-karbamoyl]-laverealkoksy, som [(2-hydroksyetyl)-karbamoyl]-metoksy.. Halogenlaverealkyl er spesielt halogenmetyl, f.eks. trifluormetyl. Laverealkyltiolaverealkoksy er f.eks. 2-metyltioetoksy eller 2-etyltioetoksy. Acylaminolaverealkyl er f.eks. lavere-alkanoylaminolaverealkyl, spesielt laverealkanoylaminometyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkanoylamino-etyl,. f.eks. acetylaminometyl, 2-acetylaminoetyl eller 2-propionylamino-etyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, spesielt laverealkoksykarbonylaminometyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksykarbonylamino-etyl, f.eks. metoksy-karbonyl-aminometyl, 2-metoksykarbonylamino-etyl eller 2-etoksykarbonylamino-etyl. Acylaminolaverealkoksy er f.eks. lavere-alkanoylaminolaverealkoksy, spesielt 2-laverealkanoylamino-etoksy, f.eks. 2-(acetylamino)-etoksy, eller laverealkoksy-kar bonylaminolaverealkoksy, spesielt 2-(laverealkoksykarbo-nylaminoetoksy, f.eks. 2-(metoksykarbonylamino)-etoksy eller 2-(etoksykarbonylamino)-etoksy. Hydroksylaverealkyl er fortrinnsvis hydroksymetyl eller 1- og i første rekke 2-hydroksyetyl. Laverealkoksylaverealkyl er fortrinnsvis'laverealkoksymetyl eller 1- og i første rekke 2-lavere-alkoksyetyl, f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl. Laverealkoksylaverealkoksy er spesielt 2-laverealkoksyetoksy, som 2-metoksyetoksy eller 2-etoksy-etoksy.

Alkylen alk kan være rettkjedet eller forgrenet og er f.eks. 1,2-etylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-propylen,

1,4- eller 2,4-butylen, 2-metyl-2,4-butylen eller 1,1-di-metyletylen.

og R2i betydningen av laverealkyl er eksempelvis propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pen-tyl, isopentyl, neopentyl, heksyl eller heptyl og fremfor

alt metyl eller etyl. Tilsammen med nitrogenatomet til amidgruppen er og R ? som laverealkylen eksempelvis 1- aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrroi idinyl, piperidino, heksahydro-lH-azepin-l-yl, som oksalaverealkylen f.eks. morfolino, som tialaverealkylen f.eks. tiomorfolino; som azalaverealkylen f.eks. 1-piperazinyl eller heksahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl, hvorved begge av sistnevnte grupper tilsvarende betydningen av N-laverealkylazalaverealkylen for R^og R2 kan være substituert i 4-stilling, dvs. i iminogruppen med f.eks. laverealkyl, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl.

Den amid- og tilgrensende hydroksygruppe bærende fenylgruppe kan være bundet i hvilken som helst stilling med det øvrige molekylet, fortrinnsvis er sistnevnte i 4-stillingen til det nevnte fenyl, dvs. i para-stilling til amidgruppen, og fremfor alt bundet i 5-stilling i det nevnte fenyl, dvs. i para-stilling til hydroksy-gruppen.

De nye forbindelser kan foreligge i form av deres salter som deres syreaddisjonssalter og i første rekke som farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syre-addis jonssalter . Egnede salter er f.eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen-syrer eller bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller heterocykliske karbon- eller sulfonsyrer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, malein-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fumar-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksy-benzo-, salicyl-, embon-, metansulfon-, etansulfon-, 2- hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, toluolsulfon-, naftalinsulfon- eller sulfanilsyre eller med andre sure organiske stoffer som askorbinsyre.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Ar eventuelt er substituert en gang eller flere ganger, fortrinnsvis høyst tre ganger, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt, spesielt på nedenfor. angitte måte, substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyl, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, laverealkylen-dioksy, cyan og/eller nitro, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, forestret eller amidert karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl eller laverealkylsulfamoyl, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-1, acylamino, som laverealkanoylamino eller laverealkoksykarbonylamino, eventuelt med laverealkyl, hydroksylaverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino, hydroksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy eller, som ikke direkte bundet substituent kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall fra 0 til 3, n står for tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre med 2-3 karbonatomer til resten alk, R, og R2har de under formel I angitte betydninger, står dog fortrinnsvis for hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller danner tilsammen med nitrogenatomet til amidgruppen morfolino eller alkylenamino med 5-6 ringledd som 1-pyrrolidinyl eller piperidino, med det forbehold, at, dersom m står for null, fenylresten Ar inneholder minst en substituent og en med en eller to hydroksy-, 1-fenyllaverealkoksy- eller laverealkanoyloksygrupper substituerte fenylrest Ar som minst inneholder en ytterligere substituent som er forskjellig fra disse, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller som deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske anvendbare,

ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel I, hvori Ar er eventuelt en gang til tre ganger substituert, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt på nedenfor angitte måte substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyl,.laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, cyan og/eller nitro og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl, laverealkylsulfamoyl, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrroi idinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-l-yl, laverealkanoylamino, laverealkoksy-kar bonylamino , eventuelt med laverealkyl, hydroksylaverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, laverealkyl-sulf onylamino, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy eller, som ikke direkte bundet substituent kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall fra 0 til 3 og n står for tallet 0 eller 1, og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for 0, fenylresten er skilt fra hverandre med 2-3 karbonatomer til resten alk, og R^har den under formel I angitte betydning, står dog fortrinnsvis for hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, eller danner sammen med nitrogenatomet til aminogruppen 1-pyrroi idinyl, piperidino eller morfolino, med det forbehold, at, dersom m står for null, inneholder fenylresten Ar minst en substituent og en med en eller to hydroksy-, 1-fenyllaverealkoksy- eller laverealkanoyloksygruppe substituert fenylrest Ar som minst inneholder en ytterligere substituent som er forskjellig fra disse, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Ar er eventuelt en til tre ganger substituert, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt på nedenfor angitte måte substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, nitro og/eller cyan og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl eller laverealkylsulfamoyl, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-l-yl, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, eventuelt med laverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino, hydroksy-fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy eller som ikke direkte bundet substituent, kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall fra 0 til 3, med forbehold, at, dersom m står for null, inneholder fenylresten Ar minst en substituent og en med en eller to hydroksy-, 1-fenyllaverealkoksy- eller laverealkanoyloksygruppe substituert fenylrest Ar som minst inneholder en ytterligere substituent som er forskjellig fra disse,

n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet, eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk, og R^og R2

. angir uavhengig av hverandre hver hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, eller sammen med nitrogenatomet til amidgruppen morfolino, i form av racematblan-

dinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter .

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I, hvori Ar er en til tre ganger substituert, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt på den nedenfor angitte måte substituert laverealkyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyl, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, nitr.o og/eller cyan og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkaalkylkarbamoyl eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, alkylen-ellér oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-l-yl, laverealkanoylamino eller laverealkoksykarbonylamino, eller eventuelt med laverealkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino, hydroksy, videre fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, eller, dersom ikke direkte bundet substituent kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall fra 0 til 3, med det forbehold at, dersom m står null, inneholder fenylresten Ar minst en substituent og en med en eller to hydroksy-, 1-fenyllaverealkoksy- eller laverealkanoyloksygruppe substituert fenylrest Ar som inneholder en ytterligere substituent som er forskjellig fra disse, n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står 0, fenylresten er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk og Rl°^R2an<3ir uavhengig fra hverandre hver hydrogen eller laverealkyl, dog fortrinnsvis hydrogen eller metyl, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske. syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser rned formel I, hvori Ar er eventuelt substituert en til tre ganger, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt på nedenfor angitte måte substituert laverealkyl, f.eks. metyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, videre laverealkenyl, f.eks. allyl, laverealkenyloksy, f.eks. allyloksy, laverealkinyloksy, f.eks. propargyloksy, nitro, laverealkylidendioksy, f.eks. metylendioksy og/eller cyan og/eller direkte til forannevnte laverealkyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl,

f.eks. acetyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, f.eks. N-hydroksymetyl-karbamoyl, laverealkylsulfonyl,

f.eks. metylsulfonyl, sulfamoyl, og/eller direkte eller til forannevnte•laverealkyl, f.eks. metyl, bundet fluor eller klor, f.eks. trifluormetyl, hydroksy, eller som direkte bundet substituenter fenyllaverealkoksy f.eks. benzyloksy, laverealkoksylaverealkoksy, f.eks. 2-metoksy-etoksy, benzyloksy, amino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, laverealkoksykarbonylamino, f.eks. metoksykarbonylamino, eller laverealkylsulfonylamino, f.eks. metylsulfonylamino, m står for et tall fra 0 til 3, med det forbehold, at, dersom m står for 0, inneholder fenylresten Ar minst en substituent og en med en eller to hydroksy- eller 1-fenyllaverealkoksygrupper substituert fenylrest Ar som minst inneholder en ytterligere substituent som er forskjellig fra disse, n betyr tallet 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk, og og R^angir hydrogen, og den amid-

og nærliggende hydroksygruppe bærende fenylrest er fortrinnsvis bundet i sin 4- eller 5-stilling med det øvrige molekylet, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, samt frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I, hvori Ar eventuelt er substituert en til tre ganger, hvorved som substituenter kan nevnes laverealkyl, laverealkoksy, hydroksylaverealkyl, amino, laverealkanoylamino, laverealkylsulfonylamino, nitro, fenyllaverealkoksy, ureido, halogenlaverealkyl, halogen og hydroksy, og m står for tallet 0 med det forbehold at en med en eller to hydroksygrupper substituert fenylrest Ar inneholder minst en ytterligere substituent som er forskjellig fra disse,

n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med

2-5 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet, eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre av minst to karbonatomer og R, og R^betyr uavhengig fra hverandre laverealkyl med inntil 4 karbonatomer eller R^og R^betyr tilsammen laverealkylen med 4-6 karbonatomer i den uforgrenede kjede, men spesielt hydrogen, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipodersamt frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske tålbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser

med formel I, hvori Ar er substituert med laverealkylsulfonylamino som metylsulfonylamino, eventuelt dessuten også er substituert med halogen, som klor, eller er substituert med sulfamoyl, halogen, samt klor, eller laverealkoksy, som metoksy, m står for tallet 0 og n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-3 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet, eller dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre av 2 karbonatomer, og R^og R2betyr hver hydrogen, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, samt frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske tålbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvor Ar er substituert med sulfamoyl og halogen samt klor, eller laverealkoksy, som metoksy, m står for tallet 0 og n betyr tallet 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-3 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet er skilt fra hverandre av minst to karbonatomer, og R^og R2betyr hver hydrogen, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, samt frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske tålbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

De nye derivater til 2-amino-etanol i henhold til oppfinnelsen tilsvarer den ovenfor illustrerte formel I, i hvilken Ar betyr eventuelt substituert fenyl, m betyr et tall fra 1 til 3, n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr alkylen med 2-5 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre av minst to karbonatomer, og R^og R2angir uavhengig av hverandre hver hydrogen eller laverealkyl, eller tilsammen laverealkylen, oksalaverealkylen, tialaverealkylen, azalaverealkylen eller N-laverealkylazalaverealkylen, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter, spesielt syreadddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske tålbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter .

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser

med formel I, hvori Ar eventuelt er substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis høyst tre ganger, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt, spesielt på nedenfor angitte måte, substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyl, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, laverealkylendi-oksy, cyan og/eller nitro, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy bundét laverealkanoyl, forestret eller amidert karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, lavere-alkylsulf inyl , laverealkylsulfonyl, sulfamoyl eller lavere-alkylsulf amoyl og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrroi idinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-l-yl, acylamino, som laverealkanoylamino eller

laverealkoksykarbonylamino, eventuelt med laverealkyl, hydroksylaverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino, hydroksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy eller, som ikke direkte bundet substituent, kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall 1 fra 3, n står for tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer., hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk, R, og R2har den under formel I angitte betydning, står dog fortrinnsvis for hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller danner tilsammen med nitrogenatomet amidgruppen, morfolino eller alkylenamino med 5-6 ringledd som 1-pyrrolidinyl eller piperidino, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske tålbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel I, hvori Ar eventuelt er en til tre ganger substituert, hvorved som substituenter kan eventuelt foreligge på nedenfor angitte måte substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyl, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, cyan og/eller nitro og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, lavere-alkylsulf inyl , laverealkylsulfonyl, sulfamoyl, laverealkylsulfamoyl, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrroi idinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-1-yl, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, eventuelt med laverealkyl, hydroksylaverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino, fenyl laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy eller, som ikke direkte bundet substituent kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall fra 1 til 3 og n betyr tallet 0 eller 1, og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet, eller, dersom n står null, fenylresten er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk, R, og R^nar de under formel I angitte betydning, står dog fortrinnsvis for hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, eller danner sammen med nitrogenatomet til aminogruppen 1-pyrroi idinyl, piperidino eller morfolino, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske tålbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Ar eventuelt er en til tre ganger substituert, hvorved som substituenter kan foreligge eventuelt på nedenfor angitte måter substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy, videre laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, nitro og/eller cyan og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkylsulfinyl, lavere-alkylsulf onyl , sulfamoyl eller laverealkylsulfamoyl og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-l-yl, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, eventuelt med laverealkyl eller cykloalkyl substituert ureido, lavere-alkylsulf onylamino , hydroksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy eller, som ikke direkte bundet substituent kan igjen foreligge laverealkoksy,

m står for et tall fra 1 til 3, n betyr tallet 0 eller 1

og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet, eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk, og R, og R^angir uavhengig av hverandre hver hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, eller danner tilsammen med nitrogenatomet eller amidogruppen morfolino, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbindelser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøy-tiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I, hvori Ar eventuelt er en til tre ganger substituert, hvorved som substituenter eventuelt kan foreligge på nedenfor angitte måter substituert laverealkyl, eller laverealkoksy, videre laverealkenyl, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylidendioksy, nitro og/ eller cyan og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, lavere-alkoksykar bonyl , karbamoyl, laverealkalkylkarbamoyl eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl eller i høyere enn 1-stillingen til forannevnte laverealkoksy bundet halogen, laverealkyltio, amino, alkylen- eller oksaalkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, piperidino eller morfolino, pyrrol-l-yl, laverealkanoylamino eller laverealkoksykarbonylamino eller eventuelt med laverealkyl substituert ureido, laverealkylsulfonylamino, hydroksy, videre fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy eller som ikke direkte bundet substituent kan igjen foreligge laverealkoksy, m står for et tall fra 1 til 3,

n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr en alkylenrest med 2-4 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for 0, fenylresten er skilt fra hverandre av 2-3 karbonatomer til resten alk, og R^og R^

angir uavhengig av hverandre hver hydrogen eller laverealkyl, dog fortrinnsvis hydrogen eller metyl, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder, som frie forbin-

deiser eller deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, fremfor alt farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori Ar eventuelt er substituert en til tre ganger, hvorved som substituenter eventuelt kan foreligge på nedenfor angitte måte substituert laverealkyl, f.eks. metyl, eller laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, videre laverealkenyl, f.eks. allyl, laverealkenyloksy, f.eks. allyloksy, laverealkinyloksy, f.eks. propargyloksy, nitro, laverealkylidendioksy, f.eks. metylendioksy, og/eller cyan og/eller direkte eller til forannenvnte'laverealkyl eller laverealkoksy bundet laverealkanoyl, f.eks. acetyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, eller (hydroksylaverealkyl)-karbamoyl, f.eks. N-hydroksymetyl-karbamoyl, laverealkylsulfonyl, f.eks. metylsulfonyl, sulfamoyl, og/eller direkte eller til forannevnte laverealkyl, f.eks. metyl, bundet fluor eller klor, f.eks. trifluormetyl, hydroksy.

