KR0156910B1 - 프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 1 및 3위치에 여러가지 방향족 및 헤테로 방향족 고리를 함유하는 신규의 2-프로펜 1-온 0-치환된 옥심 에테르에 관한 것이다. 그것은 또한 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물도 취급한다. 본 발명에 따른 화합물은 재미있는 치료성질을 갖는다.
보다 구체적으로 본 화합물은 중추 및 말초 신경계에 대하여 효과를 가지며 5HT2수용체의 길항제이다.
다수의 생물학적 과정(식욕, 수면, 성적활동, 우울, 기분, 동맥의 고혈압)은 신경전달 물질, 즉 세로토닌 또는 5-히드록시트립타민 또는 5HT의 작용과 부분적으로 관련되어 있다 (R. Glennon, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1).
그의 효과는 생성물과 중추 및 말초수준(위-장관, 폐, 심장맥관계)에 존재하는 특정 결합부위(5HT 수용체)와의 상호작용 때문이다. 현재 세가지 유형의 부위 : 5HT1, 5HT2및 5HT3가 아유형으로 기재되었다. 5HT2형은 어떠한 대외증후군에서 나타나며 혈소판의 응집 (F. DE CLERK et al., Biochemical Pharmacology, 1984, 33. 2807), 동맥의 고혈압 및 편두통 (G. JOHNSON, Reports in Medicinal Chemistry, 1987, 4150) 및 평활근의 수축 (L. COHEN et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218, 421)에 역활을 하는 것으로 나타난다.
항경련 및 항혈액응고 활성 및 대뇌의 불충분 및 노인성 치매에 효과를 갖는 디페닐알칸올 에테르 및 디페닐 알카논 옥심 에테르 유도체가 유럽특허 0 017 217에 기재되어 있다.
보다 구체적으로 다음 화합물
Figure kpo00001
이 대뇌 혈관확장성질을 갖는 생성물중에서 기재되어 있다.
어떠한 프로페논 옥심 에테르가 5HT2수용체에 대하여 높은 친화성을 가지는 화합물임이 이제 밝혀졌다.
재미있는 약학적 성질, 특히 우수한 항혈액 응고 효과를 갖는 상기 언급한 프로페논 옥심 에테르가 5HT에 관련된 질병의 치료에 특히 유용함이 또한 밝혀졌다.
따라서, 그의 특성의 하나에 따라 본 발명은 다음의 일반식 (I)을 갖는 프로페논 옥심 에테르 및 그의 광물성 또는 유기산과의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
(상기식에서, Ar 및 Ar'는 각각 독립적으로 (a) 비치환되거나 할로겐원자, 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자를 함유하는), 니트로, 히드록실, 알콕시 (1 내지 4 탄소원자), 아실옥시(1 내지 4 탄소원자), 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시 알콕시에 의해 단일치환 또는 다중치환된 페닐기 : 또는 9-안트릴기 또는 나프틸기, 또는 (b) 피리딜, 티에닐 또는 푸릴기로부터 선택된 헤테로 방향족 기중의 하나를 나타내고 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자)를 나타내거나 또는 R1및 R2는 그들이 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐 또는 피페리디노 또는 모르폴리노 또는 1-피페라지닐기를 구성하고, M 은 수소원자 또는 염소 또는 브롬원자, 또는 1 내지 6탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 저급알킬기를 나타내고 n은 2, 또는 3이다.)
헤테로 방향족기에서, 3-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 2-푸릴이 바람직한 기이다.
본 발명에 따른 부가염을 형성하는 광물성 또는 유기산은 일반식(I)의 화합물의 적절한 분리 또는 히드로 클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 황산수소염, 인산2수소염, 메란술포네이트, 메틸술포네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 나프탈렌 술포네이트 또는 이스에티오네이트와 같은 약학적으로 수용 가능한 염을 형성하는 산을 함유한다.
다음의 일반식(II)을 갖는 화합물은 바람직하게는 프로펜 이중결합에 대해서 트랜스 형태로 나타난다 (Bull. Soc. Chim. France, 1961, 5, 1369).
Figure kpo00003
(상기식에서, Ar 및 Ar'는 상기 주어진 의미를 가지며, 그러한 화합물은 칼콘이라 불린다.)
본 발명에 따른 화합물(I)은 칼콘의 옥심이며 탄소-탄소 이중결합에 대하여 트랜스 기하를 갖는다.
0-치환된 옥심의 C=N 결합의 기하학에 대하여, 일반식(I)은 물질이 다음과 같이 나타나는 신(s) 및 안티(a) 이성질체의 여러가지의 비율의 혼합물임을 나타낸다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
바람직하게 구체화하면, 본 발명은 일반식(Ib)을 갖는 (I)에 따른 프로페논 옥심에테르, 또는 광물성 또는 유기산과의 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00007
(상기식에서, Ar'a는 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 9-안트릴 중에서 선택된 방향족 기를 나타내고 W1및 W2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기(1 내지 4 탄소원자) 또는 니트로 또는 히드록실 또는 알콕시(1 내지 4 탄소원자) 또는 아실옥시(1 내지 4 탄소원자) 또는 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시기이다.)
다른 구체화에 따르면, 본 발명은 보다 특히 하기 일반식을 갖는 (I)에 따른 프로페논 옥심에테르 또는 광물성 또는 유기산과의 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00008
(상기식에서, Ara는 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 9-안트릴 중에서 선택된 기를 나타내고 W'1및 W'2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자) 또는 니트로, 히드록실, 알콕시(1 내지 4 탄소원자), 아실옥시(1 내지 4 탄소원자), 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시기이다.)
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 다음 일반식 또는 치환기가 2-티에닐 또는 3-티에닐인 일반식을 갖는다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
(식중에서, W1, W2, W'1, W'2는 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기(1 내지 4 탄소원자) 또는 아실옥시(1 내지 4 탄소원자) 또는 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시기를 나타낸다.)
화합물은 광물성 또는 유기산과의 염기 또는 염의 형태이다.
