FI94752B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenonioksiimieettereiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenonioksiimieettereiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94752B
FI94752B FI895757A FI895757A FI94752B FI 94752 B FI94752 B FI 94752B FI 895757 A FI895757 A FI 895757A FI 895757 A FI895757 A FI 895757A FI 94752 B FI94752 B FI 94752B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
trans
mixture
Prior art date
Application number
FI895757A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI895757A0 (fi
FI94752C (fi
Inventor
Bernard Labeeuw
Patrick Gueule
Christian Congy
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI895757A0 publication Critical patent/FI895757A0/fi
Publication of FI94752B publication Critical patent/FI94752B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94752C publication Critical patent/FI94752C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

94752
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenoniok-siimieettereiden valmistamiseksi
Kyseinen keksintö koskee menetelmää uusien oksiimi-5 eetteriyhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat O-substi-tuoituja 2-propen-l-onilla, joka käsittää asemissa 1 ja 3 erilaisia aromaattisia ja heteroaromaattisia renkaita.
Näillä yhdisteillä on kiinnostavia terapeuttisia ominaisuuksia.
10 Erityisesti keksinnön mukaisesti valmistetut yhdis teet omaavat aktiivisuutta keskus- ja ääreishermoston suhteen ja ovat 5HT2-reseptorivastavaikuttajia.
Useat biologiset prosessit (ruokahalu, uni, seksuaalinen aktiivisuus, masennus, mieliala, kohonnut val-15 timopaine) ovat osittain sidoksissa hermostollisen välittäjäaineen, serotoniinin eli 5-hydroksitryptamiinin eli 5HT:n, toimintaan (K. Glennon, J.Med.Chem. 30 (1987) 1).
Kyseisen aineen vaikutukset johtuvat sen ja spesifisten, keskus- ja ääreistasolla sijaitsevien (ruoansula-20 tuskanava, keuhkot, sydänverisuonisto) sitoutumiskeskuk-sien (5HT-reseptorien) välisestä vuorovaikutuksesta. Tähän mennessä on kuvattu kolmen tyyppisiä keskuksia: 5HT2, 5HT2 ja 5HT3, mukaanlukien näiden alatyypit. Tyyppiä 5HT2 edustavat reseptorit liittyvät tiettyihin aivo-oireisiin ja 25 niillä on mahdollisesti jokin osuus verihiutaleaggregaa- tiossa (F. De Clerk et.ai., Biochem.Pharmacol. 33 (1984) 2807), kohonneessa valtimopaineessa sekä migreenisäryissä (G. Johnson, Rep.Med.Chem. 1987 4150) sekä sileiden lihaksien supistuksessa (L. Cohen et♦ ai., J.Pharmacol♦Exp.Ther.
30 218 (1981) 421).
: Difenyylialkanoli- ja difenyylialkanonioksiimi-eet- terijohdannaisia, joilla on kouristuksia estävää aktiivisuutta, verihiutaleiden aggregaatiota estävää aktiivisuutta sekä vaikutuksia aivojen toiminnan vajauksiin sekä van-35 huusiän tylsistymiseen, kuvataan EP-patenttijulkaisussa 0 017 217.
2 94752
Erityisesti yhdistettä, jonka kaava on:
Op·-"·-© 5 N yP^3
\ - CH2CH2CH2 - N
XCH3 kuvataan yhtenä yhdisteistä, joilla on aivoverisuonia laajentavia ominaisuuksia.
10 Nyt on todettu, että myös tietyillä propenonioksii- mi-eettereillä on korkea affiniteetti 5HT2-reseptorille.
Samoin on todettu, että sanotuilla propenonioksii-mi-eettereillä on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia, jolloin ne omaavat erityisesti voimakasta verihiuta- 15 leiden aggregaatiota estävää aktiivisuutta ja jolloin ne ovat hyödyllisiä erityisesti minkä tahansa 5HT-liitteisen sairaustilan hoidossa.
Täten kyseinen keksintö koskee menetelmää propeno-nioksiimi-eetterien valmistamiseksi, joiden kaava on:
20 H
Ar* · C ~ C = C Ar 8 A Rl v '
0 - (CH2)n * N
\ R2 25 jossa
Ar ja Arf voivat toisistaan riippumatta kumpikin tahollaan olla: a) fenyyliryhmä, joka ei ole substituoitu, tai joka on mono- tai polysubstituoitu jollain seuraavista: halo- 30 geeniatomi, (alempi alkyyli)-ryhmä (1 -4 hiiliatomia), ; nitroryhmä, hydroksyyliryhmä, alkoksiryhmä (1-4 hiili-
• I
atomia), asyylioksiryhmä (1-4 hiiliatomia), dimetyyli-aminoryhmä, karboksialkoksiryhmä, jossa alkyleeni sisältää 1-4 hiiliatomia; tai naftyyli- tai 9-antryyliryhmä, tai 11 94752 3 b) heteroaromaattinen ryhmä, joka valitaan pyridyy-li-, tienyyli- ja furyyliryhmistä;
Rx ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin tahollaan vetyatomi, (alempi alkyyli)-ryhmä (1-4 hiiliato-5 mia), tai myös Rx ja R2 voivat muodostaa yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa 1-pyrrolidinyyli-, piperidino-, morfo-lino- tai 1-piperatsinyyliryhmittymän; M on vetyatomi, kloori- tai bromiatomi, suoraket-juinen tai haarautuneen ketjun omaava 1-6 hiiliatomia 10 käsittävä (alempi alkyyli)-ryhmä; n = 2 tai 3; mukaanlukien kyseisten yhdisteiden mineraalihappo-jen tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistus.
15 Heteroaromaattisista ryhmistä edullisia ovat 3-py- ridyyli-, 2-tienyyli-, 3-tienyyli- ja 2-furyyliryhmät.
Kyseisen keksinnön mukaisia additiosuoloja muodostavia mineraalihappoja ja orgaanisia happoja ovat sekä sellaiset hapot, joita käyttämällä kaavan I mukaiset yh-20 disteet saadaan kätevästi erotettua tai kiteytettyä, kuten pikriinihappo ja oksaalihappo, että sellaiset hapot, jotka muodostavat kyseisten yhdisteiden kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, divetyfosfaatti, metaanisulfo-25 naatti, metyylisulfaatti, maleaatti, fumaraatti, naftalee-nisulfonaatti, isetionaatti.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden: 7 30 Ar' - C- C*=C-Ar (II)
M
jossa kaavassa Ar ja Ar' ovat kuten edellä määritelty, ja joita yhdisteitä kutsutaan "kalkoneiksi", tie-35 detään ensisijaisesti esiintyvän trans-muodossa propeeni- 4 94752 kaksoissidokseen nähden (Bull.Soc.Chlm.France 5 (1961) 1369).
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet (I) ovat kalkonioksiimeja ja ne edustavat trans-rakennetta hiili-5 hiilikaksoissidoksen suhteen.
O-substituoidun oksiimin ON-sidoksen avaruusrakenteen osalta esitysmuodosta
N
Ar' - C - C = C - Ar 10 N M *1 \ - (Cll2)n - N (I) NR2 ilmenee, että kyseessä on seos, joka sisältää vaihtelevis-sa suhteissa syn- (s-) ja anti- (a-) isomeerejä, jotka 15 esitetään seuraavasti (J.Chem.Soc. 1981 (860):
H
Ar' “ C - C = C - Ar P i Ml R\ M <I) / - (Cll2)n - 0 20 R2 syn- (s-) isomeeri ja
H
Ar' - C - C = C - Ar (I) 11 ' 25 N M ,ϋ 'b - (CH2)n - R2 anti- (a-) isomeeri
Edullisessa suoritusmuodossa kyseinen keksintö kos-30 kee erityisesti menetelmää kaavan (I) mukaisen propenoni-oksiimi-eetterin valmistamiseksi, jonka kaava on seuraava: « 5 54752 Η ~V 1 Λγ ' a - C - C = C —f (lb) N M X-=^W2 0 Rl 5 \cil2)n N7 s R2 jossa Ar'a on aromaattinen ryhmä, joka valitaan py-ridyylistä, tienyylistä, furyylista ja 9-antryylista, ja Wx ja W2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin tahollaan vety-10 atomi, halogeeniatomi, (alempi alkyyli)-ryhmä (1-4 hiiliatomia), nitroryhmä, hydroksyyliryhmä, alkoksiryhmä (1 -4 hiiliatomia), asyylioksiryhmä (1-4 hiiliatomia), di-metyyliaminoryhmä tai karboksialkoksiryhmä, jossa alkylee-ni sisältää 1-4 hiiliatomia, tai jonkin edellä mainitun, 15 mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa muodostetun suolan valmistamiseksi.
Toisen suoritusmuodon mukaan kyseinen keksintö koskee erityisesti menetelmää kaavan (I) mukaisen propenoni-oksiimi-eetterin valmistamiseksi, jonka kaava on seuraava: 20 y · u c C - C = C - Ara W2\^ N M (Ie) \) Rl \ /
(CII2)iT
25 R2 jossa Ara on pyridyylistä, tienyylistä, furyylista ja 9-antryylista valittu ryhmä, ja W'x ja W2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin tahollaan vetyatomi, halogeeni-atomi, (alempi alkyyli)-ryhmä (1-4 hiiliatomia), nitro-30 ryhmä, hydroksyyliryhmä, alkoksiryhmä (1-4 hiiliatomia), asyylioksiryhmä (1-4 hiiliatomia), dimetyyliaminoryhmä t tai karboksialkoksiryhmä, jossa alkyleeni sisältää 1-4 hiiliatomia, tai jonkin edellä mainitun, mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa muodostetun suolan valmista-35 miseksi.
94752 6
Keksinnön mukaan valmistettujen edullisten yhdisteiden kaava on myös: W' i H r—'
/Λ c-ci -fS
® y'2\ — / N M \s=AW2 (Id) \ /1 \ch2)fn N.
R2
Jossa Wlf W2, W'x ja W'2 ovat toisistaan riippumat-10 ta kukin tahollaan vetyatomi, halogeeniatomi, (alempi al-kyyli)-ryhmä (1-4 hiiliatomia), nitroryhmä, hydroksyyli-ryhmä, alkoksiryhmä (1-4 hiiliatomia), asyylioksiryhmä (1 -4 hiiliatomia), dimetyyliaminoryhmä tai karboksial-koksiryhmä, jossa alkyleeni sisältää 1-4 hiiliatomia, 15 tai { c - c = c ^-tj- j) V N M s' (Ie) S /Rl 20 S(CH2)n-H^ R2 jossa substituentteina ovat 2-tienyyli- tai 3-tie-nyyliryhmät.