De nye forbindelser med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de på spesifikk måte på 3-adrenerge reseptorer. Til grunn for denne virkning ligger som generell egenskap av forbindelsene med formel I affiniteten til disse reseptorer som ytrer seg med manglende eller meget liten stimulerende egenvirkning som ren blokade, ved mindre til middel sterk stimulerende egenvirkning som blokade med samtidig ISA, dvs. intrinsic sym-pathomimetic activity, og ved sterkere egenvirkning som overveiende stimulering av de 3-adrenerge reseptorer. Grensene mellom 3-reseptor-blokkerere uten eller med høyst middelsterk ISA er flytende, likeså de terapeutiske anven-delsesområder av disse forbindelsestyper. Av forbindelsene med formel I, som virker som 3-reseptor-blokkerere uten eller med ISA, eksempelvis slike, som i fenylkjernen er substituert med en laverealkylsulfonylaminogruppe, viser f.eks. a-1N-[2-(4-kar bamoy1-3-hydroksyfenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol, spesielt de til et enantiomerpar med smeltepunkt 165-167° som hoved-virkning en blokkerende virkning på 3-reseptorer (med lett foretrukket hemming av kardiale reseptorer), til hvilket tilkommer som ytterligere virkning svakt blodtrykk synkende og 3~reseptor-blokkerende virkning. Forbindelser av denne art, som f.eks. det nevnte a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som også begge entantiomerpar til disse med smeltepunkt 165-167° resp. 144-145° , eller ot-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-4-(metyl-sulf onylamino) -benzylalkohol eller a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminomety1]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol viser dessuten en tydelig diuretisk og saluretisk virkning, som kan vises f.eks. etter p.o. administrering av 1 eller 5 mg/kg av slike forbindelser til hund.

Ved andre forbindelser med formel I lar seg klart fastslå (3-reseptor-blokkerende som også (3-reseptor-stimulerende virkninger. Disse forbindelser viser seg med hensyn til deres virkning på kardiale 3-reseptorer på den ene side ved in vitro-forsøk på marsvinhjerter som potent blokkerer med relativt tydelig ISA, på den annen side ved in vivo-forsøk på narkotisert katt overveiende som sterkt virkende stimulatorer. Med hensyn til virkningen på vasku-lære 3-reseptorer viser de seg overveiende som blokkerer med middelsterk ISA, mens forbindelser med formel I, som i fenylkjernen Ar er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f,eks. a-fN-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-metylbenzylakohol på trakeal 3-reseptorer viser seg som sterke stimulatorer.

Til den sistnevnte gruppe hører f.eks. også slike forbindelser, til hvilke Ar angir en foretret hydroksy-fenylrest, som f.eks. a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fen-oksy) -etyl]-aminometyl]-3,4-metylendioksy-benzylalkohol, hvormed lar seg ved in vivo-forsøk på katten en kardio-selektiv 3-stimulasjon. Som ytterligere virkninger lar seg f.eks. ved a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-etyl ]-aminometyl]-3,4-metylendioksy-benzylalkohol fastslå en blodtrykkssenkning som også en svak blokade av adrenerge a-reseptorer.

De ovenfor nevnte angivelser vedrørende farmakologiske egenskaper beror på resultater av tilsvarende farmakologiske forsøk i vanlig prøvefremgangsmåter. Således viser de nye 3-blokkerende forbindelser en hemming av den ved isoproterenol induserte tachykardi på isolerte mar svinhjer ter i et konsentrasjonsområde på ca. 0,001 til ca. 1 ug/ml og på narkotisert katt i et doseområde på ca. 0,001 mg/kg til ca. 1 mg/kg ved intravenøs administrering. Hemmingen av den ved isoproterenol induserte vasodilatasjon på narkotisert katt med perfusjon av arteria femoralis er påvisbar, ved intrvenøs administrer ing.i et doseområde fra ca. 0,003 mg/kg til ca. 3 mg/kg. ISA av B-blokkerende forbindelser med formel I gir seg, såfremt en slik er forbundet, av økningen av den basale hjertefrekvens på den nar kot iser te, med reserpin for behandlede katt ved intravenøs administrering i et doseområde fra 0,001 til 1 mg/kg. De nye 8-blokkerende forbindelser bevirker likeledes i et doseområde fra ca.

0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg i.v. en sekning av det arterielle blodtrykk ved narkotisert katt. Den ytterligere a-blokkerende virkning, hvilken f.eks. kan begunstige en blodtrykkssenkende virkning, fremgår f.eks. av antagonisering av den med noradrenalin induserte kontraksjon av det isolerte Vas deferens av rotter ved hjelp av slike forbindelser i en konsentrasjon på 0,1 pg/ml til ca. 10 ijg/ml. De nye (3-blokkerende forbindelser med formel I kan anvendes som eventuelt kardioselektivt, 3-reseptor-blokkerere, f.eks. til behandling av angina pektoris og hjerterytmusforstyrrelser, så vel som blodtrykkssenkende middel. Den ved bestemte typer av forbindelser med formel I, eksempelvis som de som ovenfor, foreliggende ytterligere diuretisk og saluretisk virkning kan føre til en vesentlig forsterkning av den anti-hypertensive effekt og gjøre unnvasrlig kombinasjonen av 3-reseptor-blokkerne med diuretika.

De klare 3-reseptor-stimulerende forbindelser med formel I, som a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]- aminometyl]-3,4-metylendioksy-benzylalkohol, bevirker en økning av hjertefrekvens og myokardial kontraksjonskraft på isolert mar svinhjer te .. i et konsentras jonsomr åde fra ca. 0,0001 yg/ml til 0,1 yg/ml og en økning av hjertefrekvens og maksimal trykkøkningshastighet i venstre ventrikkel (dp/dt maks.) på narkotisert katt i et doseområde fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 1 mg/kg i.v. De nye forbindelser stimulerer delvis selektiv de kardiale 3-reseptorer reseptorer) i sammenligning til 3-reseptorene i blodkarene (32_resePtorer) og adskiller seg derved kvalitativt klart fra isoproterenol, hvilke stimulerer 3~reseptorene til hjertet og blodkarene omtrent like sterkt. Delvis har forbindelsene med formel I også relativt klart stimulerende virkning på 32-resePtorer• (Blodkar, trakea).

De nye stimulerende virksomme forbindelser med formel I kan derfor anvendes 1) som stimulatorer for kardial 3-reseptorer for behandling av hjertemuskelinsuffisient og av hjerterytmusforstyrrelser , 2) som stimulatorer for trakeal og vaskulær 3-reseptorer som bronko- og vasodilatatorer for behandling av astma, hjerteinsuffisiens og gjennomblødningsfor styr reiser.

De nye forbindelser med formel I fremstilles

på i og for seg kjent måte. Man kan erholde disse f.eks. idet man omsetter en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvori en av gruppene Z^og Z~angir en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre står for den primære aminogruppe, og X^betyr hydroksy, eller hvori X, og Z, tilsammen betyr epoksygruppen og Z^står for den primære aminogruppe, Ar, alk, m og n har den ovenfor angitte betydning, og, dersom ønsket, omdanner en erholdt forbindelse i en annen forbindelse med formel I, og/eller, dersom ønsket, overfører en erholdt fri forbindelse i et salt eller et erholdt salt i en fri forbindelse, og/eller, dersom ønsket, adskiller en erholdt racematblanding i racematene eller et erholdt reacemat i de optiske antipoder.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z, resp. Z2er en, av en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-,

brom- eller jodhydrogensyre, eller svovelsyre eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansul-fonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre eller 4-brombenzensulfon-syre, forestret hydroksygruppe, og angir i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyl-oksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.

De ovenfor angitte reaksjoner gjennomføres på

i og for seg kjent måte, hvorved man, spesielt ved anvendelse av et utgangsmateriale med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, mest fordelaktig arbeider i nærvær av et basisk middel som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller i nærvær av et organisk basisk middel som et alkalimetall-laverealkanolat, og/eller arbeider i nærvær av et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager og vanligvis i nærvær,

men eventuelt også i fravær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding og, dersom nødvendig, arbeider under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperatur-•område fra ca. -20°C til ca. +150°C, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffer med formlene II eller III er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder. Så kan man for fremstilling av et utgangsstoff med formel II, hvori m står for null, halogen-acetylere en forbindelse med formel Ar-H, hvori eventuelt foreliggende amino- eller hydroksygrupper kan være beskyttet av en beskyttelsesgruppe, f.eks. en av de som beskrives nedenfor, med et halogenacetylhalogenid, f.eks. kloracetylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid, ifølge Friedel-Crafts-metode til et karbonatom til resten Ar og i den således erholdelige Ar-halogenacetyl-forbindelse, f.eks. ved behandling med et egnet hydridreduksjonsmiddel, redusere karbonylgruppen til karbinolgruppe; dersom ønsket, kan man omdanne et halogen Z, f.eks. ved behandling med ammoniakk eller et egnet derivat derav, som heksametylentetramin, og spaltning av den erholdte forbindelse med fortynnet mineralsyre, eller ved omsetning med et alkalimetallsalt til ftalimid og spaltning av den erholdte N-ftalimid-forbindelse, f.eks. med hydrazin, i den primære aminogruppe Z^. Utgangsstof f er med formel II, hvori Xlog Zlti-lsamiTien betyr epoksy, kan erholdes f.eks. ved cyklisering av en forbindelse med formel II, hvori X, angir hydroksy og Z^angir en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, muligvis klor eller metansulfonyloksy, ved hjelp av alkaliske reagenser, f.eks. en blanding av fortynnet natronlut og tetrabutylammoniumklorid i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid.

Utgangsstoffer med formel II, hvori m har den ovenfor angitte betydning og X^og Z-^tilsammen betyr epoksygruppen, og eventuelle foreliggende amino- eller hydroksygrupper er f.eks. som etterfølgende angitt beskyttet, kan erholdes idet man i en forbindelse med formel Ar-(CH2)m-CH=CH2(Ha) omdanner gruppen -CH=CH2ved inn-føring av epoksygruppen i gruppen

f.eks. ved omsetning med en peroksy-forbindelse,

som hydrogenperoksyd, eller en organisk persyre, som f.eks.

en eventuelt substituert som halogenert, alifatisk eller aromatisk persyre, f.eks. pereddiksyre eller trifluor-pereddiksyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre, i et vannfritt oppløsningsmiddel, som kloroform. Denne.omsetning utføres på vanlig måte.

Utgangsstoffer med formel III kan erholdes f.eks. ved omsetning av et hydroksysalicylamid med et tilsvarende dihalogenid i betydning av alk, muligvis et klor-brom- eller dibromalkan i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, som et alkalikarbonat, og, dersom ønsket, erstatning av gjenværende halogen 7,^ i den ovenfor for Z-^ angitte måte ved den primære aminogruppe. Denne omsetning utføres på vanlig måte hvorved på amino- hhv. hydroksy-gruppene stående beskyttelsesgrupper samtidig eller etter-følgende, f.eks. som beskrevet, avspaltes.

Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles idet man i en forbindelse med formel

hvori Ar ^ har betydning av Ar eller betyr en rest Ar, som er substituert av 1-2 i hydroksy og/eller amino overførbare grupper, X^, X^ og X^betyr hver hydrogen eller en med hydrogen utbyttbar substituent og X,- står for , eller X^og X^og/eller X^og X^betyr tilsammen en toverdig, med to hydrogenatomer utbyttbar rest med forbeholdet at minst en av restene X^, X^og X^er forskjellig fra hydrogen, eller minst Ar^ betyr en rest At som er substituert med hver 1-2 i hydroksy og/eller amino overførbare grupper eller minst X^og X^tilsammen eller X^og X<- tilsammen angir en toverdig, med to hydrogenatomer utbyttbar rest,

og m og n har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, det av hydrogen ulike X^, X^eller X^, hhv. X^ og X^tilsammen eller X^og X,- tilsammen erstatter med et

hydrogen, og/eller i en rest Ar^overføre foreliggende substituerte hydroksy og/eller amino i fri hydroksy og/ eller amino, og dersom ønsket, gjennomfører de tilgrensende til den første fremgangsmåte nevnte ytterligere fremgangs-måtetr inn.

Avspaltningen av gruppene X^ t X^eller X^eller hver X^og X^ eller X^og X<- tilsammen samt de eventuelt

i en rest Ar-^foreliggende beskyttelsesgrupper av hydroksy og/eller amino-substituenter gjennomfører ved hjelp av solvolyse, som hydroksy, alkoholyse, aminolyse eller acido-lyse, eller ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse.

Særskilt egnede, avspaltbare grupper X^og X^eller hydroksy- og/eller amino-beskyttelses.grupper i en rest Ar^er i første-rekke hydrogenolytiske avspaltbare a-aryl-laverealkylgrupper som en eventuelt substituert 1-polyfenyl-eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvor i.substituenter, spesielt til fenyldelen, kan være f.eks. laverealkyl, som metyl, eller laverealkoksy, som metoksy og i første rekke benzyl. Gruppe X^og spesielt X^og X^samt hydroksy-og/eller amino-beskyttelsesgrupper i en rest Ar-^kan også angi solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk, videre reduktiv, innbefattet hydrogenolytiske avspaltbare rester, spesielt tilsvarende acylrester som acylresten til en organisk karbonsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten til en halvester til karbonsyren, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykar-bonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halo-genlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbo-nyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller di-fenylmetoksykarbonyl eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre eventuelt substituerte 1-poly-fenyllaverealkylgrupper, hvori substituenter, i første rekke til fenyldelen som f.eks. har den ovenfor angitte betydning, og i første rekke trityl.

En av X2og X^og/eller X^og X^tilsammen dannede avspaltbar rest er i første rekke en hydrogenolytisk avspalt bar toverdig gruppe som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyliden, hvori substituenter, spesielt til fenyldelen,

kan være f.eks. laverealkyl eller laverealkoksy, og spesielt benzyliden samt solvolytiske, spesielt hydrolytiske avspaltbare grupper, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyl-laverealkyliden, hvis fenyl-

del eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy, som metoksy, spesielt benzyliden, eller cykloalkyliden, f.eks. cyklopentyliden eller cykloheksyliden.

I formen av salter anvendbare utgangsstoffer

blir i første rekke anvendt i form av syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer samt med organiske syrer.

Hydrogenolytiske avspaltbare rester X^ r X^og/ eller X^, spesielt eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl-grupper, videre også egnede acylgrupper, som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt av gruppene X2

og X^ samt X^og X,- tilsammen dannede, eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylidengrupper, samt i en rest Ar^foreliggende hydroksy- og/eller amino-beskyttelsesgrupper av denne art kan avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en nikkel-katalysator, som Raney-nikkel, eller en egnet edelmetallkatalysator.

Hydrolytiske avspaltbare grupper X2, X^og/eller X^j samt acylrester av organiske karbonsyrer, f.eks. laverealkanoyl, og av halvester til karbonsyren, f.eks. laverealkoksy kar bonyl , videre f.eks. tritylrester, samt av restene X2 og X-j og/eller X^og X,- tilsammen dannede laverealkyliden-, 1-fenyl-laverealkyliden- eller cykloalkylidengrupper samt i en rest Ar^foreliggende hydroksy- og/eller amino-beskyt-telsesgr upper av denne art kan avspaltes hver etter arten av slike rester ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller i nærvær av et alkali-metall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller i nærvær av et amid som isopropylamin.

Ved aminolyse kan eksempelvis som beskyttelses- grupper til hydroksygrupper foreliggende acylrester og spesielt av x. og X,, tilsammen dannede laverealkyliden-, 1-fenyllaverealkyliden- eller cykloalkylidengrupper som f.eks. 1-metyletylidengrupper avspaltes, eksempelvis ved omsetning med ammoniakk eller spesielt i tilfelle av de forannevnte toverdige beskyttelsesgrupper, med primære aminer, som f.eks. isopropylamin eller benzylamin, i et egnet reaksjonsmedium som f.eks. isopropanol eller dioksan. Som primært amin kan også fungere et utgangsstoff med formel II for den førstnevnte fremstillingsfremgangsmåte for forbindelsene med formel I. Derfor erholder man ved omsetningen av forbindelser av nedenfor angitte formel IVe, i hvilken X^og X,- tilsammen betyr en av de ovenfor angitte toverdige beskyttelsesgrupper som f.eks. isopropyliden,

med den dobbeltmolare mengde av tilsvarende utgangsstoffer med formel II, som på sin side også faller under formelen IVa, under avspaltning av de av X^og X^dannede beskyttelsesgrupper direkte sluttprodukter med formel I, mens de nevnte beskyttelsesgrupper blir bestående og det tilsvarende utgangsstoff med formel IV dannes, når man som halogenhydrogenbindende middel istedenfor et overskudd av forbindelsen med formel II hhv. IVa anvender f.eks. bestemte uorganiske baser, som alkalimetallkarbonater.

Acidolytiske avspaltbare rester X2, X^og/eller X^og/eller hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper i en rest Ar^er spesielt bestemte acylrester av halvester til karbonsyren, som f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylrester, videre også tert.-butylresten; slike rester kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karbonsyrer,

som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkankarbonsyrer, i første rekke med trifluoreddik-syre (dersom nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel som anisol), samt med maursyre.