다른 특성에 따라, 본 발명은
(a) 일반식 (II)
Figure kpo00011
을 갖는 칼콘을 일반식(III)
Figure kpo00012
(상기 식에서, Z는
- 일반식
Figure kpo00013
을 갖는 아미노알킬사슬 (식에서, R1 및 R2 는 (I)에서 기재한 의미를 갖는다) 또는
- 수소원자 또는
- 일반식 -(CH2)nX 을 갖는 치환된 알킬기(식에서, X는 이탈기를 나타낸다) 중의 하나를 나타낸다.을 갖는 히드록실아민으로 처리하고,
(b) 일반식 (Ia)
Figure kpo00014
(상기식에서, Ar 및 Ar'은 이미 정의한 바와 같고 Z는 수소 또는 -(CH2)nX 기를 나타낸다)를 갖는 수득한 생성물을 Z가 수소일 때 염기성 축합제의 존재하에서 일반식
Figure kpo00015
(식중에서, R1및 R2는 이미 정의된 바와 같고 X'는 이탈기이다)을 갖는 아민과 처리하거나 또는 Z 가 -(CH2)n-X 기일 때 (여기서 X는 이미 정의한 바와 같다)
수득한 생성물을 일반식
Figure kpo00016
(상기 식에서, R1및 R2는 이미 정의한 바와 같다) 을 갖는 아민과 처리하고
(c) (a) 또는 (b)에서 수득한 생성물은 필요하다면 그의 염의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
X 및 X' 로 표현되는 이탈기는 예를 들어 할로겐원자 또는 메탄술폰산과 에스테르화된 히드록시실릴 또는 히드록시기와 같은 알킬아민 제조용으로 일반적으로 사용되는 치환기의 하나일 수 있다.
다음의 반응 다이아그램을 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 나타낸다 :
Figure kpo00017
합성방법의 선택은 여러가지 히드록실아민의 유효성 및 그의 제조방법에 달려있을 것이다.
일반식
Figure kpo00018
을 갖는 알킬아미노사슬에 의해 0-치환된 히드록실아민의 염은 문헌 (Chemia, 1964, part 1, 18, 1, 36)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고 환류-가열 에탄올과 같은 용매에서 칼콘(II)와의 단일반응에서 본 발명에 따른 화합물(I)을 수득할 수 있다.
알코올 또는 피리딘에서 칼콘(II)에 축합된 히드록실아민염은 일반식
Figure kpo00019
을 갖는 옥심을 수득하고, 그것은 첫단계에서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 국성용매에서 소디움 히드라이드 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기로 처리된 다음, 일반식
Figure kpo00020
을 갖는 이탈기 X'를 함유하는 알킬아민(V)에 의해 치환되어 본 발명에 따른 화합물(I)을 수득한다.
다른 여러가지 일반적 합성 방법에서, 칼콘(II)는 일반식
Figure kpo00021
을 갖는 중간체를 수득하기 위하여 출발기 X를 함유하는 일반식
Figure kpo00022
을 갖는 히드로클로라이드와 같은 0-알킬화된 히드록실아민염과 주변 온도의 알칸올에서 반응한 다음, 물 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 또는 용매의 부재하 및 단지 아민의 존재하 둘중 하나에서 아민에 의해 치환되어 최종적으로 본 발명에 따른 화합물(I)을 수득한다.
그렇게 수득한후, 일반식(I)의 생성물을 통상적인 방법에 의해 자유염기 또는 염의 형태로 분리한다.
일반식(I)의 화합물을 자유염기의 형태로 수득할때, 그것은 유기용매에서 선택된 산과의 처리에 의해 염으로 전환된다. 예를들어 이소프로판올과 같은 알코올에 용해된 자유염기를 동일한 용매에서 선택된 산의 용액으로 처리하여 해당 염을 수득하고 그것을 통상적인 기술에 의해 분리한다.
이 방법은 예를들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 황산수소염, 인산2수소염, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 옥실레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 및 이스에티오네이트를 제조하는데 사용된다.
화합물(II) 및 화합물(III) 간의 반응의 종료시에 일반식(I)의 화합물이 예를 들어 히드로클로라이드 또는 옥살레이트와 같은 그것의 염의 하나의 형태로 분리될 수 있다.
그 경우, 필요하다면 자유염기는 수산화나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 광물성 또는 유기염기 또는 소디움 또는 포타슘카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 알칼리금속 카보네이트 또는 바이카보네이트로써 염을 중화시킴으로써 제조할 수 있고, 필요하다면 그것의 다른 염으로 전환할 수 있다.
이성질체의 배열 및 신 및 안티이성질체의 혼합물의 상대적 비율은 NMR 에 의해 결정된다.
혼합물에서 신 및 안티이성질체는 일반식(I)을 갖는 화합물의 옥살레이트, 말레에이트 푸마레이트 및 히드로클로라이드와 같은 염의 결정화에 의해 분리된다.
칼콘(II)는 공지의 것이거나 또는 콜라이젠-슈미트 축합에 의하거나 알데히드 Ar-CHO를 캐톤 Ar'-CO-Alk (Alk는 1 내지 7 탄소원자를 함유하는 알킬을 나타낸다)과 반응시키는 문헌 (Houben Weyl 10-1, 1181)에 기재된 방법에 의하여 제조한다.
본 발명의 방법을 수행함에는, 일반식(II)의 2-프로펜1-온의 신규 유도체가 사용될 수 있다. 그러한 신규의 유도체-중요한 중간체-는 본 발명의 다른 주제, 보다 특히 다음의 것들을 구성한다.
Figure kpo00023
그러한 유도체는 공지의 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 티오펜유도체를 함유하는 것은 3-티오펜 카르복스알데히드를 3-아세틸티오펜으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 생물학적 및 약학적 시험을 하고 선행기술의 화합물(A)와 비교하였다.
화합물(I)은 문헌 (T. HALLAN et al. Thrombosis Research 1982, 27, 435~445)에 따른 항혈소판 응집시험에서 우수한 활성을 갖는다. 가장 활성인 화합물의 50저해 농도는 화합물(A)의 그것보다 5 내지 50배 작다.
따라서, 화합물(I)은 5HT2수용체에 대하여 높은 시험과내 및 생체내 친화성을 갖는다.
이들 시험은 시험관내 시험으로는 문헌 (J. LEYSEN et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21., 301~314) 및 생체내시험으로는 문헌 (J. FROST et al., Life Sciences, 1987,40, 987~997)에 기재된 실험 조건하에서 수행된다.