Kyseiset yhdisteet ovat joko emäsmuodossa tai mine-25 raalihapon tai orgaanisen hapon kanssa muodostettuina suo-loina.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että: 30 a) kalkonia, jonka kaava on: •«
• I
H
Ar' -C-C=C-Ar (II) n i O M 35 käsitellään hydroksyyliamiinilla, jonka kaava on: 7 9475 2 H2NOZ (III) jossa Z on: 5 aminoalkyyliketju, jonka kaava on: /Rl
“(CH2)n-N
r2 10 jossa Rx ja R2 ovat kuten määritelty kaavan (I) yhteydessä; vetyatomi; substituoitu alkyyliryhmä, jonka kaava on: 15
~(CH2)nX
jossa X on poistuva ryhmä; minkä jälkeen b) näin saatua yhdistettä, jonka kaava on: 20 h
Ar’ - C - C = C - Ar (Ia) «Il
N M 0 - Z
jossa Ar ja Ar’ ovat kuten edellä määritelty ja Z 25 on vety tai ryhmä -(CH2)nX, käsitellään - kun Z on vety emäksisen kondensoivan aineen läsnäollessa amiinilla, jonka kaava on: 30 X' - (CH2)n - (V) :: Ra » jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä määritelty ja X' on poistuva ryhmä, tai - kun Z on ryhmä, jonka kaava on 94752 8
-(ch2)„ - X
jossa X on kuten edellä määritelty, - amiinilla, 5 jonka kaava on: HN ' 10 jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä määritelty, minkä jälkeen c) valinnaisesti vaiheessa a) tai b) täten saatu tuote muutetaan joksikin suolakseen.
X:n ja X':n edustamat poistuvat ryhmät voivat olla 15 tavanomaisesti alkyyliamiinien valmistuksessa käytettyjä substituentteja, kuten esimerkiksi halogeeniatomi tai me-taanisulfonihapolla hydroksisilyloitu tai hydroksiesteröi-ty ryhmä.
Seuraavasta reaktiokaaviosta ilmenee, miten valmis-20 tetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä. 1 l! · 94752 9 /Rl
H2NO-(CH2)fiN
(Ilia) R2 -- (I) H NH2OH H 1) emäs
Ar'-C-C=C-Ar— (111 b)—> Ar'-C-C=C-Ar -- CD
O H MM /Rl 10 t (II) S0H (la1) 2) X’(CH2)nN^ 1 (V) R2 \
\ HN
15 \ H2N-0(CH2)nX J r2 \ (IIIc) Ar'-C-C=C-Ar
\ "I
'--- N M -> (I)
V(CH2)nX
(la") 20 Synteesireitin valinta on riippuvainen eri hydrok- syyliamiiniryhmien saatavuudesta tai niiden valmistustavasta .
Hydroksyyliamiinisuoloja, jotka ovat O-substituoi-tuja alkyyliaminoketJulia, jonka kaava on: 25 z'11 H2N0 - (CHj)n - (Ula) 30 voidaan valmistaa kirjallisuudessa (Chimla 18:1 (1964) 1, . 36) kuvattujen menetelmien mukaan, ja niistä voidaan saada käyttäen vain yhtä reaktiota kalkonien (II) kanssa etanolin kaltaisessa liuottimessa keittämällä palautusjäähdyttäen keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden kaava on (I).
94752 10
Kondensolmalla hydroksyyllamilnlsuola kalkoniin (II) alkoholissa tai pyrldllnlssä saadaan oksllml, jonka kaava on:
H
ς Ar-C-C = C-Ar \ M (Ia')
OH
jota käsitellään sitten ensin emäksellä kuten natriumhyd-rldlllä tai kaliumkarbonaatilla aproottlsessa polaarisessa 10 liuottlmessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliaset- amidlssa tai dlmetyylisulfoksidissa, minkä jälkeen tuote substituoldaan alkyyliamiinilla (V), joka käsittää poistuvan ryhmän X' ja jonka kaava on: 15 R2 X'(CH2)n - N / (V) jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden kaa-20 va on (I).
Yleisen synteesimenetelmän toisen muunnoksen mukaan alkanolissa ja ympäristön lämpötilassa saatetaan keskenään reagoimaan kaikoni (II) ja jokin suola, esimerkiksi O-al-kyloidun hydroksyyliamiinin hydrokloridi, jonka kaava on: 25 : HC1, H2N - 0(CH2)nX (HIC) joka käsittää poistuvan ryhmän X, välituoteyhdisteen saamiseksi, jonka kaava on:
30 H
Ar* - C - C = C - Ar (!*")
»* li I
* N M
\ (CH2)nX
joka sitten substituoldaan amiinilla joko liuottlmessa, 35 kuten vedessä tai dimetyyliformamidissa, tai liuotinta 94752 11 käyttämättä yksinomaan amiinin läsnäollessa, jolloin saadaan lopulta keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden kaava on (I).
Näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään, 5 vapaana emäksenä tai suolanaan, tavanomaiseen tapaan.
Jos kaavan (I) mukainen yhdiste on saatu vapaana emäksenä, suolanmuodostus suoritetaan käsittelemällä saatua tuotetta valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimer-10 kiksi alkoholiin kuten isopropanoliin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa saadaan vastaava suola, joka eristetään tavanomaiseen tapaan. Näin valmistetaan esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vety-sulfaatti, divetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyyli-15 sulfaatti, oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, 2-naftalee-nisulfonaatti, isetionaatti.
Yhdisteen (II) reagoitua yhdisteen (III) kanssa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan eristää sen jonain mainittuna suolana, esimerkiksi hydrokloridina tai oksa-20 laattina; tällöin tarvittaessa vapaa emäs voidaan valmistaa neutraloimalla sanottu suola jollain epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä kuten natriumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla tai alkalikarbonaatilla tai -bikarbo-naatilla, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatilla tai 25 -bikarbonaatilla, minkä jälkeen saatu vapaa emäs voidaan haluttaessa muuttaa joksikin muuksi mainituksi suolaksi.
Tietyn isomeerin konfiguraatio sekä syn- ja anti-isomeerien suhteelliset osuudet seoksessa määritetään nmr-spektrometrisesti.
30 Syn- ja anti-isomeerit erotetaan seoksesta kiteyt- ;; tämällä suolana kuten esimerkiksi kaavan (I) mukaisen yh disteen oksalaattina, maleaattina, fumaraattina tai hydrokloridina .
Kaikonit (II) ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne 35 valmistetaan kirjallisuudessa (Houben-Weyl, 10-1, 1181) 94752 12 kuvattujen menetelmien mukaan Claisen-Schmidt-kondensoin-nilla saattamalla aldehydi Ar-CHO reagoimaan ketonln Ar'-CO-Alk (Alk on 1 - 7 hiiliatomia käsittävä alkyyli) kanssa.
5 Keksinnön tarkoituksiin voidaan käyttää uusia kaa van (11) mukaisia 2-propen-l-onijohdannaisia. Tällaisten uusien avainvälituotejohdannaisten valmistus muodostaa keksinnön seuraavan kohteen, erityisesti välituotejohdannaisten valmistus, joiden kaava on: 10
H
I-C - C * C . - I'^Ts ; xs/ \s/ 15
F
/
- CH = CH \_0H
V/d’ w 20
K
//A_C · CH = CH J \-0Cllj W o* Λ-/ 25 Cl _7 _
^_C - CH = CH-y^ \_0H
V/o" w 30 Nämä johdannaiset valmistetaan tunnettujen menetel-* mien mukaan (Claisen-Schmidt-kondensaatlo).
Esimerkiksi johdannainen, joka käsittää substi-tuenttina tiofeenijohdannaisen, voidaan saada substituoi- 35 maila 3-tiofeenikarboksaldehydi 3-asetyylitiofeenilla.
94752 13
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on suoritettu biokemiallisia ja farmakologisia kokeita ja niitä on verrattu alan varhemman tason mukaiseen yhdisteeseen (A).
5 Yhdisteet (I) osoittavat laadukasta aktiivisuutta verihiutaleaggregaation estokokeessa, joka suoritettiin T. Hallamin et.ai., Thromb.Res. 27 (1982) 435 - 445), mukaan; aktiivisimpien yhdisteiden IC50 on 5 - 50 kertaa pienempi kuin yhdisteen (A).
10 Lisäksi yhdisteet (I) osoittavat voimakasta affini teettia sekä in vitro että in vivo 5HT2-reseptoreille.
Nämä kokeet suoritettiin koeolosuhteissa, joita ovat in vitro -kokeiden osalta kuvanneet J. Leysen et.ai.. Mol.Pharm. 21 (1982) 301 - 314, ja in vivo -kokeiden osal-15 ta J. Frost et.ai., Life Sciences 40 (1987) 987 - 997.
Kaniinin vatsan alueella kulkevan aorttaliuskan ( * palasen aorttaa) stimuloinnissa saadaan 50 - 1500 kertaa korkeampi aktiivisuus yhdisteeseen (A) verrattuna ää-reis-5HT-reseptorivastavaikutukselle. Kokeet suoritettiin 20 E. Apperleyn et.ai., Br.J.Pharmacol. 58 (1976) 211 - 221, mukaan.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat myös keskushermoston 5HT2-reseptorien vastavaikuttajia, jolloin aktiivisuuden osoittaa "head-twitch"- (päänravistelu-) ; 25 koe, joka suoritettiin C. Gouretin, J.Pharmacol., Paris 6 (1975) 165 - 175, mukaan.
Lisäksi näillä yhdisteillä on kouristuksia estävää aktiivisuutta, jonka osoittaa koe, jossa mitataan pentet-ratsolilla indusoitujen nykimiskohtauksien vastustusta 30 (keskushermoston 5HT2-reseptorien vastainen vaikutus) ja joka suoritetaan P. Wormsin et.ai,, J.Pharmacol.Exp.Ther. 220 (1982) 660 - 670, mukaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivät juurikaan ole myrkyllisiä; erityisesti niiden välitön myrkyllisyys on 35 sopusoinnussa niiden käytön lääkkeinä, esimerkiksi veri- 94752 14 hiutaleaggregaatiota estävinä aineina tai pykotrooppeina, kanssa.
Tällaisessa käyttötarkoituksessa tällaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle annetaan tehokas määrä kaavan 5 (I) mukaista yhdistettä tai jotain sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.
Edeltäviä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää päivittäisenä annoksena 0,01 - 10 mg/kg hoidettavan nisäk-10 kään ruumiinpainoa, edullisesti päivittäisenä annoksena 0,1-5 mg/kg. Ihmisen kyseessä ollen annos voi edullisesti olla 0,5 - 500 mg/päivä, erityisesti 2,5 - 250 mg riippuen hoidettavan yksilön iästä sekä hoidon luonteesta: onko se ennaltaehkäisevää vai annetaanko hoitoa paranta-15 mistarkoituksessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä annostusyksikön muodossa. Sanotut annostusyksiköt on edullisesti formuloitu farmaseuttisiksi koostumuksiksi, joissa vaikuttava ainesosa on sekoitettu farmaseuttiseen täyte-20 aineeseen.