Under reduktiv avspaltbare rester X^, X^og/ eller X^og/eller hydroksy- og/eller amino-beskyttelsesgrupper i en rest Ar^forstås også slike grupper som ved

behandling med en kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med

et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse) avspalter. Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksy-karbonyl eller arylmetoksykarbonyl, som kan avspaltes f.eks. ved behandling med et reduserende tungmetall, som sink eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom(II)salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karbonsyre, som maursyre eller eddiksyre, og fra vann.

Beskyttelsesgrupper, hvilke er bundet i en rest Ar^hvortil eventuelle hydroksy- og/eller aminogrupper er bundet, tilsvarer de forannevnte og de ved hjelp av de beskrevne metoder avspaltbare og utbyttbare grupper, hvorved slike grupper i løpet av de beskrevne fremgangsmåter samtidig avspaltes • sammen med andre grupper eller etterfølgende avspaltes ved en særskilt fremgangsmåte-forholdsregel.

De ovenfor angitte reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding., hvorved- egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan fungere som slike og, dersom nødvendig, under av-kjøling eller oppvarming, f.eks. i et åpent eller lukket kar og/eller i atmosfæren til en inertgass, f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffene med formel IV lar seg erholde

på i og for seg kjent måte idet man for fremstilling av et utgangsstoff, hvori m står for null, omsetter f.eks. en forbindelse med formel Ar^-H med et halogenacetylhalogenid, f.eks. kloracetylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid, etter Friedel-Crafts-fremgangsmåten, reduserer karbonylgruppen i den således erholdte eller i på annen måte erholdt Ar^-halogenacety1-for bindelse, f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid, til karbinolgruppe og omsetter den erholdte forbindelse med et amin med formelen

hvori X^har den angitte betydning og X^eller X^og. X,.

er forskjellig fra hydrogen.

Utgangsstoffer med formel IV, hvori m har den ovenfor angitte betydning, er tilgjengelig ved omsetning av en forbindelse av den ovenfor forklarte formel II med en forbindelse med formel IVa. Denne omsetning utføres på i og for seg kjent måte.

Man videre f.eks. den ved omsetning av en forbindelse med formel

med en karbonylforbindelse med formel hvori R betyr en alkylenrest tilsvarende alk, en av oksygenatomet henholdsvis fenylresten av minst en karbonatom adskilt karbonylgrupper ing inneholdende alkylrest og X^ eller X^ og X5tilsammen betyr en av de angitte beskyttelsesgrupper, dannede Schiff'ske base med et borhydrid, såsom natriumborhydrid, redusere til forbindelse med formel IV. Reduksjonen kan også skje ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. en platin-på-karbon-katalysator. Aminer med formel IVb, hvori angir hydrogen eller en ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse avspaltbar og med hydrogen erstattbar gruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel

hvori X, og Z, har de under formel (II) angitte betydning,

Ilfmed ammoniakk eller en ved hjelp av reduksjon og med hydrogen erstattbar rest inneholdende et amin, f.eks. benzylamin.

Karbonylforbindelser med formel (IVc), hvori n angir verdien 1, kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel R-Hal (IVf), hvori R har den ovenfor angitte betydning, og en forbindelse (IVf) angir f.eks. et•halogenketon, f.eks. kloraceton, på kjent måte. Av dé forannevnte forbindelser med formel (IVe) kan man også ved omsetning med ikke-geminale, spesielt vicinale dihalogenlaverealkaner, fremfor alt dibrom- eller brom-klor-laverealkane forbindelser med formel

hvori. Hal betyr et brom- eller kloratom og R2alk, X^og X,, har den ovenfor angitte betydning, fremstille og omsette disse med forbindelser med formel IVb til utgangsstoffer med formel IV, hvorved, som allerede omtalt, dannes eventuelt direkte sluttprodukter med formel I.

De nye forbindelser med formel I kan likeledes erholdes idet man i en forbindelse med formel hvori Xg er reduserbar gruppe med formlene

hvorved alk^ står for en rest alk tilsvarende alkyl-yliden-resten og alk2tilsvarer en om en til nitrogenatomet bundet metylengruppe forkortet rest alk, X^ angir okso- eller tio-oksoresten og Xg angir hydrogen eller en under betingelsene for reduksjon av Xg og/eller Y med hydrogen utbyttbar rest og Y står for en rest med formel -CO- (Vf) eller

-CH(OXg)- (Vg), i hvilken Xg har den foran angitte betydning, Ar2tilsvarer en rest Ar, dog bærer eventuelt istedenfor for hver en eller to hydroksy og/eller amino en eller

to gruppe-OXg, og/eller -N(Xg)-, i hvilken Xg har den foran angitte betydning, m og n har de ovenfor angitte betydninger, hvorved alltid Xg er en reduserbar gruppe Va til Vd og/eller Y er en karbonylgruppe Vf, reduserer disse gruppe(r) og erstatter i samme arbeidsoperasjon de fra hydrogen forskjellige grupper Xg med hydrogen, og, dersom ønsket, gjen-nomfører de ytterligere i tilknytning til den første fremgangsmåte nevnte fremgangsmåtetrinn.

En hydrogenolytisk avspaltbar gruppe Xg er i første rekke en a-aryllaverealkylgruppe som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituenter kan være f.eks. laverealkoksy, som metoksy, og helt spesielt benzyl.

Beskyttelsesgrupper som er bundet til gruppen Ar2som eventuelt er substituert med hydroksy- og/eller aminogrupper, tilsvarer de foran for Xg nevnte og ved hjelp av de beskrevne metoder avspaltbare og med hydrogen utbyttbare grupper, hvorved slike grupper i løpet av den beskrevne fremgangsmåte samtidig med andre grupper eller etterfølgende i et adskilt fremgangsmåtetrinn avspaltes.

Utgangsstoffer med formel V med en gruppe Xg med formel Vb kan også foreligge i den isomere form av ring-tautomerer med formel

hvori alk-j tilsvarer betydningen av alk^og oksygen- og nitrogenatomet til ringen er bundet til samme karbonatom.

En alkyl-ylidengruppe alk^er f.eks. l-etyl-2-yliden eller 2-metyl-l-etyl-2-yliden, mens en alkyliden-gruppe alk2angir f.eks. metylen, etyliden eller 1-metyl-etyliden.

Reduksjonen av nitrogen-karbon-dobbeltbindingen i utgangsstoffene med formel V som som Xg inneholder en gruppe Va eller Vb, mens Ar2, Y, Xg og n har den under formel V angitte betydning (eller oksygen-karbon-nitrogen-bindingen til de isomere forbindelsene med formel Vg) til nitrogen-karbon-enkeltbinding kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, f. eks. en nikkel-, platin- eller palladium-katalysator, hvorved hydrogenolytiske avspaltbare grupper Xg samtidig avspaltes og erstattes med hydrogen, eller man arbeider med et egnet hydridreduksjonsmiddel som et alkali-metallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid. I alle tilfeller blir samtidig med gruppen Va eller Vb også, dersom tilstede, redusert en karbonylrest Y til hydroksymetylenrest og ved anvendelse av hydridreduksjonsmiddel kan også til oksygen bundede acylrester av karbonsyrer, som f.eks. eddiksyre, foreligge som rester Xg og avspaltes ved samme arbeidsoperasjon.

Reduksjonen av karbonylgruppen Y i utgangsstoffer med den generelle formel V, som som rest X^ inneholder en gruppe Ve, mens xg 0<3 n har den under formel V angitte betydning, kan skje både ovenfor for reduksjonen av gruppene Va og Vb angitte måte, hvorved på den annen side ved den katalytiske hydrering kan avspaltes hydrogenolytisk tilsvarende rester Xg.

Særskilt egnet for reduksjon av forbindelser med formel V med en gruppe med formel Ve eller Vd og de under formel V definerte betydninger av Ar,>, Y og n er hydridreduksjonsmiddel som f.eks. natriumborhydrid eller d i bo r a n .

Samtidig med reduksjonen av en gruppe Vc eller Vd skjer reduksjonen av en karbonylgruppe Y, dersom denne

er tilstede, samt avspaltningen av til oksygen bundede acylrester av karbonsyrer, som f.eks. eddiksyre, som rester Xg. På den annen side må det sørges for ved inn-skrenkning av mengden reduksjonsmiddel og valg av egnede reduksjonsbetingelser at den aromatiske bundede karboks-amidgruppe ikke reduseres. Grupperinger med formlene Ve og Vd, hvori X-, betyr en tiooksogruppe, omdannes ved reduktiv avsvovling, f.eks. ved behandling med en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, i grupperingen med formel

-CT^-NH-alk-. De ovenfor angitte reduksjonsreaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel og, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20° til ca. +150° , og/eller i et lukket kar under trykk og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Et utgangsmateriale med formel V, hvori m står for null, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eventuelt in situ, dvs. under betingelsene til den beskrevne fremgangsmåte. Således kan man acylere en forbindelse med formel Ar2- H (Vi) med et edd iksyrehalogenid eller -anhydrid i nærvær av en Lewis-syre og deretter omdanne i det erholdte mellomprodukt acetylgruppen, f.eks. ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, samt selendioksyd, i glyoksyloylgruppen. En slik glyoksylforbindelse, eller, dersom ønsket, et egnet derivat derav, som et acetal, kan deretter omsettes med et amin med formel

til et utgangsprodukt med formel V med gruppen X, med formel Va, hvori Y angir karbonylgruppen. Man kan videre halogen-acetylere en forbindelse med formel (Vi) med et halogenacetylhalogenid, f.eks. kloracetylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid, ifølge Friedel-Crafts-metode til tilsvarende Ar2-kloracetyl-forbindelse, i den således eller på annen vanlig måte erholdelige halogen-acetylforbindelse redusere ved behandling med et egnet hydridreduksjonsmiddel karbonylgruppen til karbinolgruppen, og omdanne halogenatomet ved behandling med ammoniakk eller et egnet derivat derav, som heksametylentetramin, og spaltning av det dannede reaksjonsprodukt med fortynnet syre, såsom vandig saltsyre, i den primære aminogruppe, hvoretter man erholder et mellomprodukt med formel hvori m står for null. Aminer med formel Vk på den annen side, hvori m har den ovenfor angitte betydning, er erholdelig på kjent måte f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel hvori X^og Z-^ har den under formel (II) angitte betydning, med ammoniakk eller en ammoniakk-givende forbindelse, f.eks. heksametylentetramin, hvorved forbindelser med formel (VI) kan erholdes analogt den for fremstillingen av utgangsstoffer med formel (II) beskrevne fremgangsmåte. Aminer med formel Vk, hvori m har den ovenfor angitte betydning, kan dessuten erholdes ved omsetning av et aldehyd med formel eller et egnet derivat derav, såsom et acetal, f.eks. dimetylacetaler eller en bisulfitaddisjonsforbindelse, med en egnet silisium-organisk cyanoforbindelse, såsom et trilaverealkyl-, f.eks. trimetylsilylcyanid, på vanlig måte i nærvær av en katalysator, som sinkjodid, til en forbindelse med formel og hvis omdannelse skjer ved hjelp av et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. et dilettmetallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid i et oppløsningsmiddel, hvortil vanligvis tjener en eterisk væske, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, i en forbindelse med formel Vk, hvori.m har den ovenfor angitte betydning. Ved omsetning av et mellomprodukt med formel Vk med en karbonylforbindelse med formel

kan man oppnå utgangsstoffer med formel V med en gruppe Xg med formel (Vb). En modifisering av denne omsetning består deri at man i det tidligere beskrevne mellomprodukt utbytter halogenatomet, istedenfor å utbytte det ved behandling med

ammoniakk etc. mot den primære aminogruppe ved omsetning med et 1-aryl-lavereakylamin, f.eks. benzylamin eller et di-(l-aryl-laverealkyl)-amin f.eks. dibenzylamin mot den tilsvarende 1-aryllaverealkylamino hhv. di-(1-aryllaverealkyl)-aminogruppe og omsetter den erholdte forbindelse, såsom den tilsvarende dibenzylaminoforbindelse, med oksoforbindelsen med formel (VI) under de reduserende betingelser til fremgangsmåte. Herved anvender man som reduksjonsmiddel i første rekke katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydreringskatalysator eller en blanding derav, som en palladium- og/eller platin-katalysator. Under slike reaksjonsbetingelser blir hydrogenolytiske avspaltbare grupper Xg, f.eks. benzylgrupper, avspaltet, den eventuelt foreliggende karbonylgruppe reduseres til karbinolgruppe og samtidig reduseres nitrogen-karbon-dobbeltbindingen til tilsvarende nitrogen-karbon-enkeltbinding.

Oksoforbindelser med formel Vo på den annen side, hvori n står for 1, er erho.ldelig f.eks. ved omsetning av en dihydroksyforbindelse med formel

med en halogenalkanon-forbindelse med den ovenfor angitte formel R - Hal (IVf), f.eks. kloraceton, i nærvær av et alkalisk kondensas jonsmiddel, såsom'kaliumkar bonat, eller en organisk base, som trietylamin.

Utgangsprodukter med formel V med en gruppe Xg med formel Vc eller Vd kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man omsetter f.eks. en formylforbindelse med formel Ar^-( CH^)^-CHO (Vq) med cyanhydrogen og hydro-lyserer i den således erholdelige cyanhydrin-mellomprodukt cyangruppen til karboksylgruppe, f.eks. under sure betingelser. Den således eller over mellomtrinnet imidklorid, imido-laverealkylester og laverealkylester erholdte hr^- 2- hydroksyeddiksyre ble deretter omsatt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, som dicyklo-heksylkarbodiimid, med et amin med formel (Vj), hvoretter man erholder et utgangsmateriale med formel V med gruppen Xg med formel (Vc).

Videre kan man ved omsetning av en forbindelse med formel Vk med en forbindelse med formel

hvori Hal står for halogen og spesielt for klor, erholde et utgangsmateriale med formel (V) med gruppen Xg med formel (Vd) . Man kan videre i den ovenfor angitte A^-klor-acetylforbindelse utbytte kloret eksempelvis ved omsetning med heksametylentetramin mot den primære aminogruppe og omsette en således erholdt forbindelse med en halogenfor-bindelse med formel Vr. I et således erholdt utgangsprodukt med formel V med en gruppe Xg med formel Vd og hvori Y angir karbonylgruppen, kan man samtidig redusere karbonylgruppen til karbinolgruppen og den alifatiske bundede karbamoylgruppe til gruppen med formel

-CH9- N - alk - , eksempelvis ved hjelp av et hydridreduk-H

sjonsmiddel, spesielt diboran.

De nye forbindelser med formel I kan likeledes erholdes idet man omsetter en forbindelse med formel

hvori Ar^har betydningen av Ar eller angir en rest Ar,

som med 1-2 ved hjelp av aminolyse er overførbare i hydroksy og/eller amino og/eller er substituert med grupper

med formel -COOH,Xg betyr hydrogen eller en ved hjelp av aminolyse avspaltbar gruppe og m og n har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaksjonsdyktig derivat av en karbonsyre som definert i formel VI, med en forbindelse med formel HNR^T^ (VII) og overfører samtidig eventuelle foreliggende ved hjelp av aminolyse i hydroksy og/eller amino

overførbare rester i hydroksy og/eller amino, og/eller avspalter eventuelle foreliggende rester Xg og erstatter med hydrogen, og, dersom ønsket, gjennomfører de i tilknytning til den første fremgangsmåte nevnte ytterligere fremgangsmåtetrinn. Hydrolytisk og spesielt ved hjelp av aminolyse i hydroksy og/eller amino overførbare rester henholdsvis på denne måte avspaltbare rester Xg er acylrester av organiske karbonsyrer, f.eks. aroyl, som benzoyl, eller laverealkanoyl som acetyl.

Reaksjonsdyktige derivater av de i formel VI definerte karbonsyrer er f.eks. halogenidene som kloridene eller bromidene, videre azidene samt syreanhydr ider, spesielt blandede syreanhydrider med f.eks. laverealkankarbonsyrer, som eddiksyre eller propionsyre, laverealkoksyalkankarbon-syrer, som 2-metoksyeddiksyre. Reaksjonsdyktige derivater av karbonsyrer med formel VI er spesielt ester, f.eks.

med laverealkanoler som metanol, etanol, isopropanol, ter.-butanol, videre med aryllaverealkanoler, såsom eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert benzylalkohol eller fenoler som eventuelt er aktivert med egnede substituenter, f.eks. med halogen, såsom 4-halogen, som 4-klor, laverealkoksy, såsom 4-laverealkoksy som 4-metoksy, 4-nitro eller 2,4-dinitro, som eksempelvis 4-klorfenol, 4-metoksyfenol, 4-nitro-

eller 2,4-din itrofenol, videre ester med cykloalkanoler, som eksempelvis cyklopentanol eller cykloheksanol som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl. Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10° til + 50°C i et lukket kar.