토끼의 복대동맥조각의 자극은 말초 5HT 수용체의 길항작용에 대하여 생성물(A)의 그것보다 50 내지 1500배 큰 활성을 나타낸다. 시험은 문헌 (E. APPERLEY et al., Br. J. Pharmacol., 1976, 58, 211~221)에 따라 시행되었다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 중추 5HT2수용체의 길항제이다. 이 활성은 문헌 (C. GOURET, J. Pharmacol., Paris, 1975, 6, 165~175) 에 따라 이루어진 머리 경련시험에 의해 나타난다.
본 화합물은 또한 문헌 (P. WORMS et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 220, 660~670)에 따른 펜테트라졸에 의해 야기된 간대경련에 대한 길항작용 (중추 5HT2수용체에 대한 길항작용)에 관한 시험에 의해 나타난 항 경련활성을 갖는다.
일반식(I)의 화합물은 저독성을 갖는다. 보다 특히 그의 심한 독성은 혈소판응집을 예방하기 위한 약물로서, 또는 향정신성 약물로서 그이 용도와 양립한다.
이 때문에, 이 처치를 요구하는 포유동물에는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염의 하나의 유효량을 투여한다.
상기 언급한 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 수용 가능한 염은 처치받을 포유동물의 킬로그램 체중당 0.01 내지 10mg의 일일용량, 바람직하게는 0.1 내지 5mg/kg의 일일용량으로 사용된다. 인간에게는 환자의 연령, 처치의 유형, 즉 예방 또는 치료에 따라 용량은 바람직하게는 일일당 0.5 내지 500mg 보다 구체적으로는 2.5 내지 250mg으로 변할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 단위 용량으로 투여된다. 단위용량은 바람직하게는 유효성분이 약학적 부형제와 혼합되는 약학적 조성물로 제제된다.
따라서 다른 특성에 따라, 본 발명은 유효성분이 상기 언급한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염인 약학적 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국부, 직장 투여를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 상기 언급한 일반식(I)의 유효성분은 통상적인 약학적 부형제와 혼합된 투여의 단위 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
투여의 적절한 단위 형태로는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 경구용액 또는 현탁액과 같은 경구형태, 설하 및 볼(buccal) 투여형태, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내(intraocular) 투여형태 및 직장 투여형태를 들 수 있다.
각 단위용량은 약학적 부형제와 조합하여 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 2.5 내지 125mg의 유효성분을 함유할 수 있다. 각 단위용량은 일일당 1 내지 4 회 투여될 수 있다.
고체조성물이 정제형태로 제조될때, 주 유효성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아검 등과 같은 약학적 부형제와 혼합된다. 정제는 사카로오스 또는 적절한 다른 물질로 피복될 수 있고 연장되고 지연된 활성을 갖고 유효성분의 일정량을 연속적으로 방출할 수 있도록 처리될 수 있다.
캡슐의 제조는 유효성분을 희석제와 혼합하고 수득한 혼합물을 연질 또는 경질 캡술에 부어서 수득한다.
시럽 또는 엑릭시르형태의 제제는 유효성분을 바람직하게는 칼로리가 없는 감미제, 및 메틸파라벤 및 프로필파라벤방부제 및 적절한 방향제 및 염료와 함께 함유할 수 있다.
물에 분산 가능한 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 현탁제, 및 감미제 또는 미각조정제와 혼합된 유효성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융되는 코코아버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 결합제와 제제된 좌약을 통하여 이루어진다.
비경구, 비강내 또는 안내투여는 예를들어 프로필렌글리콜 또는 부틸렌글리콜과 같은 약학적으로 양립 가능한 분산제 및/또는 습윤제를 함유하는 수용액, 또는 등장 식염수 또는 멸균주사액을 통해서 이루어진다.
달리 유효성분은 필요하다면 하나이상의 부형제 또는 첨가제를 갖는 마이크로캡슐에 제제될 수 있다.
다음의 실시예는 그를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
NMR 스펙트럼은 250MHz에서 기록되었다. 신호의 위치는 트리메틸실릴프로판술포네이트에 대하여 백만분으로 나타내고, 스펙트럼은 중수소화 디메틸술폭시드에서 수득한다.
결합상수 J는 헤르쯔(Hz)로 나타낸다
다음의 약어를 사용한다 :
s 단일
d 이중
t 삼중
m 다중
se 넓혀진 신호
표에서 기호 *는 문제의 화합물의 주요 화학적 배열 (단일 또는 이중, 삼중 또는 다중의 중간의 위치)이 표6에 기재됨을 나타낸다.
신 및 안티 이성질체의 상대적 비율(%s-%a)을 NMR로 결정하였다.
재결정화된 생성물의 순간 융점(MP)을 고플러 가열 벤치로 측정하였고 섭씨 온도로 표현한다.
[실시예 1]
트랜스 1-N, N-디메틸아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜 ; CM 40414 = 20% 신 이성질체 및 80% 안티이성질체의 혼합물
Figure kpo00024
a) 4-히드록시칼콘
문헌 (Chemistry of Carbon Compounds, E. H. Rodd, 1956, vol. IIIB, 1186)에 따라 제조.
b) 2-N, N-디메틸아미노에톡시아민히드로클로라이드 문헌 (Bull, Soc. Chim. France, 1958, 5, 664)에 따라 제조.
c) CM 40414
15g의 4-히드록시칼콘 a) 및 15g의 b)에 따라 제조한 화합물을 150ml의 무수에탄올에서 5시간 동안 교반하에 가열환류한다.
에탄올을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 물중의 10% 아세트산 200ml에 용해시키고, 메틸렌클로라이드로 세척하고, 수성상을 중탄산나트륨으로 알칼리화하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 클로로메틸렌상을 경사하고, 그것을 물로 세척하고, 경사하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축한다. 잔류물을 500ml의 에틸아세테이트로 재결정한다.
M = 13g
M.P. = 175℃
이성질체 혼합물은 20%신 이성질체 및 30% 안티이성질체를 함유한다.
NMR 스펙트럼
Figure kpo00025
2.05 및 2.15 (6H : 1.2H syn 및 4.8H 안티, s, N(CH3)2), 2.4 및 2.55 (2H : 0.4H syn 및 1.6H 안티, t, J=6, CH2N), 4.05 및 4.2 (2H : 0.4H syn 및 1.6H 안티, t, J=6, OCH2), 6.2 및 6.6 (1H : 0.2H syn 및 0.8H 안티, d, J 트랜스 = 16, H-C = ) ; 6.85 및 7.25 (1H : 0.2H syn 및 0.8H 안티, d, J 트랜스 = 16, H - C) ; 6.72 (2H, d, J 오르토 = 8. H3.5), 7.30 (2H, d, J : 8, H2.6), 7.40 (5H, s, H2',3',4',5',6').