Täten kyseinen keksintö koskee yhtenä näkökohtanaan farmaseuttisten koostumuksien valmistamista, jotka koostumukset sisältävät vaikuttavana ainesosana edeltävää kaavan (I) mukaista yhdistettä tai jotain sen farmaseuttises- • 25 ti hyväksyttävistä suoloista.
c
Kyseisen keksinnön mukaan valmistetuissa farmaseuttisissa koostumuksissa lääkkeen antamiseksi suun kautta, kielen alle, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, ihon kautta, paikallisesti tai peräsuolen kautta 30 edeltävät kaavan (I) mukaiset vaikuttavat ainesosat voi- * daan antaa sekä eläimille että ihmisille yksittäisissä t lääkkenantomuodoissa sekoitettuina tavanomaisiin farmaseuttisiin kantajiin. Soveltuvia yksittäisiä lääkkeenan-tomuotoja ovat suun kautta otettavat muodot kuten table-35 tit, gelatiinikapselit, jauheet, granulaatit sekä suun 94752 15 kautta käytettävät liuokset tai suspensiot, kielen alle tai poskionteloon annettavat muodot, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, nenänsisäisesti tai sil-mänsisäisesti käytettävät muodot, sekä peräsuolen kautta 5 käytettävät muodot.
Kukin yksittäinen annos voi sisältää 0,1 - 500 mg vaikuttavaa ainesosaa, edullisesti 2,5 - 125 mg, yhdistettynä farmaseuttiseen kantajaan. Tämä yksittäinen annos voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä.
10 Valmistettaessa kiinteä koostumus tablettien muo toon pääasiallinen vaikuttava ainesosa sekoitetaan farmaseuttiseen kantoaineeseen kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesiumstearaattiin, talkkiin, arabi-kumiin tai vastaaviin. Tabletit voidaan päällystää sakka-15 roosilla tai muulla sopivalla materiaalilla tai edelleen niitä voidaan käsitellä siten, että niiden vaikutusaika pitenee tai niiden vaikutus viivästyy, jolloin ne vapauttavat jatkuvalla tavalla ennaltamäärätyn määrän vaikuttavaa ainesosaa.
20 Gelatiinikapselivalmiste saadaan sekoittamalla vai kuttava ainesosa laimentimeen ja kaatamalla sitten saatu seos pehmeisiin tai koviin gelatiinikapseleihin.
Siirappi- tai eliksiirivalmiste voi sisältää vaikuttavan ainesosan yhdistettynä makeutusaineeseen, edul-. 25 lisesti kalorittomaan, metyyliparabeeniin ja propyylipara- beeniin säilytysaineina sekä sopivaan flavori- ja väriaineeseen .
Veteen dispergoitavat jauheet tai granulaatit voivat sisältää vaikuttavan ainesosan sekoitettuna dipergoi-30 misaineisiin tai kostutusaineisiin, tai suspendoimisainei-,· siin, kuten polyvinyylipyrrolidoni, sekä makeutusaineisiin tai makua parantaviin aineisiin.
Lääkkeen antamiseksi peräsuolen kautta käytetään peräpuikkoja, jotka valmistetaan käyttäen peräsuolen läm- S4752 16 pötilassa sulavia sideaineita, esimerkiksi kaakaovoita tai polyetyleeniglykolej a.
Lääkken antamiseksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta nenänsisäisesti tai silmänsisäisesti käytetään ve-5 sisuspensioita, isotoonisia suolaliuoksia tai steriilejä injisointiliuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti soveliaita dispergoimis- ja/tai kostutusaineita, kuten pro-pyleeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Vaikuttava ainesosa voidaan sanoin koostaa mikro-10 kapseleiksi, valinnaisesti käyttäen yhtä tai useampaa kanto- tai lisäainetta.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan mitenkään rajoittamatta.
Nmr-spektrit on rekisteröity 250 MHz:ssä. Signaa-15 lien sijainnit ilmoitetaan miljoonaosina verrattuna tri-metyylisilyylipropaanisulfonaattiin ja spektrit on määritetty deuteroidussa dimetyylisulfoksidissa.
Kytkentävakiot J on ilmoitettu hertseinä (Hz).
On käytetty seuraavia lyhenteitä: 20 s singletti d dubletti t tripletti m multipletti se leveä signaali 25 Taulukoissa merkki ilmoittaa, että kulloisenkin yhdisteen pääasiallisia kemiallisia siirtymiä (singlettien sijainti tai dublettien, triplettien tai multiplettien ilmenemisyhteys) on mainittu taulukossa 6.
Syn- ja anti-isomeerien suhteelliset osuudet (% a 30 ja % s) on määritetty nmr:ää käyttäen.
'· Uudelleenkiteytettyjen yhdisteiden pikasulamispis- teet (F) on mitattu Kofler-lämmityslevyllä ja ilmoitettu celsius-asteina.
Il 94752 17
Esimerkki 1 trans- [ 1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-lmino) - (1-fenyy-li)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeeni; CM 40414 - seos, jossa 20 % syn-isomeeriä ja 80 % anti-isomeeriä.
5 _ r\
Ar' ; Ar °H : ’NRlR2 * "N CCH3)2 ; M = H ; = 2 a) 4-hydroksikalkoni Tämä yhdiste valmistettiin lähteen E.H. Rodd, Chem-10 istry of Carbon Compounds III* (1956) 1186, mukaan.
b) 2-(N,N-dimetyyliamino)etoksiamiinihydrokloridi Tämä yhdiste valmistettiin lähteen Bull.Soc.Chim.-
France 5 (1958) 664 mukaan.
c) CM 40414 15 15 g 4-hydroksikalkonia a) ja 15 g kohdassa b) val mistettua yhdistettä lietetään 150 ml:aan vedetöntä etanolia ja saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 5 tunnin ajan.
Etanoli poistetaan tyhjössä haihduttamalla ja jään-20 nös lietetään 200 ml:aan 10 % vettä sisältävää etikkahap-poa, minkä jälkeen saatu seos pestään metyleenikloridilla, vesifaasi erotetaan ja tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia, sitä uutetaan metyleenikloridilla, metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään vedellä, vesifaa-25 si dekantoidaan eroon ja jäljelle jäänyt orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Jäännös uudelleenkiteytetään 500 ml:sta etyyliasetaattia.
30 M - 13 g; F - 175°C.
, Isomeeriseos sisältää 20 % syn-isomeeriä ja 80 % anti-isomeeriä♦ ,. - 94752 nmr-spektri 2t 2 3 , ν>ί-“-“0- 4^/ 6’N 6 5 5' \ /»3
0 - CH2CH2 - N
CH3 10 2,05 ja 2,15 (6H: 1,2H gm ja 4,8H anti, s, NiCH,^) 2.4 ja 2,55 (2H: 0,4H βχη ja 1,6H anti, t, J-6, CH2N) 4.05 ja 4,2 (2H: 0,4H βχη ja 1,6H anti, t, J-6, 00¾) 6.2 ja 6,6 (1H: 0,2H syn ja 0,8H anti, d, Jtran. - 16, H - C =); 15 6,85 ja 7,25 (1H: 0,2H βχη ja 0,8H anti, d, Jtren. - 16, H - C); 6,72 (2H, d, Jorto - 8, H3.5) 7,30 (2H, d, J : 8, Hj j), 7,40 (5H, s, Hj» g»
Syn- ja anti-isomeerien erotus 20 d) trans-[1-(N,N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-
(1-fenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeenin hemlfuma-raatti; anti-isomeeri SR 45007 A
12,3 g edellä saatua yhdistettä CM 40414 liuotetaan kuumentamalla 220 ml:aan isopropanolia ja lisätään 4,6 g 25 fumaarihappoa. Liuoksen annetaan jäähtyä ympäristön lämpö tilaan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Fumaraatti suodatetaan eroon ja huuhdotaan eetterillä.
M » 11,6 g; F - 186 - 187°C. nmr-spektri 30 2,4 (6H, s, N(CHj)2); 2,85 (2H, t, J - 6, N-CHj); 4,25 (2H, t, J - 6, OCHj); 6,48 (1H, s, fumaraatti); 6,6 (1H, d, Jtr„. - 16, H - C -); 6,7 (2H, d, Jorto - 8, H3>8); 7.3 (1H, d, Jtr„. - 16, H - C -); 7,35 (2H, d, Jorto - 8, Hjj); 7,45 (5H, s, ^2* g, g, 6*).
94752 19
e) trans-[1-(N,N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-(1-fenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeenin hemifumaraat-ti; syn-isomeeri SR 45008 A
Edellä saatu fumaraattisuodos haihdutetaan tyhjössä 5 kuiviin, jäännös lietetään 50 ml:aan asetonia ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen lisätään eetteriä, kunnes seos samenee ja se jätetään kiteytymään. Saatu sakka suodatetaan eroon ja uudelleenkiteyte-tään isopropanolista.
10 M = 2,0 g; F = 157 - 159°C.
nmr-spektri 2,2 (6H, s, N(CH3)2); 2,7 (2H, t, J = 6, NCHj); 4,15 (2H, t, J - 6, OCH2); 6,2 (1H, d, Jtr„. 16, H - C «); 6,45 (1H, s, fumaraatti); 6,7 (2H, d, Jorto = 8, H35); 6,9 15 (1H, d, Jtran. - 16, H - C -); 7,25 (2H, d, Jorto = 8, H2.6>· 7,15 - 7,50 (5H, hyvin leveä, H2, 3, 4, 5, 6, ^
Isomerointi lähtien anti-isomeeristä SR 45007 A Syn-isomeerin, jota saadaan synteesissä vain vähäinen määrä, valmistamiseksi anti-isomeeriä käsitellään sen 20 eristyksen jälkeen seuraavalla tavalla: 17,7 g yhdistettä SR 45007 A liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml:aan vedetöntä etanolia ja 9,5 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 6 tunnin ajan, minkä jälkeen se jätetään 25 ympäristön lämpötilaan yöksi. Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään veteen ja saatu liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia, minkä jälkeen muodostunut sakka suodatetaan eroon sekä huuhdotaan vedellä ja kuivataan sitten.
30 M - 15,1 g seosta, jossa on 25 % syn-isomeerlä ja ·’· 75 % anti-isomeeriä.
Tästä seoksesta muodostetaan suola kuten edellä kohdassa d) fumaarihappoa käyttäen, jolloin saadaan anti-isomeerisuola, jota käsitellään kuten edellä kohdassa e) 35 syn-isomeerisuolan saamiseksi.
äo 94752
Esimerkki 2 trans- [ 1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino) - (1-fenyy-li)-3-(4-metoksifenyyli)]-2-propeenin oksalaatti; yhdiste SR 45999
Ar* = ; Ar 0Cli3 l -NR1R2 = -N (CH3)2 ; M = H ; n = 2
Seosta, jossa on 10 g 4-metoksikalkonia ja 8,9 g 10 2-(N,N-dimetyyliamino)etoksiamiinidihydrokloridia 150 ml:ssa vedetöntä etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan.
Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja reagenssiylimää-rä poistetaan suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdu-15 tetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen, liuos pestään eetterillä, vesifaasi erotetaan sekä tehdään emäksiseksi lisäämällä konsentroitua ammoniakkiliuosta, minkä jälkeen sitä uutetaan eetterillä, saatu eetteriuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdu-20 tetaan tyhjössä kuiviin.