Utgangsstoffene med formel VI, hvori m står

for null, lar seg erholde på i og for seg kjent måte, idet man bromerer en forbindelse med formel Ar^ - COCl- l^, reduserer karbonylgruppen i den således erholdte Ar^<->halogenacetyl-forbindelse til karbinolgruppe, f.eks. ved hjelp av diboran, og omsetter den erholdte forbindelse med et amin med formel

hvori Xg har den ovenfor angitte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat derav. Man kan også omsette Ar^-halogenacetyl-forbindelsen med aminet med formel Via og senere omdanne karbonylgruppen i karbinolgruppe. For fremstillingen av utgangsstoffet med formel VI, hvori m har den ovenfor angitte betydning, kan man videre den ved omsetning av en forbindelse med formel med en karbonylforbindelse med formel

hvori R tilsvarer en alkylrest tilsvarende alk, en karbonylgruppe inneholdende alkylrest, dvs. oksoalkylrest, dannede Schiff'ske base reduserer med et borhydrid, eksempelvis natriumborhydrid.

Reduksjonen kan også skje ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. en platin-på-karbon-katalysator.

Forbindelser med formel VIb er erholdelig f.eks.

ved omsetning av en forbindelse med formel

hvori X^og Z^betyr tilsammen epoksy, eller X^betyr hydroksy og Z^ betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. halogen samt klor, med ammoniakk, eller, dersom X^betyr hydroksy og Z^f.eks. betyr klor, med heksametylentetramin og spaltning av det dannede addukt med fortynnet mineralsyre, som fortynnet saltsyre, hvorved utgangsstoffer med formel Vid kan fremstilles analogt til den for fremstillingen av utgangsstoffer med formel II beskrevne fremgangsmåte. Karbonylforbindelser med formel (VIc) på den annen side, hvori n betyr 1, kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel R-Hal.(IVf), hvori Hal står for halogen, spesielt klor, på i og for seg kjent måte. De nye forbindelser med formel I, hvori R-^og R2hver betyr hydrogen, kan likeledes erholdes, idet man i en forbindelse med formel

hvori en eller begge hydroksygrupper og/eller i rester Ar foreliggende hydroksy- og/eller aminogrupper eventuelt er beskyttet av slike ved hjelp av hydrolyse avspaltbare og med hydrogen utbyttbare grupper, som under betingelsene

til fremgangsmåten avspaltes og erstattes med hydrogen eller gruppen -CN foreligger i resten Ar eventuelt sammen med de nevnte beskyttede hydroksy- og/eller aminogrupper, omdanner gruppen -CN ved hjelp av hydrolyse i gruppen -CONH^og omdanner samtidig eventuelt beskyttede hydroksy- og/eller aminogrupper i frie hydroksy- og/eller aminogrupper, og, dersom ønsket, gjennomfører de i forbindelse med den første fremgangsmåte nevnte ytterligere fremgangsmåtetrinn.

Utgangsstoffene med formel VII lar seg fremstille på vanlig måte idet man omsetter en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvori Hal står for klor, brom eller jod. Omsetningen gjennomføres mest fordelaktig i nærvær av et basisk middel på i og for seg kjent måte.

Utgangsstoffer med formel (Vila) på den ene side, hvori m har den ovenfor angitte betydning, er erholdelig ved omsetning av en forbindelse med formel (II), hvori og Z, kan tilsammen bety epoksygruppen, med ammoniakk, eller når X^betyr hydroksy og Z^betyr som reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. halogen, som klor, f,eks. med heksametylentetramin og tilslutning dertil omdannelse av det erholdte addukt med fortynnet mineralsyre som fortynnet saltsyre.

Utgangsstoffer med formel (VII), hvori m står for null, lar seg videre fremstilles på vanlig måte, idet man f.eks. halogenerer en forbindelse med formel Ar-COCH^

(VIIc), f.eks. bromerer, eksempelvis ved hjelp av brom i

et inert oppløsningsmiddel, såsom kloroform, erstatter i den således erholdte Ar-halogenacetyl-forbindelse, f.eks. Ar-bromacetyl-forbindelse halogenet med aminogruppen, f.eks. ved omsetning med heksametylentetramin i et oppløsnings-middel, eksempelvis et klorhydrokarbon, som kloroform, spalter det erholdte addukt med fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre, reduserer i den erholdte forbindelse med formel Ar-CO-CH2-NH2(VHd) karbonylgrupper til karbinolgruppe, f.eks. ved hjelp av diboran, og omsetter den erholdte forbindelse med formel

med en forbindelse med den ovenfor forklarte formel VHb på den der angitte måte.

En forbindelse med formel VHb på den annen side kan erholdes ved innvirkning av eddiksyreanhydrid på det til cyanidet tilsvarende oksim. Dette skjer hensiktsmessig ved kokning under tilbakeløp. Oksimet kan på den ene side fremstilles av det tilsvarende aldehyd ved kokning med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av alkoholisk natriumkarbonatoppløsning under tilbakeløp. Det tilsvarende aldehyd på den annen side kan fremstilles ved omsetning av 2 , 4-di-hydroksybenzaldehyd) med et a,3- a,y- eller a,ai-dihalogenlaverealkan, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel. Man kan også på analog måte omsette et hydroksy-salicylonitril, f.eks. 2,4-dihydroksybenzonitril [Chem.Ber. 24, 2657 (189.1)] eller 2 , 5-d ihydroksybenzoni tr i 1 [Heiv. Chim. Acta 3^0, 149, 153 (1947)] med et ikke-geminalt diha-. logenlaverealkan til en forbindelse med formel VHb.

De nye forbindelser med formel I, hvori m står for 1, 2 eller 3, kan likeledes erholdes idet man i en forbindelse med formel hvori A står for gruppen -N-alk- eller -N=alk,-, hvori alk^angir en gruppe som i<H>nneholder en metylengruppe mindre enn alk og X angir en ved hjelp av reduksjon, innbefattet hydrogenolyse, i en metylen-, 1,2-etylen- eller 1,3-propylengruppe overførbar gruppe og en eller begge hydroksygrupper og/eller i resten Ar eventuelt foreliggende hydroksy-og/eller aminogrupper er beskyttet som slike ved hjelp av reduksjon> innbefattet hydrogenolyse, av avspaltbare og ved reduksjon utbyttbare grupper, som under betingelsene ved fremgangsmåten avspaltes og erstattes med hydrogen, omdanner gruppen X ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse i en metylen-, 1,2-etylen- eller 1,3-propylengruppe og samtidig omdanner en eventuelt foreliggende umettet gruppe A i en mettet gruppe A og samtidig omdanner eventuelt foreliggende beskyttede hydroksy- og/eller aminogrupper i frie hydroksy- og/eller aminogrupper, og, dersom ønsket, gjennomfører i tilknytning til den første fremgangsmåten nevnte ytterligere fremgangsmåtetrinn.

En gruppe X angir spesielt istedenfor en metylengruppe en karbonylgruppe som tilsvarende betydningen av m som 1, 2 eller 3 enten står alene eller inntar sammen med en eller to metylengrupper hver av de mulige stillinger.

En gruppe X angir dessuten en dobbelt eller tredobbelt umettet gruppe med 2-3 karbonatomer, f.eks. en 1,2-etenylen-, 1.2- propenylen-, 2,3-propenylen- eller 1,2-etinylen- eller 1.3- propinylengruppe.

Reduksjonen av gruppen X skjer på vanlig måte f.eks. ved hjelp av aktivert hydrogen, eksempelvis hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. en nikkel- eller eventuelt på et bæremateriale, som aktivkull, nedfelt edelmetallkatalysator som platin eller palladium, eller en platin- eller palladium-på-karbon-katalysator. Herved avspaltes eventuelt foreliggende hydrogenolytiske avspaltbare hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper og erstattes med hydrogen. Reduksjonen, innbefattet hydrogenolyse, foretas på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved normalt eller forhøyet . trykk og ved normalt eller forhøyet temperatur.

Utgangsstoffer med formel VIII, hvori X betyr en gruppe med formler -CO- (VHIa) , -CO-CH2- (VHIb) eller -CO-CH2-CH2- (VIIIc) og i resten Ar, som tidligere angitt, er tilstede beskyttede hydroksy- og/eller aminogrupper, kan erholdes på i og for seg kjent måte, idet man i en forbindelse med formel

epoksyderer gruppen -CH=CH2til gruppen (jfr. hertil: Cahnmann, Bull.Soc.Chim France [5], 4, 1937, 226, 230.) f.eks., som beskrevet under utgangsstoffene med formel (II), ved omsetning med en peroksy-forbindelse, som hydrogenperoksyd, eller en organisk persyre, som f.eks. en eventuelt substituert, som halogenert alifatisk eller aromatisk persyre, f.eks. pereddiksyre eller trifluorpereddik-syre, perbenzosyre eller m-klorbenzosyre i et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform eller dioksan. Til-knytende kan man den erholdte forbindelse eller en herav f.eks. ved omsetning med en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre i et oppløsningsmiddel, som dioksan, omdanne erholdt forbindelse med den generelle formel hvori X^og Z-. tilsammen betyr epoksy eller X^betyr hydroksy og Z^ halogen f.eks. klor, med ammoniakk, eller dersom X2 og Z^ er halogen, med heksametylentetramin og senere spaltning av det erholdte addukt med en fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre i en forbindelse med formel Av denne lar seg fremstille ved omsetning med en forbindelse med formel hvori Hal står for halogen og spesielt for klor, et utgangsmateriale med formel VIII med gruppen A med formel -N-alk-eller ved omsetning med en forbindelse med formel H hvori alk^har den ovenfor angitte betydning, et utgangsmateriale med formel VIII, hvori gruppen A tilsvarer formelen -N=alk^-. Denne omsetning foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. anvender man ved omsetningen med en forbindelse med formel XII et alkalisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkali- eller jordalkalikarbonat som natrium- hhv. kalsiumkarbonat. Utgangsstoffer med formel VIII, hvori X betyr dobbelt eller tredobbelt umettede grupper med 2-3 karbonatomer og A har den angitte betydning, kan erholdes idet man omdanner en forbindelse med formel

hvori X betyr dobbelt eller tredobbelt umettede grupper med 2-3 karbonatomer eller et egnet derivat derav, eksempelvis et acetal, f.eks. dimetylacetalet, eller en bisulfi taddi-sjonsforbindelse, med en egnet silisium-organisk cyanfor-bindelse, eksempelvis en trilaverealkyl-, f.eks. trimetyl-

silylcyanid, på vanlig måte i nærvær av en katalysator, som sinkjodid, i en forbindelse med formel og overfører i denne gruppen -CN ved hjelp av reduksjon, under samtidig erstatning av trimetylsilylgruppen med hydroksy i gruppen -Cr^NP^. Som reduksjonsmiddel kan man anvende f.eks. et dilettmetallhydrid, eksempelvis litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, hvortil vanligvis kan anvendes en eteraktig væske, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Den herved erholdte forbindelse med formel

kan man senere omsette med en forbindelse med den ovenfor forklarte formel XII til en forbindelse med formel (VIII), hvori A angir gruppen med formel -N-alk-; eller man omsetter en forbindelse med formel XVI med H en forbindelse med den ovenfor forklarte formel (XIII), hvoretter erholdes et utgangsmateriale med formel VIII, hvori A betyr gruppen med formel -N=alk^-.

Disse omsetninger gjennomføres på vanlig måte.

Ved utvelgelse av den egnede ovenfor angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I må det aktes på at foreliggende substituenter, i første rekke rester Ar, ikke omdannes eller avspaltes, dersom slike omdannelser hhv. avspaltninger ikke er ønsket. Således kan spesielt funksjonelt omdannede kar boksylgr upper, som forestrede eller amiderte karboksylgrupper samt cyan-grupper, som substituenter til rester Ar under solvolysen, spesielt hydrolysen, videre også ved reduksjonen være tilstede ved reaksjonen og omdannes. På den annen side kan samtidig omdannelser av substituenter være ønsket, f.eks. av umettede substituenter som laverealkenyl, reduseres under betingelsene ved den anvendte reduksjonsfremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, f.eks. til laverealkyl.

I erholdte forbindelser kan man i rammen av definisjonen til forbindelsene med formel I ved vanlige fremgangsmåter erholdte forbindelser overføre i andre sluttprodukter, f.eks. idet man egnede substituenter omdanner, innfører eller avspalter.

Så kan man i erholdte forbindelser i resten Ar stående umettede substituenter som laverealkinyl hhv. laverealkinyloksy eller laverealkenyl hhv. laverealkenyloksy, redusere f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen.

I forbindelser med halogenatomer som substituenter til resten Ar kan man erstatte halogenet, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en vanlig hydreringskatalysator som Raney-nikkel eller palladium på karbon, med hydrogen.

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe som substituent i resten Ar kan disse på vanlig måte, f.eks. ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin overføres i den tilsvarende karbamoylgruppe.

Forbindelser med en karbamoylgruppe i resten Ar og av hydrogen ulike grupper og R2kan på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av vannbindende middel som fosfor-pentoksyd eller fosforoksyklor id, fortrinnsvis ved høyere temperaturer dehydratiseres til de tilsvarende cyanforbin-delser.

I forbindelser med en cyangruppe som substituenter i resten Ar kan disse på vanlig måte, f.eks. ved addisjon av alkoholer i nærvær av en vannfri syre som klorhydrogen, og senere hydrolyse av de dannede imidoestrer alkoholyseres til de tilsvarende forbindelser med forestrede karboksylgrupper.

I forbindelser med en nitrogruppe som substituenter i resten Ar kan man redusere disse til aminogruppe, f.eks. ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen som hydrogen i nærvær av en hydr er ingskatalysator, eksempelvis Raney-nij<kel eller en palladium-på-karbon-katalysator eller ved hjelp av et metall, f.eks. jern eiler eventuelt amalgamiert sink i en syre, f.eks. en mineralsyre som saltsyre eller en karbonsyre som eddiksyre eller blandinger derav.

I forbindelser med en primær aminogruppe som substituenter i resten Ar kan man overføre disse i en laverealkylamino- hhv. dilaverealkylaminogruppe, f.eks. ved omsetning med et tilsvarende egnet alkyleringsmiddel, eksempelvis en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol, f.eks. halogenidet, eksempelvis kloridet, bromidet eller jodidet, eller et ester med en sterk organisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyreesteren, hensiktsmessig i nærvær av et basisk middel som et alkalihydroksyd eller -karbonat.

I forbindelser med en primær aminogruppe i resten Ar kan man omdanne disse i ureido-, N'-laverealkyl-ureido- eller N,N'-dilaverealkylureidogrupper, f.eks. ved omsetning med cyansyre eller et salt derav, eksempelvis kaliumcyanat, i et surt medium som vandig saltsyre eller med et laverealkyl- hhv. N,N-dilaverealkylurinstoff ved forhøyet temperatur.

Til forbindelser med en primær aminogruppe i resten Ar kan man disse omdanne i en laverealkylsulfonylaminogruppe, f.eks. ved omsetning med et laverealkylsulfo-nylhalogenid i nærvær av et basisk middel, f.eks. pyridin.

Som ved fremstillingsfremgangsmåtene rna også ved gjennomføringen av de ytterligere trinn paaktes at ikke uønskede bireaksjoner, hvilke kan ha tilfolge omdannelse av ytterligere grupperinger, inntrer.

De ovenfor beskrevne reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller etter hverandre, videre i hvilken som helst rekkefølge. Dersom nødvendig, skjer de i nærvær av fortynningsmidler, kondensasjonsmidler og/eller katalytisk virkende midler, ved senket eller forhøyet temperatur, i lukkede kar under trykk og/eller i en inertgassatmosfære.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangs-forbindelsene erholder man de nye forbindelser i fri form eller i de likeledes av oppfinnelsen omtalte form av deres salter, idet de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-, seskvi- eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og

for seg kjent måte overføres i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydrok-syder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater eller ione-vekslere. På en annen side kan erholdes frie baser med organiske eller uorganiske syrer danne syreaddisjonssalter, f.eks. med de nevnte syrer, idet til deres fremstilling anvendes spesielt slike syrer som egner seg til dannelse av farmasøytiske godtagbare salter.

Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene, som f.eks. oksalatene eller per klora tene, kan også tjene til rensning av de dannede frie baser, idet man overfører de frie baser i saltet, adskiller disse og renser, og fra saltene igjen frigjør basene.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstof fer og arbeidsmåter foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller hvis de inneholder to asymmetriske karbonatomer, også som racematblandinger. Utgangsstoffene kan også anvendes som bestemte optiske antipoder.

Erholdte racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av diastereoisomerene på kjent måte oppdeles i de to stereoisomere (diastereomere) racemater, f.eks. med kromatografi og/eller fraksjonert krystall iser ing.

Erholdte racemater lar seg oppdele i antipoder på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omkrystalliser ing fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsetning med et optisk aktivt stoff, som med den racemiske forbindelse danner salter, spesielt syrer, og adskillelse av på denne måte erholdte saltblandinger, f.eks. på grunn av forskjellige oppløseligheter i de diastereomere salter, hvorav de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige, optisk aktive syrer er f.eks. D- og re-formen av vinsyre, di-0,0'-(p-toluoyl)-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer sulfonsyre, glutaminsyre, asparginsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten, ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt erholdt forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reak-sjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dets salt.

Hensiktsmessig anvender man for gjennomføring

av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer, og spesielt til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer.

Utgangsstoffer er kjent eller kan, hvis de er nye, erholdes etter i og for seg kjente metoder, som ovenfor, f.eks. analogt det som er omtalt i eksemplene. Nye utgangsstoffer danner likeledes en gjenstand for oppfinnelsen. Oppfinnelsen vedrører også mellomprodukter som fås ved fremgangsmåten.

De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse

i form av farmasøytiske preparater,.som inneholder en farmakologisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering, og kan være uorganisk og organisk, fast eller flytende. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glyserol og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.

Tablettene kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, som mais-, hvete-,

ris- eller pilrotstivelser, gelatiner, tragant, metyl-

cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller poly-vinylpyrroiidon, og, hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorpsjons-midle.r, fargestoffer, smaksstoffer og s.øtningsmidler . Videre kan man anvende de nye farmakologiske virksomme forbindelser i form av parenteral administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles ved bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller'emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som, hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dra-. gerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff.

Doseringen kan avhengig av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, type, alder og/eller individuell tilstand. Således ligger de daglige i en eller flere, fortrinnsvis maksimalt 4 enkeltdoser av den administrer bare dose ved oral applikasjon på varmblodsdyr for (3-reseptor-blokkerere med formel I mellom 0,03 mg/kg og 3 mg/kg og for varmblodsdyr av ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 0,004 g og ca. 0,08 g, og for Ø-reseptor-stimulator med formel I mellom 0,01 mg/kg og 1 mg/kg resp. for varmblodsdyr med ca. 70 kg kroppsvekt mellom ca. 0,002 g og ca. 0,04 g.

De følgende eksempler tjener for illustrasjon

av oppfinnelsen, temperaturer angis i Celsius-grader.

Ved forbindelser som har to asymmetrisentra

og derfor kan foreligge som diastereomere-blandinger, ble

det relative innehold av begge diastereomerer (enantiomerer-13

par) bestemt ved hjelp av C-NMR-spektroskopi pa grunn av den relative intensitet av begge C-metyl-signaler ved 13,3 ± 0,1 ppm resp. 13,6 ± 0,1 ppm. "^C-spektraene ble opptatt i DMSO-dg på en "Varian-XL-100"-instrument ved 25,16 MHz under anvendelse av tetrametylsilan som intern standard. (Digital-oppløsning 0,8 punkter/Hz). Salter ble undersøkt som sådanne. Baser må nøytraliseres med syrer (f.eks. 1 ekvivalent fumarsyre) for å oppnå en separering av metyl-signaler.

Eksempel 1

En oppløsning av 1,96 g 5-(2-aminoetoksy)-sali-cylamid i 15 ml vannfri dimetylsulfoksyd ble tilsatt med 2,4 g 2,4-diklor-l-(epoksyetyl)-benzen og omrørt 30 minutter i et bad av 80°. Reaksjonsblandingen ble hellet på 30 ml isvann og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Inndampningsresiduet ble opptatt med 20 ml petroleter,

de dannede krystaller ble avsuget og omkrystallisert av metanol, hvoretter man får a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-2,4-diklorbenzylalkohol med smeltepunkt 139-140°.

Det som utgangsmateriale nødvendige 5-(2-amino-etoksy ) -sal icylamid kan fremstilles•som følgende: a) Etter den av Irvine et al., Synthesis 1972, s. 568 beskrevne metode blir 2,5-dihydroksy-benzamid over-ført under anvendelse av et overskudd av aceton i 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4^on med smeltepunkt 215-216°. b) En blanding av 70 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on, 75 g tørket kaliumkarbonat og 400 ml 1,2-dibrometan kokes under 14 timer under omrøring og tilbakeløp. Blandingen avkjøles og filtreres, residuet får røres grundig med 400 ml vann, avsuges og residuet tørkes i vakuum ved 80°. Man erholder rått 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 190-200°, som er tilstrekkelig rent for ytterligere omsetninger. Ved omkrystallisering av metanol får man et rent produkt med smeltepunkt 205-208°.

c) En blanding av 60 g 6-(brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 110 ml

benzylamin omrøres i et bad av 80° under 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble heretter under iskjøling bragt

med konsentrert saltsyre på pH 3-4 og latt krystallisere. Etter 2-4 timer avsuges krystallene, vaskes med 50 ml vann og 50 ml etylacetat og tørkes. Det således dannede 5-[(2-benzylamino)-etoksy]-salicylamid-hydroklorid smelter ved 214-216°. Den derav frigjorte base smelter ved 107-108°

(av etylacetat-eter) .

d) Katalytisk debenzylering av 5-[(2-benzy1-amino)etoksy]-salicylamid i metanol ved hjelp av en palladium-på-karbon-katalysator (5 %-ig) fører til 5-(2-amino-etoksy)-'salicylamid med smeltepunkt 140°.

Eksempel 2

Analogt eksempel 1 får man av 17,4 g 4-klor-l-(epoksyetyl)-3-nitrobenzen og 11,4 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i 50 ml dimetylsulfoksyd a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)etyl]-aminometyl]-4-klor-3-nitrobenzyl-alkoholen med smeltepunkt 167-168° (av etylacetat).

Eksempel 3

8 g 2-klor-5-(epoksyetyl)-benzensulfonamid og

5 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid oppløses i 40 ml dimetylsulfoksyd og oppløsningen oppvarmes under omrøring under 65 minutter på 90°. Deretter avkjøles, reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase blir deretter uttrukket med IN vandig metansul-fonsyreoppløsning, den sure fase stilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres flere ganger med etylacetat.

Etter tørkningen av den organiske fase over natriumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet på rotasjonsfordamperen og residuet omkrystalliseres av isopropanol. Etter ytterligere omkrystallisering av metanol får man a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3-sulfamoyl-4-klor-

benzylalkoholen med smeltepunkt 193-195°.

Det som utgangsmateriale nødvendige 2-klor-5-(epoksyetyl)-benzensulfonamid kan fremstilles som følger: a) En oppløsning av 20 g 5-(brbmacetyl)-2-klorbenzensulfonamid (DE-OS 26 01 598) i 800 ml metanol tilsettes ved 0-5° i løpet av 1*2time porsjonsvis med 13,5 g natriumborhydrid. Man omrører ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur, fjerner oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamperen og fordeler residuet mellom vann og etylacetat. Den organiske fase tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres av etylacetat-eter, hvorved man får 2-klor-5-(epoksyetyl)-benzensulfonamid med smeltepunkt 126-129°.

Eksempel 4

En oppløsning av 21,9 g 4-(2-aminoetoksy)-sali-cylamid og 30,3 g a- (brommetyl)-4-nitrobenzylalkohol i 250 ml etanol kokes etter tilsetning av 20 g kaliumbikarbonat 12 timer under tilbakeløp og omrøring. Etter avkjøling og filtrering inndampes filtratet og residuet fordeles mellom 50 ml 2N saltsyre og 100 ml etylacetat. Den vandige fase inndampes og residuet omkrystalliseres av metanol.

Man får a-[n-t2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl]-amino-metyl ]-4-nitrobenzylalkoholen som hydroklorid; smeltepunkt 231-233° (av metanol).

Det som utgangsmateriale nødvendige 4-(2-amino-etoksy) -salicylamid fås som følgende: a) 16,2 g av det etter eksempel 8b) erholdte 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksain-4-on omsettes analogt eksempel lb) med 84 ml 1,2-dibrometan og gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on med smeltepunkt 156-158° (av isopropanol).

b) 53 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on og 94 g benzylamin kokes under om-røring 3 timer. Reaksjonsblandingen stilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og den organiske fase inndampes ved maksimalt 50°. Det således dannede 4-[2-(benzylamino)-etoksy]-salicylamid danner en olje, hvilke hydroklorid

smelter ved 252-254° (av metanol).

c) Katalytisk debenzylering av 4-[(2-benzy1-amino)-etoksy]-salicylamid analogt eksempel 1 gir 4-(2-aminoetoksy)-salicylamidet med smeltepunkt 126-130° (av isopropanol).

Ek sempel 5

En blanding av 16,4 g N-[5-(2-brom-l-hydroksyetyl)-2-klor-fenyl]-metansulfonamid, 14,7 g 5-(2-amino-etoksy)-salicylamid og 5 g kaliumbikarbonat i 100 ml isopropanol kokes under 25 timer under omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes og fordeles mellom eter og 2N saltsyre.. Den vandige fase blir alkalisk innstilt med fast kaliumbikarbonat og blandingen blir ekstrahert.med etylacetat. Av det etter inndampningen dannede skum krystalliseres litt etter litt av litt etylacetat av a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3-(metylsulfonylamino)-4-klor-benzylalkoholen med smeltepunkt 139-141°. Det danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt 190-192° (av metanol).

Det som utgangsmateriale nødvendige N-[5-(2-brom-l-hydroksyetyl)-2-klor-fenyl]-metansulfonamid fremstilles på følgende måte: a) Under iskjøling tilsettes dråpevis til en oppløsning av 162,5 g 3-amino-4-klor-acetofenon i 900 ml pyridin 110 g metansulfonsyreklorid. Etter ytterligere om-røring ved værelsestemperatur under 3 timer avfiltreres det dannede bunnfall og filtratet inndampes. Residuet krystalliserer ved tilsetning med vann. Det erholdte råe N-(2-klor-5-acetyl-fenyl)-metansulfonamid krystalliseres av etanol, smeltepunkt 112-114°. b) Ved bromering av den ifølge eksempel 5a) erholdte forbindelse med den ekvivalente mengde brom i kloroform får man N-(5-bromacetyl-2-klor-fenyl)-metansulfon-amidet med smeltepunkt 120-123°. c) Ved reduksjon av den ifølge eksempel 5b) erholdte forbindelse med den ekvivalente molare mengde natriumborhydrid i dioksan-vann (9:1) får man N-[5-(2-brom-1-hydroksyetyl)-2-klor-fenyl]-metansulfonamidet med smeltepunkt 130-134°.

Eksempel 6

4,7 g 4-amino- -(aminometyl)-3,5-diklor-benzylalkohol, 6,0 g 5-(2-brometoksy)-salicylamid og 12,9 g N,N-diisopropyl-etylamin kokes i en blanding av 20 ml dimetylformamid og 50 ml dioksan 3 timer under tilbakeløp. Etter avdampning av oppløsningsmidlet blir residuet opparbeidet analogt eksempel 5. Man får a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3,5-diklor-4-amino-benzylalkoholen som brunlige krystaller med smeltepunkt 196-201°.

Det som utgangsmateriale nødvendige 5-(2-brom-etoksy) -salicylamid kan fås som følgende: a) 30,0 g av det ifølge eksempel lb) erholdte 6- ( 2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on kokes i en blanding av 100 ml dioksan og 100 ml 6N saltsyre under omrøring 1% time ved tilbakeløp. De etter inndampning av reaksjonsblandingen erholdte krystaller vaskes med 50 ml vann og tørkes i vakuum. Det således erholdte 5-(2-brometoksy)-salicylamid smelter ved 141-143°.

Den som utgangsmateriale nødvendige 4-amino-a-(aminometyl)-3,5-diklor-benzylalkohol fremstilles på følgende måte: b) En suspensjon av 17,9 g ftalimid i 70 ml dimétylformamid tilsettes porsjonsvis under omrøring med 6,5 g natriumhydrid-suspensjon (55% i parafinolje). Etter en time tilsettes dråpevis under ytterligere omrøring og kjøling ved 10-20° en oppløsning av 34,5 g 4-amino -io-brom-3,5-diklor-acetofenon i 50 ml dimetylformamid, reaksjonsblandingen etter røres•ytterligere 3-4 timer og helles der-, etter på 1200 ml vann. De utfelte krystaller avsuges og tørkes i vakuum ved 100°. Man får rått N-[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-okso-etyl]-ftalimid med smeltepunkt 255-260°. c) En suspensjon av 23,6 g N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-okso-etyl]-ftalimid i en blanding av 150 ml.

dioksan og 20 ml vann tilsettes porsjonsvis med 5,2 g natriumborhydrid og omrøres heretter 48 timer ved 80-90°. Etter 24 timer tilsettes ytterligere 5,2 g natriumborhydrid.

Det overskytende natriumborhydrid tilsettes under iskjøling med 2N saltsyre og reaksjonsblandingen inndampes. Inndampningsresiduet innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet får man den råe 4-amino-3,5-diklor-a-[N-(2-hydroksymetyl-benzoyl)-aminometyl]-benzylalkohol med smeltepunkt 165-170°, som uten ytterligere rensning videreforarbeides.

d) 19,4 g av råproduktet i henhold til eksempel 6c) og 4,8 g natriumhydroksyd kokes i 200 ml etanol 5 timer

under tilbakeløp. Etter fordeling av inndampningsresiduet mellom 200 ml etylacetat og 30 ml vann og vanlig opparbeidelse får man 4-amino-a-(aminometyl)-3,5-diklor-benzylalkoholen med smeltepunkt 124-127°.

Eksempel 7

En blanding av 8,7 g N-t 3-(2-amino-l-hydroksyetyl)-fenyl]-metansulfonamid og 9,0 g 5-(2-brometoksy)-salicylamid i 50 ml dioksan og 20 ml trietylamin kokes 4 timer under omrøring og tilbakeløp. Det etter inndampning dannede skum blir forrørt med 100 ml mettet kaliumbikarbonat-oppløsning og 500 ml etylacetat inntil fullstendig oppløs-ning. Den organiske fase gir etter tørkning over magnesiumsulfat og inndampning 12 g av et grønnlig skum, fra hvilket ved oppløsning i en blanding av metanol og isopropanol (ca. 1:10) utkrystalliserer a-[N~[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol med smeltepunkt 135-137°.

Eksempel 8

23 g rå a-[N-[2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-l,3-benzoksazin-7-yloksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol kokes i en blanding av 50 ml isopropylamin og 200 ml isopropanol 2 timer under tilbakeløp og inndampes herpå og residuet forrøres med 5 ml isopropanol og 20 ml eter. De seg litt etter litt dannende krystaller avsuges og danner a-[N—[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som diastereoisomer-blanding. En l:l-blanding av diastereoisomerene smelter ved 140-145°.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: a) En oppløsning av 11,5 g N-[4-(2-amino-l-hydroksy-etyl)-fenyl]-metansulfonamid og 12,4 g 2,3-dihydro- ■

2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on i 250 ml metanol hydreres etter tilsetning av 0,13 g konsentrert svovelsyre over 1 g platin-på-karbon-katalysator inntil opptak av beregnet mengde hydrogen under normale betingelser. Etter avfiltrering av katalysatoren inndampes oppløsningen, hvoretter, man får rå a-[N-[2-(2,3-dihydro-2.2- dimetyl-4-okso-4H-l,3-benzoksaz.in-7-yloksy) -1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som olje, hvilke som sådan videreforarbeides.