신 및 안티이성질체의 분리
d) 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(4-히드록시페닐)2-프로펜헤미푸마레이트 ; 안티 이성질체, SR 45007 A.
이미 수득한 12.3g의 CM 40414을 뜨거울때 220ml의 이소프로판올에 용해시키고 4.6g의 푸마르산을 첨가한다. 용액을 주변온도로 돌린 다음 1 1/2시간동안 교반한다. 푸마레이트를 여과하고 그것을 에트르로 헹군다.
M = 11.6g
M.P. = 186~187℃
NMR 스펙트럼
2.4 (6H, s, N(CH3)2), 2.85 (2H, t, J=6, N-CH2), 4.25 (2H, t, J=6, OCH2), 6.48 (1H, s, 푸마레이트) ; 6.6 (1H, d, J트랜스 = 16, H -C = ) ; 6.7 (2H, d, J오르토 = 8, H3.5) , 7.3 (1H, d, J트랜스 = 16, H - C = ) ; 7.35 (2H,d, J오르토 = 8, H2.6) , 7.45 (5H, s, H2',3',4',5',6').
e) 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(4-히드록시페닐)2-프로펜 헤미푸마레이트, 신 SR 45008 A 이성질체
이미 수득한 진공에서 여과한 푸마레이트를 농축하고, 잔류물은 50ml의 아세톤에 용해시키고, 여과에 의해 불용성 물질을 분리한 다음 탁해질때까지 에테르를 첨가하고 결정화한다. 침전물을 여과하고 그것을 이소프로판올로 재결정한다.
M = 2.0g
M.P. = 157~159℃
NMR 스펙트럼
2.2 (6H, s, N(CH3)2), 2.7 (2H, t, J=6, NCH2), 4.15 (2H, t, J=6, OCH2), 6.2 (1H, d, J트랜스 = 16, H - C = ); 6.45 (1H, s, 푸마레이트) ; 6.7 (2H, d, J오르토 = 8, H3.5) , 6.9 (1H, d, J트랜스 = 16, H - C =) ; 7.25 (2H, d, J오르토 = 8, H2.6) , 7.15 내지 7.50 (5H, 고체, H2',3',4',5',6').
안티이성질체로부터 출발하여 이성질체화, SR 45007 A.
합성동안 보다 작은 비율로 수득한 신이성질체를 제조하기 위하여, 안티이성질체를 분리후 다음과 같이 처리한다 :
17.7g 의 SR 45007 A를 200ml 의 무수에탄올 및 9.5ml의 농축 염산에 용해시킨다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열한 다음 주변온도에서 하룻밤동안 방치한다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 중탄산나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 침전물을 여과하고 물로 헹구고 건조시킨다.
m = 25% 신이성질체 및 75% 안티이성질체의 혼합물 15.1g.
혼합물을 이전의 d)와 같이 푸마르산에 의해 염으로 전환시켜 안티이성질체를 수득하고, 여과한 푸마레이트를 이전의 e)와 같이 처리하여 신이성질체를 수득한다.
[실시예 2]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(4-메톡시페닐) 2-프로펜옥살레이트 ; SR 45999
Figure kpo00026
150ml의 무수에탄올중의 10g의 4-메톡시칼콘 및 8.9g의 2-N,N-디메틸아미노에톡시아민 디히드로클로라이드의 혼합물을 7시간 동안 환류 가열한다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 시약을 여과하고 여액을 진공해서 농축시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 세척하고, 수성상을 농축 암모니아 용액으로 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출하고, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다.
수율은 신 및 안티이성질체를 분리하기 위하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한 12g의 오일이다.
용리액 : 메틸렌클로라이드 / 에탄올 97/3 (v/v)
덜 국성인 생성물을 용출하고 150ml 의 아세톤의 1.7g 옥살산을 첨가한 6.5g 의 오일로부터 6.64g의 안티이성질체를 수득한다. : SR 45999 A
M.P. = 162℃
보다 극성인 생성물을 용출하고, 20ml의 아세톤중의 0.45g 옥살산을 첨가한 1.6g의 오일로부터 1.38g의 신이설질체를 수득한다 : SR 45996 A.
M.P. = 179℃
[실시예 3]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(4-메톡시페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜히드로클로라이드
Figure kpo00027
a) 안티이성질체 : SR 45175 A
50ml의 에탄올중의 3g의 4-히드록시 4'-메톡시칼콘 및 3.1g의 2-N,N-디메틸아미노에톡시아민 디히드로클로라이드의 혼합물을 6시간동안 환류 가열한다.
반응혼합물을 냉각시키고, 결정을 여과하고 20ml의 물에서 교반하고, 여과하고 건조시켜 2.6g의 안티이성질체를 수득한다.
M.P. = 216℃
b) 25% 신이성질체 및 75% 안티이성질체의 혼합물 ; SR 45286.
이미 수득한 에탄올성 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 100ml 물에 용해시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 중탄산나트륨으로 pH8 로 알칼리성으로 만들고, 수성상을 경사하고 그것을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고, 물에서 세척하고, 경사하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 결정화된 0.58g의 검을 수득한다. 결정을 톨루엔 및 석유 에테르의 70-30 (v/v) 혼합물 3ml에 용해시키고 여과하여 25% 신이성질체 및 75% 안티이성질체의 혼합물 250mg을 수득한다.
M.P. = 148℃
[실시예 4]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(4-아세톡시페닐) 2-프로펜헤미푸마레이트, 신이성질체 ; SR 46024 A.
Figure kpo00028
이미 기재한 1.2g의 SR 45008 A를 12ml의 아세트산무수무에서 하룻밤동안 주변온도에서 교반한다.
과량의 아세트산무수물을 20~30℃의 진공에서 농축하고, 30ml의 메틸렌클로라이드를 첨가하고, 물에서 세척하고, 클로로메틸렌상을 경사하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 메틸렌클로라이드를 농축하고, 잔류물을 에틸에테르에 용해시키고, 침전물을 여과하고 그것을 에탄올로 재결정하고, 탁해질때까지 에테르를 첨가한다. m=0.7g.