Saadaan 12 g öljyä, jolla suoritetaan kromatogra- fia-ajo silikageelissä syn- ja anti-isomeerien erottamiseksi .
Eluentti: metyleenikloridi/metanoli 97:3 (v/v).
25 Vähemmän polaarista lopputuotettan eluoitaessa saa- * daan 6,4 g öljyä, johon lisätään 1,7 g oksaalihappoa 150 ml:ssa asetonia ja saadaan 6,64 g anti-isomeeriä? yhdiste SR 45999 A.
F >= 162°C.
30 Polaarisempaa lopputuotetta eluoitaessa saadaan 1,6 g öljyä, johon lisätään 0,45 g oksaalihappoa 20 ml:ssa asetonia ja saadaan 1,38 g syn-lsomeerlä; yhdiste SR 45996 A.
F - 179°C.
11 94752 21
Esimerkki 3 trans-[1-(N,N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-1-(4-me-toksifenyyli )-3-( 4-hydroksifenyyli) ] -2-propeeninhydroklo-rldi 5 Ar' =_^y.OCH3 ; Ar ; -NRiR2 * -N-(CH3)2 ; M = H ; n = 2
a) anti-Isomeeri; yhdiste SR 45175 A
10 Seosta, jossa on 3 g (4-hydroksi-4'-metoksi)kalko- nia ja 3,1 g 2-(N,N-dimetyyliamino)etoksiamiinidihydroklo-ridia 50 ml:ssa etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan.
Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, muodostuneet ki-15 teet suodatetaan eroon, ne kaadetaan 20 mitään vettä ja sekoitetaan, minkä jälkeen seos suodattamalla ja kuivaamalla saadaan 2,6 g anti-isomeeriä.
F - 216°C.
b) Seos, jossa on 25 % syn-isomeeriä ja 75 % anti-20 isomeeriä; SR 45286
Edellä saatu etanolipitoinen suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, saatu hartsi lietetään 100 mitään vettä, saatua lietettä uutetaan kahteen kertaan etyyliasetaatilla, se tehdään emäksiseksi pH 8taan lisäämällä natriumbi-25 karbonaattia, vesifaasi dekantoidaan eroon ja sitä uutetaan kolmeen kertaan metyleenikloridilla, minkä jälkeen saatu uute pestään vedellä, vesifaasl dekantoidaan eroon ja jäljelle jäänyt orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla sekä haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin, 30 jolloin saadaan 0,58 g kumia, joka kiteytyy. Kiteet liete- . ( tään 3 ml:aan tolueeni/petrolieetteri-seosta 70:30 (v/v), • < minkä jälkeen saatu seos suodattamalla saadaan 250 mg seosta, jossa on 25 % syn-isomeeriä ja 75 % anti-isomee-riä.
35 F = 148°C.
94752 22
Esimerkki 4 •trans- [ 1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino)- (1-fenyy- 11)-3-(4-asetoksifenyyli)]-2-propeenln hemifumaraatti;
syn-isomeeri: SR 46024 A
Ar’ -j\ ; Ar = JT\- 0C0CH3 ; -NRlR2 = -N-(CH3)2 i w w M = H ; n = 2 Määrää 1,2 g edellä kuvattua yhdistettä SR 45008 A 10 sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yön yli 12 ml:ssa asetanhydridiä.
Asetanhydridiylimäärä poistetaan haihduttamalla tyhjössä 20 - 30°C:ssa, jäännökseen lisätään 30 ml metylee-nikloridia ja saatu seos pestään vedellä, minkä jälkeen 15 metyleenikloridifaasi dekantoidaan eroon, kuivataan magne siumsulfaatilla ja poistetaan metyleenikloridi tyhjössä haihduttamalla, josta haihdutuksesta saatu jäännös liete-tään etyylieetteriin, saatu sakka suodatetaan eroon ja uudelleenkiteytetään etanolista, johon lisätään eetteriä, 20 kunnes seos samenee.
M = 0,7 g.
Esimerkki 5
trans- [l-(N,N-dimetyyliaminoetoksi-imino )-l, 3-di-(3-tienyyli)]-2-propeenin hapan oksalaatti; yhdiste 25 SR 45557 A
Ar = Ar' = ; NRjK2 = N(CH3)2 ί M=ll ; n = 2 a) trans-[l,3-di(3-tienyyli)]-2-propen-l-onin val- 30 mistus 2,25 g 3-tlofeenikarboksaldehydiä ja 2,52 g 3-ase-tyylitiofeenia liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä etanolia.
Jäissä jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,4 g natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä.
n 94752 23
Reaktioseosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 3 tunnin ajan. Sakka suodatetaan eroon, huuhdotaan vedellä, uudelleenlie-tetään eetteriin ja saatu liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri poistetaan tyhjössä haihduttamalla ja jään-5 nös uudelleenkiteytetään sykloheksaanista.
M = 2,8 g; F * 81°C.
nmr-spektri 7,58 ja 7,83 (6H, m, Htiofeeni -C H = CH-); 8,08 (1H, d, H,.)? 8,77 (1H, d, H«).
10 b) SR 45557 A
Kondensoimalla edellä esitetyn esimerkin 1 c) mukaan kohdassa a) saatu tiofeenijohdannainen ja 2-(N,N-di-metyyliamino)etoksiamiinidihydrokloridia saadaan trans-[1-(N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-1,3-di(3-tienyyli) ] -2- 15 propeenia, josta muodostetaan suola lisäämällä oksaalihappoa, jolloin saadaan hapan oksalaattisuolaseos, jossa on 75 % anti-isomeeriä ja 25 % syn-isomeeriä.
F = 138°C.
Esimerkki 6 20 trans- [ 1 - (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino )-l- (3-tie- nyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeeni; SR 45047
Ar’ = /Vj ; Ar =-/T\-0H ; M = H ; n = 2 ; NRjR2 = N(CH3)2 IL s L/ 25 a) trans-[l-(3-tienyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2- propen-l-onin valmistus 10 g 4-hydroksibentsaldehydiä ja 10,4 g 3-asetyyli-tiofeenia liuotetaan 40 ml:aan etikkahappoa, jossa on 4 % kloorivetyhappoa.
30 Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 4 päivän ajan, minkä jälkeen muodostunut sakka suodatetaan eroon, huuhdotaan seoksella, jossa on 50 % etikkahappoa ja 50 % vettä, sekä uudelleenkiteytetään sitten 30 ml:sta etanolia. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla.
35 M = 1,8 g; F = 158°C.
24 94752 nmr-spektri 6,79 (2H, d, Jorto = 8, H3 s); 7,6 (4H, m, 2H:HC - C - ja 2Htio^een;t j.
7,67 (2H, d, Jorto = 8, H2 6); 8,69 (1H, m, Htiofeeni); 5 10,05 (1H, se, OH).
b) SR 45047
Kondensoimalla edellä esitetyn esimerkin 1 c) mukaan kohdassa a) saatu tiofeenijohdannainen ja 2-(N,N-dimetyyliamino)etoksiamiinihydrokloridia saadaan lopputuo-10 te SR 45047, joka on seos 75 %:sta anti-isomeeriä ja 25 %:sta syn-isomeeriä.
F = 170°C.
Esimerkki 7 trans- [ 1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino )-1-( 2-tie-15 nyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeeni; SR 45051
Ar' = j^S ; Ar ; M = H ; n = 2 ; NR1R2 = N(CH3)2 a) trans-[1-(2-tienyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-20 propen-l-onin valmistus 12,75 g 2-asetyylitiofeenia ja 12,10 g 4-hydroksi-bentsaldehydiä liuotetaan 20 ml:aan vettä. Seokseen lisätään liuos, jossa on 12,5 g natriumhydroksidia 12,5 ml:ssa vettä, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan ympäristön 25 lämpötilassa 4 päivän ajan.
Reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan 10-%:ista kloori-vetyhappoliuosta, sakka suodatetaan eroon ja liuotetaan 200 ml:aan metanolia, minkä jälkeen liuokseen lisätään kasviperäistä hiiltä, seos suodatetaan Celite-kakun läpi, 30 suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, ja saatu jäännös lietetään veteen, liete tehdään emäksiseksi pH ll:een sekä uutetaan eetterillä.
Seokseen lisätään kloorivetyhappoa, kunnes alkaa näkyä sakkaa, minkä jälkeen seos suodatetaan. Saadulla 94752 25 tuotteella suoritetaan kromatografia-ajo sillkageelissä eluolden heksaanl/etyyllasetaatilla 70:30 (v/v). Halutun lopputuotteen sisältävä fraktio haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytetään metyleenikloridista. 5 M * 2,43 g.
nmr-spektri 6,79 (2H, d, Jorto - 8, H3 5); 7,61 (2H, s, HC - CH); 7,68 (2H, d, Jorto - 8, H2 6); 7,24? 7,96? 8,22 (3H, m, Htlo_ feeni).
10 b) SR 45051
Kondensoimalla edellä esitetyn esimerkin 1 c) mukaan kohdassa a) saatu tiofeenijohdannainen Ja 2-(N,N-di-metyyliamino)etoksiamiinihydrokloridia saadaan lopputuote SR 45051, joka muodostuu 20 %:sta anti-isomeeriä ja 80 15 %:sta s^n-isomeeriä.
F - 140°C.
Esimerkki 8 trans- [ 1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino) - (1-fenyy-li)-3-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)]-2-propeeni? SR 45744 20 OCH3
Ar’ i Ar =-^y°H ; -NR1R2 = -N (ch3)2 ; M = H ; n = 2 *; 25 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaan. Eta nolista uudelleenkiteyttämällä saatiin seos, joka muodostui 76 %:sta anti-isomeeriä ja 24 %:sta syn-isomeeriä.
F = 152°C.
Esimerkki 9 30 syn- {trans- [ 1- (H, N-dimetyyliaminoetoksi-imino ) -1- • (2-kloorifenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]}-2-propeeni? SR 46220 94752 26
Ar' = s\ ; Ar = J V Oil ; NR1R2 = N(CH3)2 i V ^
Cl 5 M = H ; n = 2 A) Kalkonin valmistus 4-hydroksibentsaldehydistä lähtien a) 2*-kloori-4-hydroksikalkoni 20 g 2-klooriasetofenonia ja 15,8 g 4-hydroksi-10 bentsaldehydiä liuotetaan 100 ml:aan kaasumaisella kloori-vetyhapolla kyllästettyä etanolia ja seos jätetään 3 päiväksi ympäristön lämpötilaan. Sitten etanoli poistetaan tyhjössä haihduttamalla ja jäännös lietetään 200 ml:aan Isopropanolia, minkä jälkeen lisätään samalla sekoittaen 15 500 ml vettä ja muodostunut sakka suodatetaan eroon. Tuote isopropanolista uudelleenkiteyttämällä saadaan 25,4 g haluttua kalkonia.
F - 141°C.