Det som ytterligere utgangsmateriale nødvendige 2.3- dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksa-zin-4-on kan erholdes som følgende: b) Analogt eksempel la) får man av 2,4-dihydroksy-benzamid 2,3-dihydro-2,2-dimety1-7-hydroksy-4H-1,3-benz-oksazin-4-onet med smeltepunkt 249-251°. c) Av 168 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-1,3-benzoksazin-4-on, 305 g kaliumkarbonat og 88 ml kloraceton i 1,2 liter acetonitril får man ved kokning under 28 timer og etterfølgende opparbeidelse 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-6n med smeltepunkt 160-162° (av isopropanol).

Eksem pel 9

Analogt eksempel 8 og 8a) får man av a-(amino- ■ metyl)-3,4-metylendioksy-benzylalkohol (smeltepunkt 75-78°, jfr. H. Tatsuno et al., J. Med. Chem. _20 , 394, 1977) og 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksa-zin-4-on) a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hyd roksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3,4-metylendioksy-benzylalkohol som dia stereoisomer-blanding. Etter fraksjonert krystalliser ing av hydrokloridet av metanol-vann (4:1) får man et rent enantiomer-par med smeltepunkt 211-212°.

Det som utgangsmateriale nødvendige 2,3-dihydro-2.2- dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on kan erholdes som følgende: a) 70 g av den ifølge eksempel la) erholdte 2.3- dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on omrøres i 400 ml acetonitril med 100 g kaliumkarbonat og 32 ml kloraceton 30 timer under tilbakeløp. Etter tilsetning av ytterligere 3,2 ml kloraceton oppvarmes reaksjonsblandingen under ytterligere 15-20 timer. Den ennå varmere reaksjonsblanding filtreres, residuet vaskes grundig med vann og det forenede filtrat inndampes. Det krystalline residuum omkrystalliseres av toluol og gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on med smeltepunkt 125-126°.

Ekse mpel 10

Analogt eksempel 9 får man under anvendelse av 2,3-d ihydro-2,2-d imetyl-7-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksa-zin-4-on a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3,4-metylendioksy-benzylalkohol som diastereoisomer-blanding (ca. 1:1) med smeltepunkt 164-174°. Det dannet seg et nøytralt fumarat med smeltepunkt 193-204°

13

(av metanol-vann), som ved hjelp av C-kjerneresonans-spektrum identifiseres som en blanding av diastereomerene (ca. 1:1).

Eksempel 11

En oppløsning av 0,795 g 1-(3-sulfamoyl-4-klor-fenyl)-2-amino-etanol og 0,707 g (2,3-dihydro-2,2-dime ty1-4H-1,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd i 20 ml metanol tilsettes med 2 g molekylsikter (3 Å) og 0,44 g natrium-cyanoborhydrid og suspensjonen omrøres ved værelsestemperatur. Etter dråpevis tilsetning av metanolisk saltsyre erholdes pH-verdien ved 6-7. Etter 12 timer filtreres, filtratet tilsettes med 1 ml konsentrert saltsyre til spaltning av cyanoborhydridet, omrøres 10 minutter og innstilles deretter med konsentrert ammoniakk på pH 9. Suspensjonen befris fra oppløsningsmidlet, residuet oppslemmes med en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk (40:10:1), filtreres og filtratet inndampes på nytt. Residuet kromatograferes på 150 g kiselgel med en blanding av kloroform/ metanol/ammoniakk (40:10:1), hovedfraksjonen inndampes og residuet oppvarmes under 15 minutter i en blanding av 20 ml dioksan og 1 ml konsentrert saltsyre på 80°. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet opptas residuet i etylacetat og ekstraheres med 2N ammoniakk. Den organiske fase tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres av isopropanol-etylacetat, hvoretter man får a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3-su1famoy1-4-klor-benzylalkohol, smeltepunkt 193-195°.

Det som utgangsmateriale nødvendige 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd kan erholdes.som følgende: a) En oppløsning av 9,65 g av den ifølge eksempel la) erholdte 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 9,1 g allylbromid i 150 ml acetonitril omrøres 5 timer under tilsetning av 10,3 g tørket kalium-karbonat■under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varmt, filtratet inndampes og de gjenværende krystaller avsuges etter sammenrøring med eter, hvoretter man får det råe 2,3-d ihydro-2,2-d imetyl-6-allyloksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on med smeltepunkt 137-138°. b) En oppløsning av 4,7 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-allyloksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on i en blanding av 50 ml

dioksan og 15 ml vann tilsettes under omrøring med ca. 20 mg osmiumtetroksyd. Etter 15 minutter tilsettes porsjonsvis 8,6 g natriummetaperjodat, hvorved temperaturen stiger til 45°. Etter 2 timer filtreres reaksjonsblandingen, filtratet inndampes og residuet fordeles mellom 20 ml vann og 200 ml etylacetat. Den organiske fase fraskilles, tørkes og inn-, dampes. Den gjenværende olje kromatograferes over 100 g kiselgel. Ved eluering med etylacetat og avdampning til

tørrhet fås (2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd med smeltepunkt 153-163°.

Eksempel 12

En oppløsning av 9,2 g a-(aminometyl)-4-(metyl-sulf onylamino) -benzylalkohol og 8,5 g 4-(2-okso-propoksy)-salicylamid i 180 ml metanol hydreres under tilsetning av 0,1 g konsentrert svovelsyre over 1 g platin-på-karbon-katalysator (5%). Etter filtrering og inndampning av filtratet får man et skum som av isopropanol etter henstilling under mange dager gir a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som diastereoisomer-blanding (ca. 1:1) med smeltepunkt 141-152°. Isoleringen av de rene diastereomerer er beskrevet i eksempel 28.

Det som utgangsmateriale nødvendige 4-(2-okso-propoksy ) -sal icylamid kan fremstilles som følgende: a) 66 g rå ifølge eksempel 9a) erholdte 2,3-dihydro-2,2-dimety1-6-(2-oksopropoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4- on hydrolyseres i en blanding av 150 ml dioksan og 400 ml 2N saltsyre en time på det kokende.vannbad. Etter avdampning av oppløsningsmidlet og sammenrøring av residuet med vann får man rått 4-(2-okso-propoksy)-salicylamid med smeltepunkt 128-140°. Etter omkrystallisering av etanol smelter produktet ved 145-148°.

Eksempel 13

Analogt eksempel 12 får man under anvendelse av ekvivalente mengder av det ifølge eksempel 10a) erholdte 5- (2-okso-propoksy)-salicylamid a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som olje, hvilket danner et nøytralt fumarat som blanding av diastereoisomerene i forholdet fra

13

ca. 6:4 ifølge C-spektroskopi-undersøkelse med smeltepunkt 210-215°.

Eksempel 14

En oppløsning av 24,1 g 5-(2-amino-l-hydroksyetyl)-salicylamid og 25,6 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid hydreres analogt eksempel 12 over 2 g platin-på-karbon-katalysator (5%), som tilsettes i 2 porsjoner, inntil opptak av den beregnede mengde hydrogen. Inndampningsresiduet fra den filtrerte oppløsning oppløses under tilsetning av fumarsyre i vann, oppløsningen ekstraheres med etylacetat og den vandige fase fraskilles. Den innstilles alkalisk med mettet kaliumbikarbonat-oppløsning og det utfelte bunnfall ekstraheres med mye etylacetat ved omrøring under en time. Av etylacetatoppløsningen får man etter tørkningen over magnesiumsulfat og inndampning a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3-ka rbamoyl-4-hydroksy-benzylalkohol, hvilke smelter etter omkrystallisering av etylacetat ved 143-148° under spaltning og danner en blanding av diastereoisomerene i forholdet fra ca. 1:1.

Eksempel 15

En oppløsning av 10,0 g a-(aminometyl)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzylalkohol og 9,9 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid hydreres i 200 ml metanol analogt eksempel 12

og opparbeides analogt eksempel 14. Man får a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(2-metoksy-etoksy)-benzylalkohol som etter omkrystallisering av etylacetat smelter ved 100-106° og danner en diastereoisomer-blanding i forholdet fra ca. 1:1.

Det som utgangsmateriale anvendte (aminometyl)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzylalkohol.kan fremstilles.på følgen-de måte: a) En suspensjon av 21 g 2-metoksy-etylbromid, 13,6 g 4-hydroksy-acetofenon og 27/6 g kaliumkarbonat i

250 ml aceton kokes 20 timer under omrøring og tilbakeløp. Vanlig opparbeidelse og destillasjon av råproduktet ved 0,001 torr gir 4-(2-metoksy-etoksy)-acetofenon med koke-punkt 113-116°/0,001 torr som fargeløs olje som stivner til en krystallinmasse.

b) Bromering av den ifølge eksempel a) erholdte forbindelse med den ekvivalente mengde brom i kloroform ved

20-30° under 2 timer gir co-brom-4-(2-metoksy-etoksy) -acetofenon, hvilket som sådant videreanvendes.

c) En oppløsning av 53 g av den råe i henhold til eksempel b) erholdte forbindelse i 350 ml dimetylformamid avkjøles til 0-5° og tilsettes under omrøring porsjonsvis med 15,4 g natriumazid. Etter hensvinning av den ekso-terme reaksjon fjernes iskjølingen og reaksjonsblandingen etterrøres 3 timer. Oppløsningen helles deretter på 3

liter isvann og den seg avskillende gule olje ekstraheres med eter. Eteroppløsningen (500 ml) vaskes to ganger med 100 ml vann, deretter med 100 ml mettet natriumkloridopp-løsning, tørkes grundig over magnesiumsulfat, filtreres og filtratet reduseres med en suspensjon av 35 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml eter under 2 timer ved 10-12°. Vanlig opparbeidelse gir rå a-(aminometyl)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzylalkohol som gulaktig olje, hvilken kan videreanvendes som råprodukt. -Ved destillasjon i kulerør koker det ved. 130-140°/0,08 torr.

Eksempel 16

Analogt arbeidsmåten i eksempel 12 får man av

7,5 g a-(aminometyl)-4-metyl-benzylalkohol og' 10,45 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-metyl-benzylalkohol med smeltepunkt 120-134° (av etylacetat), hvilken danner en blanding av diastereoisomerene i forholdet av ca. 1:1.

Eksempel 17

En oppløsning av a-aminometyl-4-metoksybenzyl-alkohol (S.M. Albonico et al., J. Chem. Soc. 1967, 1327) og 7,7 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid i 130 ml metanol hydreres under tilsetning av 0,09 g konsentrert svovelsyre og 1,2 g platin-pa-karbon-katalysator (5%) analogt eksempel 12. Råproduktet omkrystalliseres av 200 ml etylacetat, deretter av acetonitril. Man får det høyere smeltende enantiomer-par til a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-metoksy-benzylalkohol, smeltepunkt 144-146°. Av etylacetat-moderluten fås ved inndampning ved andre enantiomer-par og renses ved krystallisasjon av acetonitril, smeltepunkt 129-131°.

Eksempel 18

En oppløsning av 7 g a-(aminometyl)-3-sulfamoyl-4-klorbenzylalkohol og 5,8 g 5-(2-okso-propoksy)-salicyl-amid i 130 ml metanol tilsettes med 70 mg konsentrert svovelsyre og omrystes deretter under nitrogen 2 timer ved værelsestemperatur. Man tilsetter 0,7 g platin-på-karbon-katalysator (5%) og hydrerer under normalt trykk inntil metning av hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet, befris fra oppløsningsmidlet og det gjenværende skum om-' krystalliseres av isopropanol, deretter av metanol/isopropanol, hvoretter man får a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3-sulfamoy1-4-klor-benzylalkohol som ca. 1:1 diastereomer-blanding med smeltepunkt 103-106° med 0,5 mol krystallisopropanol.

Det'som utgangsmateriale nødvendige a-(amino-metyl)-3-sulfamoyl-4-klorbenzylalkohol kan erholdes som følgende: a) Til en oppløsning av 28 g 5-(bromacetyl)-2-klorbenzensulfonamid (DE-OS 26 01 598) i 40 ml dimetylformamid tilsettes ved 0-5° i forløpet av 30 minutter porsjonsvis 8 g natriumazid. Man omrører videre 2 timer ved denne temperatur og heller reaksjonsblandingen deretter på en is/vann-blanding. Det derved utkrystalliserende 5-(azido-acetyl)-2-klor-benzensulfonamid, hvilket spalter seg fra 152°, avsuges, vaskes med mye vann og tørkes i høyvakuum. Det erholdte råprodukt anvendes direkte i det neste trinn. b) En oppløsning av 29,5 g rå 5-(azidoacetyl)-2-klor benzensulf onamid i 800 ml metanol og 4.6,4 ml saltsyre hydreres i nærvær av 3 g av en platin-på-karbon-katalysator (5%) ved værelsestemperatur under normalt trykk inntil sluttført hydrogenopptak. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes og residuet oppslemmes i aceton. Det erholdte 5-(aminoacetyl)-2-klorbenzensulfonamid-hydroklor idet frafiltreres og anvendes som råprodukt i det neste trinn. c) 5 g 5-(aminoacetyl)-2-klorbenzensulfonamid-hydroklorid oppslemmes i 100 ml metanol og tilsettes por sjonsvis med 1,6 g natriumborhydrid. Oppløsningen omrøres h time ved værelsestemperatur, inndampes på rotasjonsfordamperen og residuet tilsettes med etylacetat og vann. Den organiske fase tørkes over natr iums.ulf at, inndampes og residuet omkrystalliseres av etylacetat, hvoretter man får a-(aminometyl)-3-sulfamoyl-4-klor-benzylalkohol med smeltepunkt 179-182°.

Eksempel 19

Analogt den i eksempel 18 beskrevne fremgangsmåte får man av a-(aminometyl)-3-sulfamoyl-4-klorbenzyl-alkohol og 4-(2-okso-propoksy)-salicylamid a-[N-[2-(3-hyd roksy-4-kar bamoy1-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3-sulfamoyl-4-klor-benzylalkoholen med smeltepunkt 112-116°, som foreligger som diastereomerblanding (ca. 1:1).

Eksempel 20

En oppløsning av 20 g rå a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-benzylaminometyl]-3-sulfamoyl-4-metoksy-benzylalkohol i 200 ml metanol hydreres etter tilsetning av 2 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) inntil opptak av den beregnede mengde hydrogen. Etter filtrering og inndampning av filtratet får man et tyktflytende residuum av hvilket ved oppløsning i et metanol-isopropanol-blanding ubrystallisert a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3-sulfamoyl-4-metoksy-benzylalkohol, hvilken etter omkrystallisering av metanol viser et smeltepunkt på 160-162°. En krystallmodifikasjon med smeltepunkt 191-194° dannes dersom forbindelsen omkrystalliseres av acetonitril.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende må te : a) 2-metoksy-5-(bromacetyl)-benzensulfonamid reduseres i metanol med den'5-dobbelte molare mengde natriumborhydrid til 5-(epoksyetyl)-2-metoksy-benzensulfon-amid (smeltepunkt 158-160° av metanol). b) En oppløsning av 7,7 g 5-(epoksyetyl)-2-metoksy-benzensulf onamid og 8,6 g det ifølge eksempel lc) er holdte 5-[(2-benzylamino)-etoksy]-salicylamid i 150 ml isopropanol kokes 20 timer under tilbakeløp. Etter inndampning av oppløsningen får man a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-benzylaminometyl]-3-sulfamoyl-4-metoksy-benzylalkohdl som oransjefarget harpiks som uten ytterligere rensning videreforarbeides.

Eksempel 21

En oppløsning av 5,5 g 1-[N-benzyl-2-(3-karba-moy 1-4 -hyd r ok sy- f enoksy) -etylamino]-4-(2-metoksyfeny1)-2-butanol i 60 ml metanol hydreres under tilsetning av 0,6 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normale betingelser inntil sluttført hydrogenopptak, hvorved reduksjons-produktet delvis utfelles av oppløsningen. Suspensjonen fortynnes med 400 ml metanol, oppvarmes og filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel. Filtratet tilsettes med et overskudd av metanolisk saltsyre og befris fra opp-løsningsmidlet på rotasjonsfordampereh. Residuet omkrystalliseres av acetonitril-etylacetat hvoretter man får l-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(2-metoksyfenyl)-2-butanol-hydroklorid med smeltepunkt 124-126°.