[실시예 5]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 디-1,3-(3-티에닐) 2-프로펜산옥살레이트 : SR 45557 A.
Figure kpo00029
a) 트랜스 디-1,3(3-티에닐) 2-프로펜 1-온의 제조 2.25g 의 3-티오펜 카르복스알데히드 및 2.52g의 3-아세틸 티오펜을 10ml의 무수 에탄올에 용해시킨다.
1ml 의 물중 0.4g NaOH 의 용액을 적가하고 얼음에 냉각시킨다.
반응 혼합물을 0~5℃에서 3시간동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 물에 헹구고, 에테르에 용해시키고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에테르를 진공에서 농축하고 잔류물을 시클로헥산으로 재결정한다.
M = 2.8g
M.P. = 81℃
NMR 스펙트럼
7.58 et 7.83 (6H, m, 티오펜, -CH = CH- ); 8.08 (1H, d, H4') , 8.77 (1H, d, H4).
b) SR 45557 A
a)에서 수득한 티오펜유도체를 이후 실시예 12 c)의 2-N,N-디메틸아미노에톡시아민 디히드로클로라이드와 축합시켜 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1,3 디(3-디티에닐)2-프로펜을 수득하고, 그것을 옥살산으로써 염으로 전환시켜 75% 안티이성질체 및 25% 신이성질체의 혼합물중의 산 옥살레이트를 수득한다.
M.P. = 138℃
[실시예 6]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(3-티에닐)3-(4-히드록시페닐)2-프로펜 : SR 45047
Figure kpo00030
a) 트랜스1-(3-티에닐)3-(4-히드록시페닐)2-프로펜1-온의 제조
10g의 4-히드록시벤즈알데히드 및 10.4g의 3-아세틸 티오펜을 아세트산중의 4% 염산용액 40ml에 용해시킨다.
반응 혼합물을 주변 온도에서 4일간 교반한다.
잔류물을 여과하고, 50% 아세트산 / 물의 혼합물로 헹군다음 30ml의 에탄올로 재결정한다. 결정을 여과한다.
M = 8.1g
M.P. = 158℃
NMR 스펙트럼
6.79 (2H, d, J오르토 = 8, H3.5), 7.6 (4H, m, 2H : HC - C = et 2H티오펜), 7.67 (2H, d, J오르토 = 8, H2.6), 8.69 (1H, m, H티오펜), 10.05 (1H, se, OH).
b) SR 54047
a)에서 수득한 티오펜유도체를 이미 기재한 실시예 1c) 의 2-N,N-디메틸아미노에톡시아민 히드로클로라이드와 축합하여 SR 45047, 75% 안타이성질체 및 25% 신이성질체의 혼합물을 수득한다.
M.P. = 170℃
[실시예 7]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-티에닐)3-(4-히드록시페닐)2-프로펜 : SR 45051
Figure kpo00031
a) 트랜스 1-(2-티에닐)3-(4-히드록시페닐)2-프로펜1-온의 제조
12.75g의 2-아세틸티오펜 및 12.10g의 4-히드록시벤즈알데히드를 20ml의 물에 용해시킨다. 12.5ml의 물중의 12.5g NaOH의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 주변온도에서 4일간 교반한다.
반응 혼합물을 300ml의 10% 염산에 붓고, 침전물을 여과하고, 200ml의 메탄올에 용해시키고, 식물성 탄소를 첨가하고, 셀라이트로 여과하고 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 물에 용해시키고 pH11로 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출한다.
침전물이 형성될때까지 염산을 첨가하고, 여과한다. 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트(70-30 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 기대하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 메틸렌클로라이드 재결정한다.
M = 2.43g
NMR 스펙트럼
6.79 (2H, d, J오르토 = 8, H3.5), 7.61 (2H, s, HC =CH) ; 7.68 (2H, d, J오르토 = 8, H2.6), 7.24 ; 7.96 ; 8.22 (3H, m, H티오펜).
b) SR 45051
a)에서 수득한 티오펜유도체를 이미 기재한 실시예 1c) 의 2-N,N-디에틸아미노에톡시아민과 축합하여 SR 45051, 20% 안티이성질체 및 80% 신이설질체의 혼합물을 수득한다.
M.P. = 140℃
[실시예 8]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(3-메톡시 4-히드록시페닐) 2-프로펜 : SR 45744
Figure kpo00032
이 화합물을 실시예 1과 같이 제조한다. 76% 안티 이성질체 및 24% 신이성질체의 혼합물을 에탄올로 재결정한 후 수득한다.
M.P. = 152℃
[실시예 9]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-클로로페닐)3-(4-히드록시페닐)2-프로펜 신 : SR 46220
Figure kpo00033
A) 4-히드록시벤즈알데히드로부터 칼콘의 제조
2'-클로로4-히드록시칼콘
20g의 2-클로로아세토페논 및 15.8g의 4-히드록시벤즈알데히드를 기체성 염산으로 포화된 100ml 에탄올에 용해시키고 혼합물을 주변온도에서 3일간 방치한다. 잔류물을 200ml의 이소프로판올에 용해시키고, 그후 500ml의 물을 교반하면서 첨가하고 침전물을 여과한다. 이소프로판올로 재결정한 후 수율은 25.4g의 기대한 칼콘이다.
M.P. = 141℃
B) 4-메톡시벤즈알데히드로부터 칼콘의 제조
a) 2'-클로로 4-메톡시 칼콘
30g의 2-클로로아세트페논 및 26.4g의 4-메톡시벤즈알데히드를 얼음에 냉각한 1.8g의 소다펠렛, 88ml의 물 및 55ml의 알코올의 혼합물에 도입한다.
온도를 20 내지 25℃에 유지하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반한 다음, 5℃에서 10시간동안 방치한다. 150ml의 빙수를 혼합물에 첨가하고 침전물을 여과로 분리한 다음 물 및 에탄올에서 세척하여 기대한 칼콘을 수득한다.
m = 50.6g
M.P. = 83℃
b) 2'-클로로 4-히드록시 칼콘
이미 수득한 30g의 칼콘을 150ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 -70℃로 냉각한 후 28.4ml의 보론트리브로마이드를 첨가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반한 다음, 200g의 얼음위에 붓는다. 침전물을 여과한 다음 에탄올로 재결정한다.
m = 17g
M.P. = 141℃
SR 46220
이미수득한 4g의 2'-클로로 4-히드록시칼콘 및 4g의 2-N,N-디메틸아미노 에톡시아민 디히드로클로라이드를 100ml의 에탄올에 용해시키고 반응 혼합물을 40℃에서 72시간동안 교반한다.