B) Kalkonin valmistus 4-metoksibentsaldehydistä 20 lähtien a) 21-kloori-4-metoksikalkoni 30 g 2-klooriasetofenonia ja 26,4 g 4-metoksibents-aldehydiä lisätään jäissä jäähdytettyyn seokseen, jossa on 1,8 g lipeäpellettejä, 88 ml vettä ja 55 ml 95-%:ista eta-25 nolia. Pitäen lämpötila 20 - 25°C:ssa reaktioseosta sekoi tetaan 4 tunnin ajan, minkä jälkeen se siirretään 5°C:seen 10 tunniksi. Seokseen lisätään 150 ml jäävettä ja muodostunut sakka suodatetaan eroon sekä pestään sitten vedellä ja etanolilla, jolloin saadaan haluttu kaikoni.
30 M = 50,6 g; F - 83°C.
b) 2'-kloori-4-hydroksikalkoni 30 g edellä saatua kalkonia liuotetaan 150 ml:aan dikloorimetaania. Liuos jäähdytetään -70°C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään 28,4 ml booritribromidia. Lisäyksen 35 tultua suoritetuksi reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin 27 94752 ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan 200 g:lie jäitä. Saatu sakka suodatetaan eroon ja uudel-leenkiteytetään etanolista.
M = 17 g; F = 141°C.
5 SR 46220 4 g edellä saatua 2’-kloori-4-hydroksikalkonia ja 4 g 2-(N,N-dimetyyliamino)etoksiamiinidihydrokloridia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja reaktloseosta sekoitetaan 40°C:ssa 72 tunnin ajan.
10 Etanoli poistetaan tyhjössä haihduttamalla, jäännös lietetään veteen ja saatu liuos pestään eetterillä. Vesi-faasi erotetaan ja tehdään emäksiseksi lisäämällä natrlum-blkarbonaattllluosta, minkä jälkeen sitä uutetaan metylee-nlklorldllla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suo-15 datetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen llettämällä saatu jäännös eetteriin saadaan 3,25 g Isomee-rlseosta SR 46620 (50 % a, 50 % s).
Esimerkki 10
Oksalaatin valmistus isomeeriseoksesta SR 46220: 20 lopputuote SR 46220 A
0,53 g seosta SR 46620 ja 0,138 g oksaalihappoa liuotetaan 5 ml:aan asetonia. Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodattamalla saadaan 0,45 g oksalaattia, joka etanoli/eetteris-25 tä uudelleenkiteyttämällä saadaan 0,17 g SR 46220 A:ta (97 % syn, 3 % anti).
F - 205°C.
Esimerkki 11 syn- {trans- [ 1 - (N, N-dimetyy 1 iaminoetoksi - imino) -1 -30 (2-fluorifenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]}-2-propeeni; . SR 46349 *
Ar’ = ; Ar i nr1r2 * N(CH3)2 ; M = H ; n = 2 /
F
94752 28 A) Kalkonin valmistus 4-metoksibentsaldehydistä lähtien a) 2'-fluori-4-metoksikalkoni 100 g 2-fluoriasetofenonia ja 98,55 g 4-metoksi-5 bentsaldehydiä liuotetaan 360 ml:aan kloorivetyhapon 2 N liuosta etanolissa, minkä jälkeen seos siirretään 5°C:seen 6 päiväksi. Sitten reaktioseokseen lisätään 500 ml vettä ja suodatetaan muodostunut sakka eroon, jolloin saadaan 120 g haluttua kalkonia.
10 F = 55°C.
b) 2'-fluori-4-hydroksikalkoni (SR 47035)
Menettelemällä kuten edellä esimerkissä 9 saadaan booritribromidia käyttäen metyyliryhmää vailla oleva kal-koni.
15 F = 133°C (isopropanoli ) .
B) Kalkonin valmistus 4-hydroksibentsaldehydistä lähtien; SR 47035 100 g 2-fluoriasetofenonia ja 88,4 g 4-hydroksi-bentsaldehydiä liuotetaan kloorivetyhapon 2 N liuokseen 20 etanolissa, minkä jälkeen seos siirretään 5°C:seen 9 päiväksi. Sitten reaktioseokseen lisätään 1,2 litraa vettä samalla sekoittaen, muodostunut sakka suodatetaan eroon, pestään trituroimalla vedessä sekä suodatetaan eroon. Sakka kuivataan ja uudelleenkiteytetään sitten 2,5 litrasta 25 tolueenia, jolloin saadaan 140,6 g haluttua kalkonia.
* F = 128°C.
C) SR 46349 85 g edellä saatua kalkonia ja 85 g 2-(N,N-dimetyy-liamino)etoksiamiinidihydrokloridia liuotetaan 1,5 litraan 30 kloorivetyhapon 2 N liuosta etanolissa ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Seos haihdutetaan tyh-·’ jössä kuiviin, Jäännös lietetään veteen, saatu liuos teh dään emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia sekä fraktioidaan sitten seuraavasti:
II
94752 29 pH 5,8 - 6: 10,5 g anti-Isomeeriä (SR 46615, esimerkki n:o 29) pH 6 - 6,5: 84,9 g seosta, jossa on 45 % anti-lso-meeriä ja 55 % syn-isomeeriä 5 pH > 7,5: 7 g syn-isomeeriä; F 162°C; SR 46349.
Jos seos tehdään välittömästi emäksiseksi aina pH-:hon > 8, saadaan emäs, joka muodostuu 45 %:sta syn-iso-meeriä ja 55 %:sta anti-isomeeriä.
SR 46349:n nmr-spektri 10 2,00 (6H, s, NtCHj),); 2,40 (2H, t, O CH2 CH2 N-); 4,05 (2H, t, 0 CH2 CH2 N-); 6,15 (1H, d, H - C <=); 6,65 (2H, d, H3 5); 6,90 (1H, d, H -C = ); 7,1 - 7,5 (6H, m, H2>6
Ja H3\4\5\6'); 9,70 (1H, s, ArOH).
15 Kalkonista SR 47035 voidaan muodostaa oksiimi myös käyttäen 2-(N,N-dimetyyliamino)etoksiamiinihydrokloridia, jolloin halutun oksilmln saamiseksi toimitaan etanolissa metaanisulfonlhapon tai kloorivetyhapon läsnäollessa.
Esimerkki 12 20 syn- {trans- [ 1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino) -1 -
(2-fluorifenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]}-2-propeenin he-mifumaraatti; SR 46349 B
A) Syn- ja anti-isomeerien erotus SR 46349:stä (45 % s; 55 % a) muodostamalla hemifumaraatti . 25 Valmistetaan homogeeninen seos, jossa on 41,2 g kiteytettyä SR 46349:ää ja 7,23 g fumaarihappoa. Siihen lisätään 300 ml 95-%:ista etanolia samalla ympäristön lämpötilassa sekoittaen jatkaen sekoitusta 1,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos suodattamalla saadaan 18 g syn-hemifu- 30 maraattia, joka uudelleenkiteytetään 95-%:isesta etanolista 60°C:ssa.
M - 9 g; F - 190°C.
nmr-spektri 2,20 (6H, s, N (CH3)2); 2,68 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-); 35 4,20 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-); 6,25 (1H, d, H - C -); 6,53 94752 30 (1H, s, fumaraatti); 6,75 (2H, d, H35); 6,95 (1H, d, H - C =); 7,2 - 7,6 (6H, m, H26 ja H3.f4.f5,^6.).
9,6 - 12 (leveä, -C02 H + DOH); 9,90 (1H, s, Ar-OH).
B) SR 46615 A:n isomerointi (SR 46349:n hemifuma-5 raatti; anti-Isomeeri) 45 g SR 46349 -anti-hemifumaraattia liuotetaan 500 ml:aan 95-%:ista etanolia 80 ml:n konsentroitua kloorive-tyhappoa läsnäollessa. Saatua seosta keitetään palautus-jäähdyttäen 6 tunnin ajan valolta suojattuna, minkä jäl-10 keen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen ja liuos pestään eetterillä. Sitten vesifaasi erotetaan, tehdään emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia ja muodostunut sakka suodatetaan eroon.
Saadaan 35,7 g emästä, jossa on 45 % syn-lsomeeriä 15 ja 55 % anti-isomeeriä, ja jota käsitellään kuten edellä SR 46349 B:n saamiseksi.
Esimerkki 13
syn-{trans-[l-(N,N-dimetvvliamlnoetoksl-imlno)-l-( 2-metoksifenyyli )-3-( 4-hydroksifenyyli ) ] }-2-propeenin 20 oksalaatti; SR 46023 A
Ar' = ; Af = ; mi*2 = N'(CH3)2 ; M = H ; n = 2 0^3 25 Lietteeseen, jossa on 10 g [l-(N,N-dimetyyliaminoe- toksi-imino)-1-(2-metoksifenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]- 2-propeenia (SR 45743; 54 % a, 46 % s) 200 ml:ssa asetonia, lisätään 2,6 g oksaalihappoa ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Sitten muodostunut oksalaatti suodatetaan 30 eroon ja sitä sekoitetaan 10 ml:ssa metanoiia, minkä jäl-:* keen seos suodattamalla saadaan 1,9 g syn-oksalaattia.
F = 192°C. nmr-spektri 2,60 (6H, s, N (CH3)2); 3,25 (2H, t, 0-CH2 CHj N-); 35 3,70 (3H, s, Ar’-0 CH3); 4,30 (2H, t, 0-CH2 CH2 N-); 6,20 94752 31 (1H, d, H -C -); 6,70 (2H, d, H35); 6,90 (1H, d, H -C -)? 6,95 7,5 (6H, in, H2 ( j a ^, 9,80 (1H, s, Ar-OH); 7 - 9,5 (se, H oksalaatti + DOH).
Seuraaviin taulukoihin 1, 2 ja 3 on koottu keksin-5 nön mukaisia yhdisteitä, jotka on syntetisoitu esimerk-keissä 1-13 käytettyihin nähden samantapaisissa syntee-siolosuhteissa.
Taulukoissa on käytetty seuraavia lyhenteitä uudel-leenkiteytysliuottimien osoittamiseksi: 10 EtOH = etanoli iPrOH = isopropanoli DMF = dimetyyliformamidi AcOEt = etyyliasetaatti CH3CN = asetonitriili 15 tert-BuOH 1 tert-butanoli
BuOH = butanoli.