Det som utgangsmateriale nødvendige l-[N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(2-metoksy-fenyl)-2-butanol kan fremstilles som følgende: a) Til en oppløsning av 5 g 1-(3-butenyl)-2-met-pksybenzen (jfr. W.S. Johnson: JACS 86, 1975, (1964) i 25 ml metylenklorid tildryppes langsomt under omrøring ved værelsestemperatur en oppløsning av 7,3 g m-klor-perbenzosyre i 60 ml metylenklorid. Etter 2h timé avfiltreres, filtratet vaskes med 10 %-ig na triumsulfitoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende råe l-(3,4-epoksybutyl)-2-metoksybenzen videreforar be ides som sådant.

b) 2,45 g rå 1-(3,4-epoksybutyl)-2-metoksybenzen og 3,9 g av det ifølge eksempel 4b) fåtte 4-[2-(benzylamino)-etoksy]-salicylamid løses i 65 ml isopropanol og oppløsningen oppvarmes under 8 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløsningsmidlet og residuet kromatograferes over 300 g kiselgel med en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk = 350:50:1, hvorved man får 1-[N-benzyl-2-(4-hydroksy-3-kar bamoy1-fenoksy)-etylamino]-4-(2-metoksyfenyl)-2-bu tanoi som gulaktig olje, hvilken som sådan videreforarbeides.

Eksempel 22

En oppløsning av 2,9 g 5-(2-aminoetoksy)-sali-cylamid i 10 ml dimetylsulfoksyd tilsetter med 2,7 g (2,3-epoksypropyl)-benzen og oppvarmes her på 40 minutter i et ca. 90° varmt bad under omrøring. Denne oppløsningen av-kjøles og fortynnes med 40 ml vann. De utfelte krystaller avsuges, vaskes med litt vann og tørkes i vakuum. Man får således 1—[2—(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-3-fenyl-2-propanol med smeltepunkt 142-143° (av noe isopropanol ) .

Eksempel 23

En oppløsning av 11,4 g 1-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzyl-etylamino]-3-(2-metoksyfenyl)-2- propanol i 130 ml metanol hydreres ved værelsestemperatur i nærvær av 1,2 g palladium-på-karbon-katalysator inntil sluttført hydrogenopptak. Man frafiltrerer fra katalysatoren og ettervasker filterresiduet med mye metanol, inndamper filtratet under forminsket trykk til tørrhet, omkrystalliser er residuet av metanol, suspenderer de erholdte krystaller i metanol og tilsetter suspensjonen med metanolisk saltsyre, inndamper oppløsningen under forminsket trykk til tørrhet og omkrystalliserer residuet av acetonitril. Man får 1-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-3- (2-metoksyfenyl)-2-propanol som hydroklorid med smeltepunkt 152-154°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følgende: En oppløsning av 5 g 2-metoksy-l-(2,3-epoksy-propyl)-benzen (jfr. Compt. rendues, 219, 163-164 (1944))

og 8,7 g 5-(2-N-benzylaminoetoksy)-salicylamid i 130 ml isopropanol kokes under 20 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamperen, residuet kromatograferes på 500 g kiselgel og elueres med en blanding av kloroform:metanol, ammoniakk 350:50:1. Fraksjonene 4-20'

samles, forenes og inndampes til tørrhet, hvoretter man får l-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzyl-etylamino]-3-(2-metoksyfenyl)-2-propanol som oljeaktig residuum.

Eksempel 24

4,18 g a-aminometyl-2-metoksy-benzylalkohol omrøres i 250 ml metanol og 4,28 ml 5,9N metanolisk saltsyre (~pH 6). Reaksjonsoppløsningen tilsettes med 0,59 g kaliumhydroksyd (fast) (~pH 9). Etter tilsetning av 25 g molekylsikt 3Å og 5,60 g (2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd tildryppes. en oppløs-ning av 0,59 g na triumcyanoborhydrid i 60 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres 24 timer ved værelsestemperatur, filtreres og kokes med 50 ml 5,9N metanolisk saltsyre en time under tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen befris fra oppløsningsmidlet og residuet kromatograferes over 500 g kiselgel med en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk (40:5:0,5). Hovedfraksjonen inndampes. Etter omkrystalliser ing av isopropanol fås a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-2-metoksy-benzylalkohol med smeltepunkt 167-168°.

Det som utgangsmateriale nødvendige a-amino-metyl-2-metoksy-benzylalkohol kan erholdes som følgende: a) En oppløsning av 13,8 g a-brom-2-metoksy-acetofenon i 30 ml dimetylformamid tilsettes under omrøring ved 0-5° i løpet av 30 minutter med 5,85 g nåtriumazid. Etter 2 timers omrøring ved 0° helles reaksjonsblandingen på 100 ml is/vann og det krystalline a-azido-2-metoksy-acetofenon avsuges. Filterresiduet oppløses i 300 ml toluol, oppløsningen tørkes (MgSO^) og tildryppes i løpet av en time til cn suspensjon av 10 g 1itiumaluminiumhydrid i 200 ml tetr ahydrof ur an ved 0-5°. Reaks jonsbland ingen omrøres l-j time ved 0-5° og tilsettes deretter ved 0-5° dråpevis med 10 ml vann, 10 ml konsentrert natronlut og deretter med 30 ml vann. Bunnfallet frafiltreres og filtratet inndampes. Residuet krystalliseres av etylacetat hvorved fås a-amino-metyl-2-metoksy-benzylalkohol med smeltepunkt 122-123°.

Eksempel 25

En oppløsning av 100 g rå 2-[N-benzyl-N-[ 2-(il-kar bamoy 1-3-hy dr ok sy-f enoksy) -etyl]-amino]-4-metylsulfonylamino-acetofenon i 1000 ml metanol hydreres under tilsetning av 100 ml eddiksyre og 20 g palladium-på-karbon-katalysator (10%) ved 30-40° under normalt trykk inntil slutt-ført hydrogenopptak (80% av teorien). Etter filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet får man en olje, hvilket etter nøytralisering til pH 3-4 med 6N saltsyre krystalliseres. Krystallene avsuges og omkrystalliseres av vann. Man får således a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-4-metylsulfonylamino-benzylalkohol som hydroklorid med smeltepunkt 239-240°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) En blanding av 58,6 g 2-brom-4-metylsulfonylamino-acetofenon, 57,2 g 4-[2-benzylamino-etoksy]-sali-cylamid og 30 g kaliumbikarbonat omrøres i 400 ml dioksan 4 timer ved 20-30°, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom etylacetat og 2N kaliumbikarbonat-oppløsning, den organiske fase fraskilles og ekstraheres tre ganger med 2N saltsyre. Etter nøytralisering av det sure ekstraktet med kaliumbikarbonat og ekstrahering med etylacetat får man rå 2-[N-benzyl-N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl]-amino]-4-metylsulfonylamino-acetofenon som brun olje, hvilke som sådan videreforar be ides.

Eksempel 26

Analogt eksemplene 25 og 25a) får man under anvendelse av 5-[2-benzylamino-etoksy]-salicylamid a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-4-metansulfonylamino-benzylalkohol som base med smeltepunkt 172-174° (av etanol), idet man stiller alkalisk den inn-dampede hydrer bland ing med 2N ammoniakk-oppløsning og ekstraherer basen med mye etylacetat.

Eksempel 27

En oppløsning av 8,5 g a-(aminometyl)-4-(N-metyl-sulf amoyl.)-benzylalkohol og 7,7 g 4-( 2-okso-propoksy)- salicylamid hydreres analogt eksempel 12 og opparbeides. Ved fraksjonert omkrystalliser ing av etanol og etylacetat får man 3 krystallfraksjoner.som i tynnsjiktkromatogram gir enhetlige flekker (system: etylacetat, etanol, konsentrert ammoniakk 24:12:4), og som tilsammen av etanol omkrystalliser t gir a-[N-[2-(4-karbamoy1-3-hydroksy-fenoksy)-1- metyl-etyl]-aminometyl]-4-(N-metyl-sulfamoyl)-benzylalkohol som diastereomer-blanding (3:1) med smeltepunkt 136-150°. Etter ytterligere omkrystallisering av etanol får man et rent diastereomer med smeltepunkt 138-140°

13

( C-NMR-signal ved 15,3 ppm etter tilsetning av fumarsyre).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) 4-klorsulfonyl-acetofenon omsettes med et. overskudd av metylamin til 4-(N-metyl-sulfamoyl)-acetofenon: smeltepunkt 111-112° (av isopropanol); b) 60 g av den erholdte forbindelse omsettes i 1000 ml eddiksyre under tilsetning av 1 g aluminiumbromid med 44,8 g brom til 2-brom-4-(N-metylsulfamoyl)-acetofenon, en gulaktig olje, som videreanvendes rå. c) 80 g av den erholdte forbindelse oppløses i 760 ml aceton og tilsettes med 109 g dibenzylamin. Reaksjonsblandingen omrøres 16 timer ved 20-30°. Det utkry-stalliserte dibenzylamin-hydrobromid avfiltreres og filtratet inndampes. Residuet tilsettes med 500 ml eter, avfiltreres fra uoppløst og eteroppløsningen inndampes.

Den som olje erholdte råe 2-dibenzylamino-4-(N-metylsulfa-moyl)-acetofenon kan som råprodukt reduseres med natriumborhydrid. Etter omkrystallisering av isopropanol erholdes et rent produkt med smeltepunkt 93-94°. d) 100 g av den erholdte råe forbindelse opp-løses i en blanding av 1800 ml isopropanol og 200 ml metanol og oppløsningen tilsettes porsjonsvis under omrøring og kjøling ved 10-15° med 9,5 g natriumborhydrid. Etter 2- 3 timer bringes reaksjonsblandingen med eddiksyre på pH 5-6 og inndampes under forminsket trykk og fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske fase blir fraskilt, vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje krystalliserer litt etter litt av lite eter. Man erholder således a-(dibenzylaminometyl)-4-(N-metyl-sulf amoyl ) -benzylalkohol med smeltepunkt 105-106°. e) Ved katalytisk debenzylering av den erholdte forbindelse i metanol over palladium-på-karbon-katalysator

får man a-(aminometyl)-4-(N-metylsulfamoyl)-benzylalkohol med smeltepunkt 130-132° (av metanol-toluol).

Eksempel 28

110,0 g a-(aminometyl)-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol omsettes med 100,0 g 4-(2-oksopropoksy)-salicylamid, som beskrevet i eksempel 12. Hydreroppløs-ningen inndampes til ca. 300 ml og las under 15-20 timer krystallisere..Krystallene til det erholdte a-[N-[2-(4-kar bamoyl-3-hyd roksy-fenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol avsuges og viser et smeltepunkt på 156-162°. De består etter "^C-NMR-analyse av en blanding av 75% av det høyere smeltende enantiomer-par A og 25% av det lavere smeltende enantiomer-par B.

Etter ytterligere tre gangers omkrystallisering av metanol får man enantiomer-par A med smeltepunkt 165-167° (^ 90% A). Det danner et hydroklorid med smeltepunkt 219-220° (av metanol);<13>C-NMR: C-CH3-signal ved 13,15 ppm.

Ved ytterligere inndampning av den første moderlut får man en ytterligere krystallinsk fraksjon med smeltepunkt 138-144°, hvori diastereomer-forholdet utgjør~1:1. Den derfra avfiltrerte moderlut krystalliserer ikke lenger.

13

Den inneholder etter C-NMR-analyse enantiomer-paret B anriket til 60-70%. Denne moderlut (~80 g brun olje) kromatograferes på 4 kg kiselgel. Med 70 fraksjoner etylacetat a 150 ml elueres ikke identifiserte forurensninger. Ytterligere elusjon med metanol (80 fraksjoner a 150 ml) gir en brun olje som litt etter litt delvis krystalliserer. Ved flere ganger omkrystallisering av etanol erholder man enantiomer-paret B med smeltepunkt 144-145° (:>. 90% B). Det danner et hydroklorid med smeltepunkt 206-209° (av etanol),

13

hvilket i C-NMR viser signalet til C-metylgruppen ved . 13,65 ppm { >. 95%) .

Eksempel 29

En oppløsning av 19,6 g 5-(2-aminoetoksy)-sali-cylamid i 100 ml dimetylsulfoksyd omrøres med 19,0 g 3,4-(epoksybu tyl)-benzen en time i et bad på 120° og helles deretter på 200 ml isvann. Etter tre gangers ekstrahering med hver 40.0 ml etylacetat, vasking av ekstraktet med vann, tørkning (MgSO^) og inndampning får man et halvfast residuum av hvilket ved omkrystalliser ing av lite metanol fås 1-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-etylamino]-4-fenyl-2-butanol med smeltepunkt 159-160°.

Eksempel 30

En oppløsning av 29 g rå l-[N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)etylamino]-4-(2-metyl-fenyl)-2-butanol i metanol hydreres over 3,0 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) inntil opphør av hydrogenopptaket under normale betingelser. Ved filtrering og inndampning får man rå 1-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(2-metylfenyl)-2-butanol som etter omkrystallisering av isopropanol smelter ved 140-142°. Det danner et hydroklorid med smeltepunkt 155-157° (av isopropanol). Utgangsstoffene kan erholdes på følgende måte: a) Til 2-metyl-benzylmagnesiumbromid (fremstilt av 92,5 g a-brom-o-xylol, 12,5 g magnesium-spon i 250 ml absolutt eter) tildrypper man en oppløsning av 46,3 g epiklorhydrin i 175 ml benzen. Herpå avdestilleres eteren og reaksjonsblandingen kokes etter oppnåelse av 65° innetemperatur ytterligere en time under tilbakeløp. Under is-kjøling spaltes forsiktig reaksjonsblandingen først med 50 ml vann og stilles deretter sur med 125 ml 2N svovelsyre. Uoppløst frafiltres, vannfasen ekstraheres to ganger med hver 200 ml etylacetat, de organiske faser forenes, vaskes med vann, tørkes (MgSO^) og inndampes. Man får rå 1-klor-4-(2metylfenyl)-2-butanol som gul olje, hvilket som sådant videreforarbeides.

b) 98 g av den erholdte forbindelse oppløses i

700 ml diklormetan, tilsettes med 16,7 g tetrabutylammonium-hydrogensulfat og 700 ml 2N natronlut og blandingen omrøres 7 timer ved værelsestemperatur. Separering av sjiktene, tørkning (MgSO^) og inndampning av diklormetan-oppløsningen gir eh olje, som etter kulerørdestillasjon ved 135-145° badtemperatur og 0,5 mm trykk gir to fraksjoner. Den flyk-tigere komponent viser i "'"H-NMR-spektr um den for 2-(3,4-epoksy-butyl)-toluol forventede signaler: (CDCl^; 6 i ppm) 1,8 (m, 2H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,45 (q, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,85 (s; 1H) ; 2,95 (m. 1H) ; 7,1 (s, 4H) .

c) En oppløsning av 15,0 g av det erholdte epoksyd og 18,6 g 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid i 130 ml

isopropanol kokes 24 timer under tilbakeløp og inndampes herpå. Man får rå 1-[N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(2-metylfenyl)-2-butanol som gulfarget olje, hvilken som sådan ytterligere forarbeides.

Eksempel 31

20 g rå 1-[N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-2-butanol debenzylerer katalytisk analogt eksempel 30. Man får 1-[2-(3-kar bamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-2-butanol med smeltepunkt 151-153°

(av metanol). Det danner et hydroklorid med smeltepunkt 207-208° (av metanol). a) 76 g 4-hydroksybenzosyre-metylester alkyleres med 92 g (2-metoksy-etyl)-metansulfonat i 1500 ml acetonitril i nærvær av 138 g kaliumkarbonat under kokning under 18 timer under tilbakeløp, hvoretter man får 4-(2-metoksy-etoksy) -benzosyremetylester med smeltepunkt 35-38°. b) 66 g av den erholdte forbindelse reduseres med 12 g litiumaluminiumhydrid i 700 ml tetrahydrofuran,

hvoretter man får rå 4-(2-metoksyetoksy)-benzylalkohol som olje som som sådan ytterligere blir forarbeidet.

c) I en oppløsning av 49 g av den erholdte forbindelse i 550 ml toluol innledes under en time ved ca. -5°

klorhydrogengass i en hurtig strøm. Reaksjonsblandingen

omrøres deretter ytterligere en time ved ca. 0-5°, vaskes herpå med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes (MgSO^) og inndampes i vakuum ved en temperatur under 50°. Det således erholdte råe 4-(2-metoksyetoksy)-benzylklorid forarbeides ytterligere uten ytterligere rensning.

d) Av 45 g av den erholdte forbindelse og 6,5 g magnesium-spon fremstilles i en blanding av hver 100 ml

eter og tetrahydrofuran Grignard-forbindelsen og omsettes herpå analogt eksempel 30a) med 21 g epiklorhydrin. Man får således rå l-klor-4-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-2-butanol som olje, hvilken omsettes analogt eksempel 30b) til l-(3-,4-epoksybutyl)-4-( 2-metoksy-etoksy) -benzen .<1>H-NMR(CDC13): 1,6-1,8<:>(m); 2,45 (q); 2,8-3,0 (m). På grunnlag av disse signaler beregnes et innhold av epoksy-forbindelser på 50%. e) Ekvivalente mengder av den erholdte forbindelse og 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid omsettes analogt eksempel 30c) og gir 1-tN-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-2-butanol som olje, hvilken som sådan ytterligere forarbeides.