에탄올을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물에 용해시키고 에탄올로 세척한다. 수성상을 중탄산나트륨의 용액으로 알칼리성으로 만들고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 건조 및 여과후, 유기상을 진공에서 농축하고 잔류물을 에테르에 용해시켜 50%a 및 50%s를 함유하는 3.25g의 SR 46620을 수득한다.
[실시예 10]
SR 46220 의 옥살레이트의 제조 : SR 46220 A
0.53g의 SR 46620 및 0.138g의 옥살산을 5ml의 아세톤에 용해시킨다. 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한 다음, 여과하여 에탄올/에테르로 재결정한 0.45g의 옥살레이트 및 0.17g의 SR 46220 A (97% 신-3% 안티)를 수득한다.
M.P. = 205℃
[실시예 11]
트랜스 1-N,N-디메틸 아미노 에톡시 이미노 1-(2-플루오로페닐)3-(4-히드록시페닐)2-프로펜신 : SR 46349
Figure kpo00034
A) 4-메톡시벤즈알데히드로부터 칼콘의 제조
a) 2'-플루오로 4-메톡시 칼콘
100g의 2-플루오로 아세토페논 및 98.55g의 4-메톡시벤즈알데히드를 360ml의 2N 에탄올 히드로클로라이드에 용해시킨 다음 5℃에서 6일간 방치한다. 500ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 침전물을 여과하여 120g의 기대한 칼콘을 수득한다.
M.P. = 55℃
b) 2'-플루오로 4-히드록시 칼콘 (SR 47035)
과정은 이전의 실시예 9와 같다. 디메틸화 칼콘을 보론트리브로마이드의 작용에 의해 수득한다.
M.P. = 133℃ (이소프로판올)
B) 4-히드록시벤즈알데히드로부터 칼콘의 제조 SR 47035
100g의 2-플루오로 아세토페논 및 88.4g의 4-히드록시벤즈알데히드를 2N 에탄올 히디로클로라이드에 용해시킨 다음, 5℃에서 9일간 방치한다. 1.2ℓ의 물을 교반하면서 첨가하고 침전물을 여과하고, 물에서 분쇄하여 세척하고 여과한다. 침전물을 건조시키고 2.5ℓ의 톨루엔으로 재결정하여 140.6g의 기대한 칼콘을 수득한다.
M.P. =128℃
C) SR 46349
이미 수득한 85g의 칼콘 및 85g의 2-N,N-디메틸아미노에톡시아민디히드로클로라이드를 1.5ℓ의 2N 에탄올 히드로클로라이드에 용해시키고 5시간동안 환류 가열한다.
혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물에 용해시키고 암모니아로 알칼리성으로 만들고 다음과 같이 분획한다 :
pH 5.8~6 : 10.5g 안티 (SR 46615 실시예번호 29)
pH6~6.5 : 84.9g 45%a~55%s
pH 7.5 : 7g 신 M.P. = 162℃ : SR 46349
pH 8에서 즉시 알칼리성으로되면, 44% 신 및 55% 안티를 함유하는 염기를 수득한다.
SR 46349의 NMR 스펙트럼
2.00 (6H, s, N (CH3)2), 2.40 (2H, t, O CH2CH2N-), 4.05 (2H, t, O CH2CH2N-), 6.15 (1H, d, H - C =), 6.65 (2H, d, H3.5), 6.90 (1H, d, H - C =), 7.1a 7.5 (6H, m, H3',4',5',6'et H2.6), 9.70 (1H, s, ArOH)
칼콘 SR 47035의 옥심화를 메탄술폰산 또는 염산의 존재하에서 2-N,N-디메틸아미노에톡시아민 히드로클로라이드를 사용하여 대신 일이켜 거대한 옥심을 수득한다.
[실시예 12]
트랜스 1-N,N-디메틸 아미노 에톡시이미노 1-(2-플루오로페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜헤미푸마레이트신 SR 46349 B.
A) SR 46349 (45%신, 55%안티) 로부터 출발하여 헤미푸마레이트를 형성함으로써 신 및 안티 이성질체의 분리.
41.2g의 결정화된 SR 46439 및 7.23g의 푸마르산의 균질한 혼합물을 제조한다. 300ml의 95°에탄올을 주변온도에서 1 1/2 시간동안 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 여과하여 60℃에서 95°에탄올로 재결정한 18g의 신 헤미푸마레이트를 수득한다.
m = 9g
M.P. = 190℃
NMR 스펙트럼
2.20 (6H, s, N (CH3)2), 2.68 (2H, t, O-CH2CH2N-), 4.20 (2H, t, O-CH2CH2N-), 6.25 (1H, d, H - C =), 6.53 (1H, s, 푸마레이트), 6.75 (2H, d, H3.5), 6.95 (1H, d, H - C =), 7.2a 7.6 (6H, m, H3',4',5',6'et H2.6), 9.6~12(se, -CO2H + DOH), 9.90 (1H, s, Ar-OH)
B) SR 46615 A (SR 46349의 헤미푸마레이트의 안티이성질체)의 이성질체화
45g의 SR 46349의 안티 헤미푸마레이트를 80ml의 진한 염산 존재하에서 500ml의 95°에탄올에 용해시킨다. 빛을 차단하고 혼합물을 6시간동안 환류 가열한 다음 진공에서 농축한다. 잔류물을 물에 용해시키고 에테르로 세척한다. 수성상을 암모니아로 알칼리성으로 만들고 침전물을 여과로 분리한다.
수율은 35.7g의 염기(45%신 + 55%안티)이고, 그것은 전과같이 처리하여 SR 46349 B 를 수득한다.
[실시예 13]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-메톡시페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜옥살레이트, 신 : SR 46023 A.
Figure kpo00035
2.6g의 옥살산을 200ml의 아세톤중의 10g의 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-메톡시페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜(SR 45743, 54% 안티+46%신)의 현탁액에 첨가하고, 한시간동안 교반한다. 옥살레이트를 여과하고 10ml의 에탄올에서 교반한 다음 여과하여 1.9g의 신옥살레이트를 수득한다.