94752 32
Taulukko 1 Esimerkit 14 - 55 5 W’i — H W1
Or τϋ \ κ'1 0 - (CH2)n - 10 XR2
: SR-yh- ; : · : Rl : suola/- : isomee-; F,°C
= diSte : «·, : tfi : n = V : em8s . ri .uudelleen.
esimer-" * \ ’ " l,-;-t- i n» . r B . kit. liuo-» • kista · · R2 · . X a X s .
tm 15 ...... · : 40258 A : H : H : 2 : N-(CH3)2 : hapan : a : 170 : 14 . . . oksa- . asetoni : laatti : 45048 A : H : H : 2 : N-(CH3)2 : hemiok- : s : 180 : 15 : : : : . salaatti: : asetoni : : 45560 A : H : H : 3 : N-(CH3>2 : hapan : 65a-35s : 160 . : 16 : : : : . oksa- .’ : £t0H : * . . . . . laatti 25 : 45071 : H : 2’0H : 2 : N-(CH3)2 : emäs : a : 159 : 17 : : : : : : AcOEt : : 40613 : H : 3-0H : 2 : N-(CH3)2 : fuma- : a : 140-2 : 18 : : : : : raatti : : EtOH : 30 : 45172 : H : 4-0H : 3 : N-(CH3)2 : emäs : 92a- 8s : 143 : 19 : : : : : : : AcOEt : 94752 33 5 : 45287 : H : 4-OH : 2 : -ί/ I : emäs = 75a-25s : 181 : 20 : : : \ : : : i-PrOH : : 45288 : H : 4-OH : 2 : -N 0 : emäs : 85a-15s : 126 : 21 · · \_/ : : : i-PrOH : 10 ‘ ] ! ! ! . . . : • · · · * : 45289 A : H : 4-OH : 3 : -N NH : fuma- - 90a-10s : 218 : 22 : : : / : raatti : : EtOH : 15 : 46349 A : 2-F : 4-OH : 2 : Ν-(0Η3>2 : oksa- : 40a-60s : * ί : 23 : : : : : laatti '· : : : 46349 C : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3>2 : metaani-ί s : 142 : . 24 : : : : : sulfo- : : tert-BuOH : nätti 20 : : : : : : 46349 D : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 hemisul- s · 130-145 : 25 : : : : faatti : : H20 : 46349 E : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : fosfaat* s : 130-150 : : 26 : : : : : ti : : H20 25 .... . . .
: 46349 F : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : hapan ma* s : 140 : : 27 : : : leaatti : : H20 : : 46349 G : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : hydroklc*- s : * : 30 : 28 : : : : : ridi ‘ : : : « · t « · · · · · : 46615 A : 2-F : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : hemifu- : a * : . 29 : : : : : maraatti.· : : 94752 34 : 46564 A : 2-F : 4- :2: N-(CH3)2 : oksa- : 20a-80s : * : : 30 : : 0CH3 : : : laatti : : : 5 : 46220 B : 2-C1 : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 hemifu- * s : 198-200 : . 31 . . . ; maraatti : EtOH : : 46251 A : 2-C1 :4- :2: N-(CH3)2 : oksa- . 30a-70s : 118-123 : : 32 : : 0CH3 : : : laatti : ; CH2CI2/ : „ ... .'eetteri .
10 : :::: : 46110 A : 2-C1 :4- :3 : N-(CH3)2 : oksa- : 40a-60s : 127 : : 33 : : 0CH3 : : : laatti : : asetoni : : 46190 A : 2-C1 :4- :3 : N-(CH3)2 : oksa- : s : 147 : 34 : : OCH3 : : : laatti : :BuOH/feette-= : rl : : 46278 A : 2-Br :4- :2: H-(CH3)2 . oksa- : 30a-70s : * : : 35 : : OCH3 : : : laatti : : : 20 : 46217 A : 2-CH3: 4- :2: N-(CH3)2 : oksa- : 15a-85s : 96 : : 36 : : OCH3 : : : laatti : : i-PrOH : : 45743 A : 2- :4- :2: N-(CH3)2 : emäs : 54a-46s : 158 : 37 : OCH3 : OCH3 :: : : : EtOH : .- 25 : :::: : : : : : 46057 : 2- : 4-OH : 3 : Ν-(0Η3)2 : emäs : 80a-20s : 158 : : 38 : 0CH3 ::: : : : Et0H/H20 : : 46057 A : 2- : 4-OH : 3 : N-(CH3)2 : oksa- : a : 151 : ^ ; 39 : 0CH3 ::: : laatti : : EtOH/teet- : teri .
• · ···· · · · * : 46109 : 2- : 4-OH : 3 : N-(CH3)2 : emäs : 10a-90s : 129 :
: 40 : 0CH3 ::: : : : EtOH
„ 54752 : 46289 A : 2- : 4-OH : 3 : N-(CH3)2 emäs : 52a-48s : * : : 41 : OCH3 ::: : : : : 5 : 46219 A : 2- :4- :3: N-(CH3)2 : oksa- : a : '· : 42 : OCH3 : OCH3 : : : laatti : : CII2CI2 : 46165 A : 2- :4- :2: N-(CH3)2 : oksa- : 30a-70s : 146 : : 43 : OCH3 : OCH3 : : : laatti : : i-PrOH : 10 : :::: : : : : : 46175 : 2- : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 . emäs : s : 127-135 : : 44 : NO2 ::: : : : CH2CI2/ : eetteri .
: 46400 : 2- : 4-OH : 2 : N-(CH3>2 : emäs : 50a-50s : * 15 : 45 : CF3 : :: : : : : : 45678 : 2- : 4-OH : 2 : N-(CH3>2 - emäs : 93a- 7s : 180 : : 46 : NO2 : :: : : : CH3CN : 20 ; 45573 : 4-F : 4-OH : 2 : N-(CH3>2 : emäs : 75a-25s : 188 : 47 : : : : : : : EtOH : : 45174 A : 4-C1 : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : hydro- : a : 218 : : 48 : :: : kloridi . : EtOH : 25 : :::: : : : 45574 A : 4-1 : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 ' hemiok- : s : 219 : : 49 : : ; : salaatti . OMF : : 45290 : 4-1 : 4-OH : 2 : N-(CH3)2 : emäs : a : 183 : 50 : : : : : AeOEt : 30 .... . . . .
: 45291 : 4-OH : 4-OH : : N-(CH3)2 : emäs : 75a-25s : 265 : : 51 : : : : : : : DMF/EtOH : 94752 36 : 45681 A : H : 4-N- : 2 : N-(CH3)2 rdihydro- : 20a-80s : 218 : c : 52 : :(CH3)2: : .kloridi . . CH3CN/ : etyyli- : :::: : : · eetteri : 45682 A : H : 4-N- : 2 : N-(OJ3)2 : oksa- : 70a-30s : 162 : : 53 : :(CH3)2: : : laatti : : CH3CN : 10 .... . . . .
: 46216 A : H :4-0C0 : 2 : N-(CH3)2 oksa- : s : 150 : : 54 : : H5C2 : : : laatti : : asetoni : : 46025 A : H :4- :2: N-(013)2 ‘hydro- : 60a-40s : - : 15 : 55 : : OCH2 :: : kloridi : : eetteri .
: : : HO^C :: : :: : a « 9
II
94752 37
Taulukko 2 Esimerkit 56 - 63 W2 5 “
Ar' - C - C = C Wl
C\i3 (O
0 - (CH2)2 - N7 10 CH3 . SR-yhdisr . . .suola/- . iso- . poc .
te esi- Ar ' · W1 · H2 ·emäs meeri . uudelleen .
• merkistä* ‘ * ' ’ . *kit. liuo- : : : : Z a~Z s :· .
tm 15 :...........:........:......:......:...........:...........:............1 : 45099 A : S : OH : H :hemifuma— anti : 160 : : 56 : \? : : : raatti ; ; i-PrOH : 20 : 45100 A : S V : OH : H · fumaraat-: syn : 147 : : 57 : \/ : : asetoni : : 45097 : //\ : OH H : emäs : 80a-20s : 130 : 25 : 58 : N JJ : : : : : CH3CN : : : : 139 : : 45052 : A \Y- : OH : H : emäs : 80a-20s : AcOEt : 59 : : : : : : : 94752 38 5 : 46218 A : // V. : : : : : : : 60 : yJ : OCH3 : H . oksa- : 43a-57s : 1 : : : // Vi : : : laatti : : 10 ; ; w: : ; ; i ; : 46252 A : P \ : OCH3 : H : oksa- : s : 156-164 : : 61 : : : : laatti : : EtOH/eet- : : · t ... . : teri .
15 ; .... . . : : 46039 : // \V_ : OH : OH : emäs : 84a-16s : 180 : 62 : \=J ::: : : CH3CN : 20 : 46134 : // \V_ : OCH3 : OCH3 : emäs : 22a-78s : 55-56 : 63 : X=J ::.: : : EtOH : « 39 94752
Taulukko 3 Esimerkit 64 - 66 O' vh · Ar xJs H (I) \ o - (CH2)2 - CH3 10 : SR-yh- . . ... uudelleen : diste iso- : esimer-·· Ar : suola : meeri : : kit. liuo-: : kistä : : : X a-X s : F,°C : tin 15 : : : : : : 45745 : //\v\"\ hydro- : 48a-52s : 178 : i-PrOH : • 64 .11. kloridi ...
’ VÄA/ * ...
20 : : V V V : : : : :
: 45746 : : hydro- : a : 204 : EtOH
: 65 : L lv j) : kloridi : : : : 25 . ’ ’ : 45558 A : //\ : maleaatti : 90a- 10s : 144 : i-PrOH : - u : : N/ : : : : 40 54752
Esimerkki 67
trans-[1-(2-aminoetoksi-imino)-(1-fenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeenin hapan oksalaatti;SR 45683 A
5 Ar' = ; Ar = —^^-0H i NR1R2 = NH2 ; M = H ; n = 2 a) trans-[1-(2-bromietoksi-imino)-(1-fenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeeni 20 g 4-hydroksikalkonia ja 20 g (1-amino-oksi)-(2-10 bromi)etaanihydrobromidia liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen etanoli haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös lietetään etyylieetteriin, saatu sakka suodatetaan eroon ja huuhdotaan etyylieetterillä.
15 M - 33,7 g.
b) SR 45683 A
1 g edellä kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä etanolia.
Liuos jätetään 10 päiväksi ympäristön lämpötilaan, 20 minkä jälkeen etanoli poistetaan tyhjössä haihduttamalla. Jäännös lietetään veteen, saatu liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiuute erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyh-25 jössä kuiviin. Jäännös liuotetaan kuumentamalla 15 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään 250 mg oksaalihappoa. Liuoksen annetaan jäähtyä ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen saadut kiteet suodatetaan eroon ja huuhdotaan asetonilla sekä uudelleenkiteytetään sitten etanolista, jol-30 loin saadaan 180 mg anti-isomeeriä.
F - 210°C.
94752 41
Esimerkki 68
trans-[1-(N,N-di-isopropyyliaminoetoksi-imino) -(1-fenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeenin hydroklorldi; SR 45680 A
5 Λ
Ar‘ = ; Ar = —i NR1R2 = N\ / ; M = H ; Π = 2 r 10 2 g edellä esimerkissä 67 a) saatua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamldia. Reaktioseokseen lisätään 10 ml di-isopropyyliamiinia ja seosta kuumennetaan 70°C:ssa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään veteen, saatu liuos 15 kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silika-geelissä eluoiden metyleenikloridi/metanolilla 90:10 (v/v). Puhdasta lopputuotetta sisältävät fraktiot yhdis-20 tetään ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään eetteriin, liuokseen lisätään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä ja suodatetaan saatu hydroklorldi eroon sekä uudelleenkiteytetään se asetonitriilistä, jolloin saadaan 270 mg anti-isomeeriä.