Eksempel 32

En oppløsning av 2,1 g rå a-[N-[2-(4-karbomet-oksy-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyle tyl]-aminometyl]-4-(metyl-sulf onylamino)-benzylalkohol i 20 ml dioksan las henstå

med 40 ml konsentrert ammoniakk-oppløsning 3 dager ved 20-30°. Etter inndampning av oppløsningen får man et skum som litt etter litt krystalliserer av etanol og danner a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som diastereoisomer-blanding (ca. 1:1) med smeltepunkt 141-150°.

Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte: a) En oppløsning av 3,4 g 2,4-dihydroksybenzo-syremetylester, 4,0 g trietylamin og 2,8 g kloraceton i 40 ml acetonitril kokes 16 timer under tilbakeløp. Etter tilsetning av 1,4 g kloraceton og 1,3 g trietylamin kokes reaksjonsblandingen ytterligere 5 timer, inndampes deretter, residuet oppløses i 50 ml toluol, oppløsningen vaskes med 10 ml vann, deretter med 10 ml mettet vandig na triumklorid-oppløsning og kromatograferes over 200 g silicagel. De med toluol først eluerte fraksjoner inneholder 4-(2-okso-propoksy)-salicylsyremetylester som omkrystalliseres av isopropanol og smelter ved 106-108°. b) En oppløsning av 2,3 g a-(aminometyl)-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol og 1,9 g 4-(2-oksoprop-oksy)-salicylsyremetylester i 50 ml metanol hydreres analogt eksempel 12. Ved filtrering og inndampning erholder man rå a-[N-[2-(3-karbornetoksy-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl] -aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som gulfarget olje, som litt etter litt stivner som en krystallinmasse. Det kan ytterligere forarbeides rått ved omkrystallisasjon av etylacetat-eter får man krystaller med smeltepunkt 113-121° (diastereomer-blanding).

Eksempel 3 3

1,2 g rå a-[N-[2-(4-cyan-3-hydroksy-fenoksy) - etyl]-aminometyl]-4-metylsulfonylamino-benzylalkohol opp-løses i 15 ml konsentrert saltsyre og oppløsningen las stå 24 timer ved 20-25°. Ved inndampning i vakuum får man a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl] - 4-metylsulfonylamino-benzylalkohol som hydroklorid som etter omkrystallisasjon av vann smelter ved 239-240°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte : a) En blanding av 27,4 g 2,4-dihydroksy-benzo-nitril, 30,8 g kaliumkarbonat, 1000 ml 1,2-dibrometan og

100 ml dimetylformamid oppvarmes under omroring på avstig-ende kjøler slik at en innetemperatur på 127-129° oppnås. Oppvarmingen fortsetter under 6 timer. Destillatet blir forkastet. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes ved vakuum. Ved fordeling av residuet mellom etylacetat og vann, tørkning (MgSO^), inndampning av den organiske fase og krystalliser ing får man 4-(2-brometoksy)-2-hydroksy-benzonitril med smeltepunkt 160-175° (av etyl-

acetat), som er tilstrekkelig rent for følgende reaksjon. b) En blanding av 2,8 g a-(aminometyl)-4-metylsulfonylamino-benzylalkohol, 2,4 g 4-(2-brometoksy)-2-hydroksy-benzonitril, 4,1 g trietylamin og 20 ml dioksan oppvarmes 3 timer under omrøring og tilbakeløp. Opparbeidelse analogt eksempel 7 gir rå a-[N-[2-(4-cyan-3-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminomety1-4-metylsulfonylamino-benzylalkohol som brunt skum som ytterligere rått forarbeides.

Eksempel 34

En oppløsning av 10,5 g rå l-[N-benzyl-2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(4-benzyloksy-fenyl)-2-butanol i 55 ml metanol debenzyleres analogt eksempel 30 katalytisk. Man erholder således 1-[2-(3-karba-moy 1-4 -hyd roksy-f enoksy ) -etylamino]-4-(4-hydroksyfenyl)-2-butanol.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende må te: a) 18 g 4-benzyloksy-benzylalkohol kloreres med 21 ml tionylklorid i 30 ml pyridin til 4-benzyloksy-benzylklorid, smeltepunkt til råsubstansen 72-78°; b) 15 g av det erholdte 4-benzyloksy-benzylklorid omsettes analogt eksempel 31d) til Grignard-forbindelse og

denne omsettes med 7 g epiklorhydrin til 1-(3,4-epoksy-butyl)-4-benzyloksy-benzen.

c) Omsetning av 15 g av det erholdte epoksyd med 18,6 g 5-(2-benzylaminoetoksy)-salicylamid analogt eksempel

30c) gir rå 1-[N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(4-benzyloksyfenyl)-2-butanol som olje, som som sådant ytterligere forarbeides.

Eksempel 35

8,4 g a-[N-[2-(4-karbornetoksy-3-hydroksy-fenoksy) - 1- metyl-etyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol oppløses i 50 ml dioksan og tilsettes med 200 ml av en 40 %-ig vandig metylamin-oppløsning. Oppløsningen las stå 2- 3 dager ved værelsestemperatur. Opparbeidelse analogt

eksempel 32 gir a-[N-[2-(4-metylkarbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som diastereomer-blanding.

Eksempel 36

Tabletter inneholdende 20 mg aktivt stoff fremstilles i følgende sammensetning på vanlig måte:

Sammensetning:

F remst ill ing: a-[N-[2-(3-kar bamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl ] -aminometyl]-3-sulfamoy1-4-klor-benzylalkohol blandes med en del av hvetestivelsen, méd melkesukker og kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistret med 5 ganger vannmengden på vannbad og pulver blandingen knas med dette klister inntil det er dannet en svak plastisk masse.

Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt på ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det dannede tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes den rester-ende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat og blandingen presses til tabletter av 145 mg vekt med bruddanvis-ning .

Eksem pel 37

Tabletter inneholdende 1 mg aktivt stoff fremstilles i følgende sammensetning på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstilling:

a-[N-t2-(3-hydroksy-4-kar bamoyl-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3-sulfamoy1-4-klor-benzylalkohol blandes med en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistret med 5 ganger vannmengden på vannbad og pulverbland ingen knas med dette klister inntil det er dannet ensvak plastisk masse.

Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt på ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det dannede tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes den rester-ende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat og blandingen presses til tabletter av 145 mg vekt med brudd-anvisning.

Eksem pel 38

Kapsler inneholdende 10 mg aktivt stoff fremstilles som følger på vanlig måte:

Sammense t n ing:

F rems tilling:

Den aktive substans blandes godt med talkum og kolloidal kiselsyre, blandingen drives gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde og denne fylles i porsjoner på hver 11 mg i hårdgelatinkapsler av egnet størrelse.

Eksempel 39

En steril oppløsning av 5,0 g a-[N-[2-^-karbamoyl-^ -hyd roksy-f enoksy ) -1-metyl-etyl]-aminometyl]-3-sulfa-.moyl-4-klor-benzylalkohol-metansulfonat i 5000 ml destillert vann fylles i ampuller til 5 ml, som i 5 ml oppløsning inneholder 5 mg virksomt stoff.

Eksempel 40

3,62 g a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3-sulfamoy1-4-klor-benzylalkohol oppløses under tilsetning av 100,0 ml 0,10N saltsyre med 18000 ml destillert vann i et volum på 18100 ml. Den steriliserte oppløsning fylles i ampuller a 5,0 ml, hvori det er inneholdt 1 mg virksomt stoff.

Eksempel 41

Istedenfor de i eksemplene 37 til 40 som aktivt stoff anvendte forbindelser kan det også anvendes følgende forbindelser med formel I, eller deres farmasøytiske godtagbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter som virksomme stoffer i tabletter, drageer, kapsler, ampulleoppløsninger e tc. : a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-2.4- diklorbenzylalkohol, a-[N-[2-(3-kar bamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]- 4-klor-3-nitro-benzylalkohol, a-[N-[2-(4-karbamoy1-3-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]- 4-nitro-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hyd roksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]- 3-(metylsulfonylamino)-4-klor-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-kar bamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3.5- diklor-4-amino-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-kar bamoyl-4-hyd roksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-.3-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol, a-[N-[2-(4-karbamoy1-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]- aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol, a-[N-[2-(3 kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-3,4-metylendioksy-benzylalkohol, >■ ct-[W-[ 2- (4-karbamoyl-3-hydroksy-f enoksy) -1-metyl-etyl ]- aminometyl]-3,4-me tylendioksy-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]- aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]- aminometyl]-3-karbamoy1-4-hydroksy-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-4-(2-metoksy-etoksy)-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]- aminometyl]-4-metyl-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]- aminometyl]-4-metoksy-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]- 3-sulfamoyl-4-metoksy-benzylalkohol, 1-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-(2- metoksyfenyl)-2-butanol, l-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-3-fenyl-2- propanol, eller l-t 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino-3-(2- metoksyfenyl)-2-propanol, a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-3- metoksy-benzylalkohol, a-[N-[2-(4-kar bamoy1-3-hyd roksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-4- metyl-sulfonylamino-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-kar bamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]- 4-metansulfonylamino-benzylalkohol, a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl]- aminometyl]-4-(metylsulfonylamino)-benzylalkohol som enantiomer-par med smeltepunkt 165-167°, eller som enantiomer-par med smeltepunkt 144-145°, 1-1 2-(3-kar bamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-fenyl- 2-butanol, l-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-(2-metyl- fenyl)-2-butanol,

1-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino]-4-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-2-butanol.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater til 2-amino-etanol med formel

i hvilken Ar betyr eventuelt substituert fenyl, m betyr et tall fra 0 til 3, n betyr tallet 0 eller 1 og alk betyr alkylen med 2-5 karbonatomer, hvorved nitrogenatomet og oksygenatomet eller, dersom n står for null, fenylresten er skilt fra hverandre og av minst to karbonatomer, og og R^ angir uavhengig av hverandre hver hydrogen eller laverealkyl, eller tilsammen laverealkylen, oksalaverealkylen, tialaverealkylen, azalaverealkylen eller N-laverealkylazalaverealkylen med forbehold, at dersom m står for null, inneholder fenylresten Ar minst en substituent og en av en eller to hydroksygrupper eller beskyttede hydroksygrupper substituert fenylrest Ar som minst inneholder en ytterligere, av denne forskjellig substituenter, i form av racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel hvori en av gruppene Z^og Z^angir en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre står for den primære aminogruppe, og X^betyr hydroksy, eller hvori X^og Z^tilsammen betyr epoksygruppen ogZ^står for den primære aminogruppe, Ar, alk, m og n har den ovenfor angitte betydning, eller b) i en forbindelse med formel

hvori Ar^har betydningen av Ar eller betyr en rest Ar, som er substituert med hver 1 til 2 i hydroksy og/eller amino overførbare grupper, X^, X^og X^betyr hver hydrogen eller en med hydrogen erstattbar substituent og X,- står for , eller X^og X^og/eller X^og X,, betyr tilsammen en toverdig, med to hydrogenatomer erstattbar rest med forbeholdet at minst en av restene X^, X^ og X^er forskjellig fra hydrogen, eller minst Ar^betyr en rest Ar, som er substituert med hver 1 til 2 i hydroksy og/eller amino overfør-bare grupper, eller minst X^og X^tilsammen eller X^og X,. tilsammen angir en toverdig, av to hydrogenatomer erstattbar rest, og m og n har de ovenfor angitte betydninger, eller i et salt derav, erstatter det av hydrogen ulik X^, X^, eller X^, hhv. X^og X^ tilsammen eller X^og X,- tilsammen med hydrogen, og/eller i en rest Ar^overfører foreliggende substituerte hydroksy og/eller amino i fri hydroksy og/eller amino, eller c) i en forbindelse med formel

hvori Xg er en reduserbar gruppe med formlene

hvori alk^ står for en rest alk tilsvarende alkyl-yliden-rest og alk2tilsvarer en om en på nitrogenatomet bundet metylengruppe forkortet rest alk, X^ angir okso- eller tio-oksorest og Xg ångir hydrogen eller en under betingelsen for reduksjon av Xg og/eller Y med hydrogen erstattbar rest og Y står for en rest med formel -CO-(Vf) eller -CH(OXg)- (Vg), i hvilken Xg har den foran angitte betydning, Ar2 tilsvarer en rest Ar, dog eventuelt istedenfor hver en eller to hydroksy og/eller amino bærer en eller to grupper-OXg, og/eller -N(Xg)-, i hvilken Xg har den ovenfor angitte betydning, m og n har de ovenfor angitte betydninger, hvorved alltid Xg er en reduserbar gruppe Va til Vd og/eller Y er en karbonylgruppe Vf, reduserer disse gruppe(r) og i samme arbeidsoperasjon erstatter de av hydrogen forskjellige grupper Xg med hydrogen, eller d) omsetter en forbindelse med formel

hvori Ar^har betydningen av Ar, eller angir en rest Ar, som er substituert med 1 til 2 ved hjelp av aminolyse i hydroksy og/eller amino overførbare og/eller med grupper med formel -COOH,-Xg betyr hydrogen eller en ved hjelp av aminolyse avspaltbar gruppe, og m og n har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaksjonsdyktig derivat av en i formel VI definert karbonsyre, med en forbindelse med formel HNR^F^(VII) og samtidig overføre eventuelt foreliggende, ved hjelp av aminolyse i hydroksy og/eller amino overførbare rester i hydroksy og/eller amino, og/eller avspalter eventuelle foreliggende rester Xg og erstatter med. hydrogen, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori og R2 hver betyr hydrogen, omdanner i en forbindelse med formel:

hvori en eller begge hydroksygrupper og/eller i resten Ar foreliggende hydroksy- og/eller aminogrupper er beskyttet eventuelt av slike ved hjelp av hydrolyse avspaltbar og med hydrogen erstattbare grupper som under betingelsene ved fremgangsmåten avspaltes og erstattes med hydrogen, eller i resten Ar eventuelt tilsammen med de nevnte beskyttede hydroksy- og/eller aminogrupper er gruppen -CN tilstede, gruppen -CN ved hjelp av hydrolyse i gruppen -CONI-^ og samtidig omdanner eventuelt beskyttede hydroksy-og/eller aminogrupper i frie hydroksy- og/eller aminogrupper, eller f) for fremstilling av forbindelser' med formel (I) , hvori m står for 1, 2 eller 3, i en forbindelse med formel

hvori A står for gruppen -N-alk- eller -N=alk,-, hvori alk, . H angir den om en metylengruppe mindre oppvisende gruppe alk, og X angir en ved hjelp av reduksjon, innbefattet hydrogenolyse, i en metylen-, 1,2-etylen- eller 1,.3-propylengr uppe overførbar gruppe og en eller begge hydroksygrupper og/ eller i resten Ar eventuelt foreliggende hydroksy- og/eller aminogrupper er beskyttet av slike ved hjelp av reduksjon, innbefattet hydrogenolyse, avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, som under betingelsene ved fremgangsmåten avspaltes og erstattes med hydrogen, omdanner gruppen X ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse i en metylen-, 1,2-etylen- eller 1,3-propylengruppe og samtidig omdanner en eventuelt foreliggende umettet gruppe A i mettet gruppe A, og samtidig omdanner,eventuelt foreliggende beskyttede hydroksy- og/eller aminogrupper i frie hydroksy-og/eller aminogrupper, og, dersom ønsket, omdanner en erholdt forbindelse i en annen forbindelse med formel (I), og/eller, dersom ønsket, overfører en.erholdt fri forbindelse i et salt eller et erholdt salt i en fri forbindelse, og/eller, dersom ønsket, separerer en erholdt racematblanding i racematene eller separerer et erholdt racemat i de optiske antipoder.