M.P. = 192℃
NMR 스펙트럼
2.60 (6H, s, N (CH3)2)), 3.25 (2H, t, O-CH2CH2N-), 3.70 (3H, s, Ar'-O CH3), 4.30 (2H, t, O-CH2CH2N-), 6.20 (1H, d, H - C =), 6.70 (2H, d, H3.5), 6.90 (1H, d, H - C =), 6.95 a 7.5 (6H, m, H3',4',5',6'및 H2.6), 9.80 (1H, s, Ar-OH), 7 a 9.5(se, H 옥살레이트 + DOH)
실시예 1 내지 13 의 실험 조건과 유사한 실험조건하에서 합성한 본 발명에 따른 생성물을 이후 표 1,2 및 3에 수록한다.
다음의 약어는 재결정화 용매를 나타내기 위하여 표에서 사용된다.
- EtOH : 에탄올
- iPrOH : 이소프로필 알코올
- DMF : 디메틸포름아미드
- AcOEt : 에틸아세테이트
- CH3CN : 아세토니트릴
- Tert-BuOH : 3차 이소부탄올
- BuOH : 부탄올
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 67]
트랜스 1-(2-아미노에톡시이미노) 1-페닐 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜산옥살레이트 : SR 45683 A
Figure kpo00043
a) 트랜스 1-(2-브로모에톡시이미노) 1-페닐 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜
20g의 4-히드록시 칼콘 및 20g의 1-옥시아미노 2-브로모에탄 히드로브로마이드를 200ml의 무수에탄올 용액에 혼합한다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반하고, 에탄올을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸알코올에 용해시키고, 침전물을 여과하고 그것을 에틸에테르에 헹군다.
M = 33.7g
b) SR 45683 A
이전의 a)에서 수득한 생성물 1g을 암모니아로 포화된 10ml의 에탄올에 용해시킨다.
용액을 주변 온도에서 10일간 방치하고, 에탄올을 진공에서 농축한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 중탄산 나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 에탈 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 뜨거울때 15ml의 아세톤에 용해시키고 250mg의 옥살산을 첨가한다. 용매를 주변온도로 환원시키고 결정을 여과하고, 아세톤에서 헹구고 에탄올로 재결정하여 180mg의 안티 이성질체를 수득한다.
M.P. = 210℃
[실시예 68]
트랜스 1-N,N-디이소프로필아미노에톡시이미노 1-페닐 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜히드로클로라이드 : SR 45680 A
Figure kpo00044
이전의 실시예 67 a)에서 수득한 2g의 생성물을 10ml의 디메틸 포름아미드에 용해시킨다. 10ml의 디이소프로필아민을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 24시간동안 가열하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 농축시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축한다.
용리액으로서 90~10(v.v.)메틸렌클로라이드 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토 그래피한다. 순수한 생성물의 분획을 진공에서 농축한다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 에테르 히드로 클로라이드를 첨가하고 히드로 클로라이드를 침전시키고 아세토니트릴을 재결정하여 270mg의 안티 이성질체를 수득한다.
M.P. = 188℃
[실시예 69]
트랜스 1-N-메틸 아미노 에톡시이미노 1-(2-플루오로 페닐) 3-(4-히드록시 페닐) 2-프로펜. SR 46616 A
Figure kpo00045
a) 2-브로모 N-에톡시카르보닐 N-메틸에틸아민디히드로브로마이드
197ml의 30% 소다를 540ml의 물 및 313g의 2-브로모 N-메틸에틸아민 히드로브로마이드에 첨가한다. 혼합물을 10℃로 냉각하고 온도를 15℃ 이하로 유지하면서 155ml의 에틸클로로포메이트를 첨가한다. 주변온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 수성상을 경사하고, 에테르로 추출하고, 물에 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 142g의 거대한 생성물을 수득한다.
b) N-(N-에톡시카르보닐 2-N-메틸아미노에톡시)프탈이미드
상기 언급한 유도체를 100ml의 DMF중의 108g의 N-히드록시 프탈이미드 및 92.5ml의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하고 87℃에서 3일간 가열한다. DMF를 증발시키고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척한다. 그것을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 재용해시키고 물을 첨가함으로써 결정화하여 100g의 거대한 생성물을 수득한다.
c) 2-N-메틸 아미노에톡시아민 히드로브로마이드
상기 언급한 생성물 100g의 용액을 한시간 동안 366mg의 HBr 46% 및 246ml의 아세트산의 혼합물에서 가열 환류한다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 뜨거운 3차 이소부탄올에서 분쇄하여 22.1g의 거대한 생성물을 수득한다.
d) SR 46616 A
4g의 2'-플루오로 4-히드록시 칼콘 및 8.1g의 히드록실 아민의 혼합물을 이전과 같이 1 1/2 시간동안 100ml의 에탄올에서 환류가열하고, 진공에서 증발시켜 건조한다. 잔류물을 물로 처리하고, 에테르로 두번 추출하고, 중탄산 나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 클로로 포름으로 추출한다. 클로로 포름상을 중탄산 나트륨의 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 증발시켜 2.3g의 신-안티 혼합물을 수득한다.
헤미푸마레이트
에탄올 중의 1.63g의 상기 언급한 염기 및 300mg의 푸마르산 혼합물을 30분 동안 교반하고 -15℃에서 하룻밤동안 방치한다. 1.45g의 안티 이성질체를 여과한다. 여액을 농축하여 140mg의 SR 46616 A (70%신 및 30%안티의 혼합물)를 수득한다.
표4에 수득된 화합물은 실시예 67, 68 및 60에서와 같이 합성한다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
[실시예 82]
트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1,3-디페닐 2-프로펜히드로클로라이드 : CM 40258
Figure kpo00048
5.1g의 벤잘아세토페논의 옥심, 1.3g의 수소화나트륨의 오일 중 현탁액 (55~60%) 및 25ml의 디메틸포름아미드를 20℃에서 한시간 동안 교반한다.
1.2g의 수소화나트륨의 오일 중 현탁액 (55~60%)을 10℃에서 첨가한 다음 4g의 2-디메틸아미노 1-클로로에탄히드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 20시간동안 교반한다.
반응 혼합물을 100ml의 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 염산용액으로 산성화하고, 수성상을 경사하고, 탄산칼륨으로 알칼리 성으로 만들고, 6.3g의 오일을 경사하여 에틸에테르중의 염산용액과 반응시킨다. 아세톤으로 히드로클로라이드를 재결정한다.
M = 4.8g
M.P. = 209~210℃
[실시예 83]
트랜스 2-클로로 1-N,N-디메틸아미노에톡시 이미노 1-페닐 3-(4-메톡시페닐) 2-프로펜 옥살레이트, 신. SR 46356 A.
Figure kpo00049
a) 2-클로로 3-(4-메톡시페닐) 1-페닐 2-프로펜 1-온
문헌 (Z. Chem., Volume 19, 1979, 3)에 따라 제조
b) SR 46356A
a)에서 수득한 1.4g의 생성물 및 2g의 2-N,N-디메틸 아미노 에톡시아민 디히드로클로라이드를 40ml의 무수 에탄올에 용해시키고 반응 혼합물을 24시간동안 환류가열한다. 에탄올을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고 에테르에서 세척하고, 수성상을 중탄산 나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축시킨다. 수득한 오일을 30ml의 아세톤의 용해시킨 후, 1.5g의 옥살산을 첨가한다. 옥살레이트를 여과하고 에탄올로 재결정하여 2.1g의 SR 46356A를 수득한다.
표 5에 수록한 화합물은 실시예 83에 따라 제조한다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051

Claims (15)

  1. 이중 에틸렌 결합에 대하여 Ar과 옥심이 트랜스 배열인, 하기 일반식(I)의 프로페논 옥심에테르 및 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
    Figure kpo00052
    (상기식에서, -Ar 및 Ar' 는 각각 독립적으로 : (a) 비치환되거나 할로겐원자, 저급 알킬기 (1 내지 4 탄소원자를 함유하는), 니트로, 히드록실, 알콕시 (1 내지 4 탄소원자), 아실옥시 (1 내지 4 탄소원자), 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시에 의해 딘일치환 또는 다중 치환된 페닐기; 또는 9-안트릴기 또는 나프틸기, 또는 (b) 피리딜, 티에닐 또는 푸릴기 중에서 선택된 헤테로 방향족기중의 하나를 나타내고; -R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자)를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 그들이 결합한 질소원자와 함께 1-피롤리디닐 또는 피페리디노 또는 모르폴리노 또는 1-페라지닐기를 구성하고; -M은 수소원자 또는 염소 또는 브롬원자, 또는 1 내지 6 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기를 나타내고 -n=2 또는 3이다)
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ib)를 갖는 프로페논 옥심에테르 또는 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
    Figure kpo00053
    (상기 식에서, Ar'a는 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 9-안트릴 중에서 선택된 기를 나타내고 ; W1및 W2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자) 또는 니트로 또는 히드록실 또는 알콕시 (1 내지 4 탄소원자) 또는 아실옥시 (1 내지 4 탄소원자) 또는 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시기를 나타낸다.)
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ic)를 갖는 프로페논 옥심 에테르 또는 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
    Figure kpo00054
    (상기 식에서, Ara는 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 9-안트릴 중에서 선택된 기를 나타내고 ; W'1및 W'2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자) 또는 니트로, 히드록실, 알콕시 (1 내지 4 탄소원자), 아실옥시 (1 내지 4 탄소원자), 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시 기이다.)
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Id)를 갖는 프로페논 옥심 에테르 또는 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
    Figure kpo00055
    (상기 식에서, W1, W2, W'1, W'2는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기 (1 내지 4 탄소원자) 또는 니트로 또는 히드록실 또는 알콕시(1 내지 4 탄소원자) 또는 아실옥시 (1 내기 4 탄소원자) 또는 디메틸아미노 또는 알킬렌이 1 내기 4 탄소원자를 함유하는 카르복시알콕시기이다.).
  5. 제1항에 있어서, 치환기가 2-티에닐 또는 3-티에닐인 하기 일반식(Ie)를 갖는 프로페논 옥심 에테르 또는 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
    Figure kpo00056
  6. 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-플루오로페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜 신 및 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
  7. 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-플루오로페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜 신 메탄술포네이트.
  8. 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-플루오로페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜 신 헤미푸마레이트.
  9. 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-메톡시페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜 신 및 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
  10. 트랜스 1-N,N-디메틸아미노에톡시이미노 1-(2-클로로페닐) 3-(4-히드록시페닐) 2-프로펜 신 및 그의 광물성산 또는 유기산과의 염.
  11. a) 일반식 :
    Figure kpo00057
    (상기 식에서, Ar 및 Ar'는 제1항에서 정의한 바와 같다.)을 갖는 칼콘을 일반식(III) :
    Figure kpo00058
    [상기 식에서, -Z 는 일반식
    Figure kpo00059
    을 갖는 아미노알킬사슬 (R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 -수소원자 또는 -일반식 -(CH2)nX을 갖는 치환된 알킬기 (n은 제1항에서 규정된 바와 같고 X는 이탈기를 나타낸다) 중의 하나를 나타낸다.]을 갖는 히드록실 아민으로 처리하고, b) 일반식 (Ia)
    Figure kpo00060
    (상기 식에서, Ar, Ar'는 이미 정의된 바와 같고, Z는 수소 또는 -(CH2)n-X 기를 나타낸다)를 갖는 수득한 생성물을 : -Z가 수소일 때, 염기성 축합제의 존재하에서 일반식 :
    Figure kpo00061
    (식중에서, R1및 R2는 이미 정의된 바와 같고, X'는 이탈기이다.)을 갖는 아민으로 처리하거나 또는 -Z가 -(CH2)n-X 기 (여기서, X는 이미 정의된 바와 같다.)를 나타낼 때 일반식 :
    Figure kpo00062
    (식중에서, R1및 R2는 이미 정의된 바와 같다.)을 갖는 아민으로 처리하고, c) (a) 또는 (b)에서 수득한 생성물을 필요하다면 그것의 염의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
  12. 유효 성분이 제1 내지 10항중 어느 한항에 따른 화합물인 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 유효 성분이 약학적 부형제와 혼합되는, 단위용량 형태의 약학적 조성물.
  14. 제12 또는 제13항에 있어서, 단위 용량당 0.1 내지 500mg의 유효성분을 함유하는 약학적 조성물.
  15. 제12 또는 제13항에 있어서, 단위 용량당 2.5 내지 125mg의 유효성분을 함유한느 약학적 조성물.
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