25 F = 188°C.
Esimerkki 69
trans-[1-(N-metyyliaminoetoksi-imino)-1-(2-fluori-fenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]-2-propeenin hemifumaraat-ti; SR 46616 A
Ar’ = ; Ar = ; NR1R2 = NH-CH3 ; M * H ; n = 2
F
94752 42 a) (2-bromi-N-etoksikarbonyyli-N-metyyli)etyyli-amiinin dihydrobromidi 540 ml:aan vettä lisätään 197 ml 30-%:ista lipeä-liuosta ja sitten 313 g (2-bromi-N-metyyli)etyyliamiini-5 hydrobromidia. Seos jäähdytetään 10°C:seen ja lisätään 155 ml etyylikloroformiaattia pitäen lämpötila 15°C:n alapuolella. Seosta sekoitetaan yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen vesifaasi dekantoidaan eroon, sitä uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään 3 kertaan vedellä sekä 10 kuivataan magnesiumsulfaatilla, jolloin saadaan 142 g haluttua lopputuotetta.
b) N-[N-etoksikarbonyyli-2-(N-metyyliamino)etoksi]-ftalimidi
Edellä saatu johdannainen lisätään seokseen, jossa 15 on 108 g N-hydroksiftalimidiä ja 92,5 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa DMF:ää, ja seosta kuumennetaan 87°C:ssa 3 päivän ajan. DMF poistetaan haihduttamalla, jäännöstä uutetaan metyleenikloridilla ja saatu uute pestään ensin nat-riumkarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Sitten se 20 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan lopuksi tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin ja kiteytetään lisäämällä vettä, jolloin saadaan 100 g haluttua lopputuotetta.
c) 2-(N-metyyliamino)etoksiamiinihydrobromidi 25 Liuosta, jossa on 100 g edellä saatua lopputuotetta 366 ml:n 46-%:ista bromivetyhappoliuosta ja 246 ml:n etik-kahappoa seoksessa, keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos jäähdytetään 5°C:seen, liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja saatu suodos haihdutetaan tyhjössä 30 kuiviin. Jäännöstä kuumassa tert-butanolissa trituroimalla saadaan 22,1 g haluttua lopputuotetta.
d) SR 46616 A
Seosta, jossa on 4 g 2'-fluori-4-hydroksikalkonia ja 8,1 g edeltävää hydroksyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, 35 keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan, minkä jäi-
II
94752 43 keen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä, saatua liuosta uutetaan kahteen kertaan eetterillä, se tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi ero-5 tetaan, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,3 g syn/anti-seosta.
Hemifumaraattl
Seosta, jossa on 1,63 g edellä saatua emästä ja 300 10 mg fumaarihappoa etanolissa, sekoitetaan 30 minuutin ajan ja jätetään sitten yön yli -15°C:seen. Seos suodattamalla saadaan 1,45 g anti-isomeeriä. Suodos kuiviin haihduttamalla saadaan 140 mg yhdistettä SR 46616 A (seos, jossa 70 % syn-isomeeriä ja 30 % anti-isomeeriä).
15 Taulukkoon 4 kootut yhdisteet on syntetisoitu esi merkkien 67, 68 ja 69 mukaan.
•.
« ♦ 44 94752
Taulukko 4 Esimerkit 70 - 81 5 Λ " Οι' r 'Ό-\ 0 - (CH2)2 - 10 R2 : SR-yh- : : : Rl : suola/-, iso- : F,°C : .diste . vfi* : Wi : -N^ : emäs : meeri · uudelleen : esimer- \ . - v-i+- ι,',ιη-.
: kistä : : : »2 : : i »-I s : kxt. lluo : 15 : 45997 A : H : OH : NH-CH3 : emäs : 43a-57s : 160 : 70 : : : : : CH3CN : 45998 A H : OH : NH-CH3 : emäs : a : 122 : eetteri 20 : : : : : · : 46133 : H : OH : NH-CH3 : oksa- : 10s-90a : * : 72 . laatti .
: 46386 A : Cl : OH : NH2 : oksa- a : * : 25 : 73 : : : laatti : : : « » ♦ · · · · · · 46385 A : Cl : OH : NH2 . oksa- : 55a-45s : * : 74 . . . . laatti . . .
46384 A : Cl : OH : NH-CH3 : oksa- : 50a-50s : * : : 75 : : : : laatti : : : „ S4752 : 46387 A : OCH3 : OH : NH2 · oksa- : 90a-10s : * 76 · · · · : : : : 46336 A : OCH3 : OH : NH-CH3 : oksa- : 77a-23s : * 5 ; 77 ; . . .laatti . . .
: 46563 A : OCH3 : OH : NH-CH3 :hemifu-; 50a-50s : * : 7g . . . .maraatti 10 : 46279 : OCH3 : OH : N-(C2Hs)2 : emäs : 80a-20s : * : : 79 : : : : : : 46132 : OCH3 : OH : -N : emäs : 46a-54s : * : 80 : : \_ : : : : 15 : : : : : : : : : : : : H : : : : : 46401 : OCH3 : OH : N-(CH2)2-0H : emäs : 73a-27s : * : : 81 : : : : : : 20 Esimerkki 82 trans-[1-(N,N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-(1,3-di-fenyyli)]-2-propeenin hydrokloridi; CM 40258
Ar' = Ar = \ ; NRiR2 = N(CH3>2 ; M=H ; n = 2 25 * Seosta, jossa on 5,1 g bentsaaliasetofenonioksii- mia, 1,3 g natriumhydridiä öljylietteenä (55- - 60-%:inen) sekä 25 ml dimetyyliformamldia, sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan.
30 Sitten 10°C:ssa lisätään 1,2 g natriumhydridiä öl jylietteenä (55- - 60-%:inen) ja sitten 4 g (2-dimetyyli-* amino)-(1-kloori)etaanihydrokloridia, minkä jälkeen reak- tioseosta sekoitetaan 20°C:ssa 20 tunnin ajan.
Reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan vettä ja sitä uu-35 tetaan eetterillä, minkä jälkeen se tehdään happamaksi 94752 46 lisäämällä kloorivetyhappoliuosta ja veslfaasi dekantoi-daan eroon, tehdään emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia, dekantoidaan eroon 6,3 g öljyä, joka saatetaan reagoimaan kloorivetyhappoliuoksen etyylieetterissä kans-5 sa. Saatu tuote uudelleenkiteytetään asetonista.
M = 4,8 g; F = 209° - 210°C.
Esimerkki 83 syn-{trans- [ (2-kloori) -1- (N, N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-(1-fenyyli)-3-(4-metoksifenyyli)]}-2-propeenin ok-
10 salaatti; SR 46356 A
Af = 1 Ar = ; NRl*2 = n-(ch3)2 i M = Cl ; n = 2 15 a)[(2-Kloori)-3-(4-metoksifenyyli)-(1-fenyyli)]-2- propen-1-oni Tämä yhdiste valmistettiin lähteen Z♦Chem. 19 (1979) 3 mukaan.
b) SR 46356 A
20 1,4 g kohdassa a) saatua yhdistettä ja 2 g 2-(N,N- dimetyyliamino)etoksiamiinidihydrokloridia liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä etanolia ja saatua reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Etanoli poistetaan tyhjössä haihduttamalla, jäännös lietetään veteen, 25 saatu liuos pestään eetterillä, vesifaasi erotetaan ja tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia, sitä uutetaan metyleenikloridilla ja saatu uute kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu öljy liuotetaan 30 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään 0,5 g oksaalihappoa.
30 Saatu oksalaatti suodatetaan eroon ja uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2,1 g yhdistettä SR 46356 A.
Taulukkoon 5 kootut yhdisteet valmistettiin esimerkin 83 mukaan.
94752 47
Taulukko 5 Esimerkit 84 - 88
5 C - C = C
\) - (CH2)2N - (CH3)2 SR-yh- : ; : :suola/emäs : iso- : F,°C : diste ..... ... , ,.
10 :esimer- : W1 : W1 : M : : meerl sudelleen kistä : : : : : la-Is ;kit. lii^o-r .tin : 46351 A : H : OCH3 : Cl : oksalaatti : 80a-20s : * : : 84 : : : : : : : 15 : : : : : : : : : 46348 A : H : OCH3 : Br : oksalaatti · s : 172-180 : : 85 : : : : : : EtOH- : : : : : : ’ : : eetteri : 20 : 46254 A : H : OH : -(CH2)2-CH3 : oksalaatti : 80a-20s : 137-147 : : 86 : : : : : : CH2CI2/. : . eetteri .
: 46253 A : H : 011 : -(CII2)2-CH3 : oksalaatti : 30a-70s : 189-193 : . 87 · asetoni .
25 ...
1 ···· · * · · a : 46163 A : Cl : OH : -CH2-CH3 hvdroklo- : s : 213 : 88 : : : : ridi . . Et0H .
48 94752
Taulukko 6 nmr-spektreissä esiintyvät pääasialliset kemialliset siirtymät 5 : Esi- · : : · · : merkki : -N-(CH3)n : -N-CH2- : -0-CH2- '· -OCH3 : 10 : 23 2,20 : 2,68 : 4,20 : - : 28 2,65 3,35 : 4,45 : : 29 : 2,35 : 2,80 : 4,30 : - : : 30 : 2,60 2,80 : 3,25 3,40 4,40 4,50 : 3,75 : 35 : 2,60 2,80 : 3,30 3,40 : 4,40 4,50 : 3,75 : 15 41 : 2,10 2,15 : 2,15 2,30 : 4,00 4,10 : 3,70 : 45 : 2,00 2,20 : 2,40 2,55 : 4,05 4,20 : - : : 60 : 2,45 2,85 3,20 3,45 : 4,30 4,50 : 3,70 : : 72 : 2,50 2,55 3,20 : 4,20 : . - : 73 : : 3,05 : 4,20 : - : 20 : 74 : - : 2,85 3,05 : 4,10 4,25 : - : 75 : 2,50 2,65 : 3,15 3,30 : 4,25 4,35 : - : 76 : - : 3,20 : 4,25 : 3,70 : : 77 : 2,65 : 3,25 : 4,30 : 3,70 : : 78 : 2,35 2,50 : 2,85 3,10 : 4,10 4,25 : 3,70 : 79 2,40 2,55 4,00 4,15 3,70 : 25 80 : - : 2,35 2,50 : 4,10 4,20 : 3,70 : : : 2,60 2,70 : : : 81 2,50 2,60 : A,00 4,10 : 3,70 : : : : 2,70 2,80 : : : 84 : 2,65 2,70 : 3,30 3,40 : 4,40 4,50 : 3,80 : 30 : :

Claims (8)

49 - 94752
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pro-penonioksiimieetterien valmistamiseksi, joiden rakenne 5 etyleenikaksoissidoksessa on trans ja joiden kaava on: H Ar' -C-C-C-Ar Il I NM R, (I) Λ 1
10 O - (CH2)n - R2 jossa Ar ja Ar’ ovat toisistaan riippumatta: 15 a) fenyyliryhmä, joka ei ole substituoitu tai joka on mono- tai polysubstituoitu jollain seuraavista: halogeeni a torni, (alempi alkyyli)-ryhmä (1-4 hiiliatomia), nitroryhmä, hydroksyyliryhmä, alkoksiryhmä (1-4 hiili-atomia), asyylioksiryhmä (1-4 hiiliatomia), dimetyyli-20 aminoryhmä, karboksialkoksiryhmä, jossa alkyleeni sisältää 1-4 hiiliatomia; tai naftyyli- tai 9-antryyliryhmä, tai b) heteroaromaattinen ryhmä, joka valitaan pyridyy-li-, tienyyli- ja furyyliryhmistä; Rj ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai : : 25 (alempi alkyyli)-ryhmä (1-4 hiiliatomia) tai R2 ja R2 muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa 1-pyrro-lidinyyli-, piperidino-, morfolino- tai 1-piperatsinyyli-ryhmittymän; M on vetyatomi, kloori- tai bromiatomi tai suora-30 ketjuinen tai haarautuneen ketjun omaava 1-6 hiiliatomia käsittävä (alempi alkyyli)-ryhmä; n on 2 tai 3; sekä kyseisten yhdisteiden mineraalihappojen tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen val-35 mistamiseksi, tunnettu siitä, että 94752 a) kalkonia, jonka kaava on: H Ar' -C-C-C-Ar (II) II I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on:
25 W2 \H /C"3 V(ch2)2-n' OH, 30 3 9 jossa Ar' on pyridyyli, tienyyli, furyyli tai naf-tyyli, Wx on hydroksyyli tai metoksi ja W2 on vety 35 tai sen suola. 94752
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on: 5 /=r\_ L \/)“i"cTAr '- N H .CHo \ / J O- (CH2) 2-n\ ch3 10 jossa Ar on pyridyyli tai 9-antryyli, tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava 15 on: Ι&ΐΗΧ
20 Rl <CH2'n-< r2 jossa Rj ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai ^ 25 (alempi alkyyli)-ryhmä (1-3 hiiliatomia) tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa 1-pyrro-lidinyyli-, morfolino- tai 1-piperatsinyyliryhmittymän; M on vetyatomi, kloori- tai bromiatomi tai suora-ketjuinen tai haarautuneen ketjun omaava 2 tai 3 hiiliato-30 mia käsittävä (alempi alkyyli)-ryhmä; \ n on 2 tai 3; W2 on H, OH, 0CH3, N(CH3)2, 0C0CH3 tai OCOC2H5; W2 on H tai 0CH3; W'x on H, halogeeni, CH3, N02, OH tai 0CH3; ja 35 W'j on H tai F; tai sen suola. „ 5^52
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-[l-(N,N-dimetyy-liaminoetoksi-imino)-l,3-di(3-tienyyli)]-2-propeenin hapan oksalaatti.
5 X’ - (CH2)n - (V) R2 jossa R} ja R2 ovat kuten edellä määritelty ja X' on poistuva ryhmä, tai - kun Z on ryhmä, jonka kaava on 10 -(CH2)n-X, jossa X on kuten edellä määritelty, - amiinil la, jonka kaava on: HN^ 15 \r2 jossa Rj ja R2 ovat kuten edellä määritelty, minkä j älkeen c) valinnaisesti vaiheessa a) tai b) täten saatu 20 yhdiste muutetaan joksikin mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa muodostetuksi suolakseen.
5. M jossa Ar ja Ar' ovat kuten edellä määritelty, käsitellään hydroksyyliamiinilla, jonka kaava on:
10 H2N0Z (III) jossa Z on: aminoalkyyliketju, jonka kaava on: 15 » ‘“’Vn - N\ r2 jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä määritelty; 20 vetyatomi; tai substituoitu alkyyliryhmä, jonka kaava on: -(CH2>nX 25 jossa n on kuten edellä määritelty ja X on pois tuva ryhmä; minkä jälkeen b) näin saatua yhdistettä, jonka kaava on: H
30 Ar' -C-C-C-Ar (Ia) Il I N M \ - Z jossa Ar ja Ar' ovat kuten edellä määritelty ja Z 35 on vety tai ryhmä -(CH2)n-X, käsitellään - kun Z on vety 94752 - emäksisen kondensoivan aineen läsnäollessa amiinilla, jonka kaava on: /R1
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan syn-{trans-[l-(N,N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-l-( 2-fluorifenyyli)-3-(4-hyd-roksifenyyli)]}-2-propeeni tai sen hemifumaraatti.
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan syn-{trans-[l-(N,N- dimetyyliaminoetoksi-imino)-1-(2-metoksifenyyli)-3-(4-hydroksifenyyli)]}-2-propeenin oksalaatti.
8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan syn-{trans-[l-(N,N- 15 dimetyyliaminoetoksi-imino)-l-(2-kloorifenyyli)-3-(4-hyd-roksifenyyli)]}-2-propeeni tai sen oksalaatti. 94752
FI895757A 1988-12-02 1989-12-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenonioksiimieettereiden valmistamiseksi FI94752C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8815860 1988-12-02
FR8815860A FR2639942B1 (fr) 1988-12-02 1988-12-02 Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895757A0 FI895757A0 (fi) 1989-12-01
FI94752B true FI94752B (fi) 1995-07-14
FI94752C FI94752C (fi) 1995-10-25

Family

ID=9372544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895757A FI94752C (fi) 1988-12-02 1989-12-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenonioksiimieettereiden valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5166416A (fi)
EP (1) EP0373998B1 (fi)
JP (1) JP2562503B2 (fi)
KR (1) KR0156910B1 (fi)
AR (1) AR245704A1 (fi)
AU (2) AU623706B2 (fi)
CA (1) CA2004350C (fi)
CZ (1) CZ419091A3 (fi)
DE (1) DE68908374T2 (fi)
DK (1) DK174434B1 (fi)
ES (1) ES2059804T3 (fi)
FI (1) FI94752C (fi)
FR (1) FR2639942B1 (fi)
HK (1) HK1001557A1 (fi)
HU (1) HU211463A9 (fi)
IE (1) IE63400B1 (fi)
IL (1) IL92519A (fi)
NO (1) NO171269C (fi)
NZ (2) NZ240166A (fi)
PT (1) PT92446B (fi)
ZA (1) ZA899201B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
US5844000A (en) * 1997-06-12 1998-12-01 Sanofi Propenone oxime ethers and pharmaceutical compositions containing them
FR2765107B1 (fr) * 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
FR2787328A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
WO2004012738A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-12 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
DE602004019685D1 (de) * 2003-12-26 2009-04-09 Allergan Inc DISUBSTITUIERTE CHALCOGENOXIME MIT ANTAGONISTISCHER WIRKUNG AM RAR(Gamma)-RETINOIDREZEPTOR
ES2359725T3 (es) 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.
US20090076159A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
EP2266554A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
EP2186511A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
US20120108669A1 (en) * 2008-11-13 2012-05-03 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
FR2938534B1 (fr) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine
KR20110102496A (ko) * 2009-02-10 2011-09-16 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 화합물 및 유해 생물 방제제
EP2255807A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem
EP2255726A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Spectral profile of SWS enhancing drugs
EP2269600A1 (en) 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients
CN101941919B (zh) * 2009-07-07 2014-07-02 天津药物研究院 一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094374A (en) * 1963-11-21 1967-12-13 Gen Aniline & Film Corp Diazotype materials
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
GB8617648D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
KR0139296B1 (ko) * 1988-11-21 1998-05-15 가와무라 시게꾸니 칼콘 유도체 및 그 제조 방법
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US5290951A (en) 1994-03-01
IE63400B1 (en) 1995-04-19
EP0373998A1 (fr) 1990-06-20
AR245704A1 (es) 1994-02-28
HK1001557A1 (en) 1998-06-26
US5166416A (en) 1992-11-24
ZA899201B (en) 1990-09-26
DK605989D0 (da) 1989-11-30
HU211463A9 (en) 1995-11-28
AU1218392A (en) 1992-05-28
CZ419091A3 (en) 1993-05-12
DE68908374D1 (de) 1993-09-16
KR0156910B1 (ko) 1998-12-01
IL92519A (en) 1994-05-30
FR2639942B1 (fr) 1991-03-29
AU640310B2 (en) 1993-08-19
NZ231606A (en) 1992-02-25
NO171269B (no) 1992-11-09
IE893848L (en) 1990-06-02
AU4568889A (en) 1990-06-07
AU623706B2 (en) 1992-05-21
PT92446A (pt) 1990-06-29
NZ240166A (en) 1992-02-25
NO894786D0 (no) 1989-11-30
FI895757A0 (fi) 1989-12-01
FI94752C (fi) 1995-10-25
ES2059804T3 (es) 1994-11-16
KR900009572A (ko) 1990-07-04
PT92446B (pt) 1995-07-18
NO171269C (no) 1993-02-17
JPH02262552A (ja) 1990-10-25
DK605989A (da) 1990-06-03
NO894786L (no) 1990-06-05
DE68908374T2 (de) 1994-01-05
CA2004350C (en) 1997-06-03
CA2004350A1 (en) 1990-06-02
EP0373998B1 (fr) 1993-08-11
DK174434B1 (da) 2003-03-03
JP2562503B2 (ja) 1996-12-11
FR2639942A1 (fr) 1990-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94752B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten propenonioksiimieettereiden valmistamiseksi
FI94249C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten 2-asyyliaminotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU756221B2 (en) 2-aminopyridine derivatives, their use as medicines and pharmaceutical compositions containing them
EP2606021B1 (en) 1,5-diphenyl-penta-1,4-dien-3-one compounds
PL113879B1 (en) Process for preparing novel racemic or optically active1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanes
KR101947152B1 (ko) 신규한 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도
CA2467749A1 (en) (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
PT89089B (pt) Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1997010822A1 (en) SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
SK272000A3 (en) Compounds derived from thiophene and benzothiophene, and related utilisation and composition
US4029808A (en) Thienyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime and furyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime coronary vasodilators
AU626906B2 (en) Use of 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes as medicaments, new 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, their use and processes for their preparation
Haglid et al. Synthetic analogues of nicotine. II
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
FI106458B (fi) Terapeuttisesti käyttökelpoisten tienosyklopentanonioksiimien eetterien valmistusmenetelmä
Shakya et al. Synthesis and biological evaluation of 2-[substituted acetyl] amino-5-alkyl-1, 3, 4-thiadiazoles
US4207319A (en) Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof
PL100615B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu
CA2869426A1 (en) New pyrido [3,4-c] [1,9] phenanthroline and 11, 12 dihydropyrido [3,4 -c] [1,9] phenanthroline derivatives and the use thereof, particularly for treating cancer
FI72318B (fi) Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n&#39;-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin
Ohnuma et al. S1P 3 receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS