HU211463A9 - Propenone oxim ethers, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Propenone oxim ethers, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211463A9
HU211463A9 HU95P/P00484P HU9500484P HU211463A9 HU 211463 A9 HU211463 A9 HU 211463A9 HU 9500484 P HU9500484 P HU 9500484P HU 211463 A9 HU211463 A9 HU 211463A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
salts
trans
Prior art date
Application number
HU95P/P00484P
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Gueule
Christian Congy
Murielle Rinaldi
Bernard Labeeuw
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211463A9 publication Critical patent/HU211463A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új, az 1-es és 3-as helyzetben különböző aromás és heteroaromás gyűrűket tartalmazó 2-propén1-on-oxim-éterekre vonatkozik, amelyek az oxigénatomon szubsztituáltak.
A találmány a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek figyelemreméltó gyógyhatással rendelkeznek.
Pontosabban a vegyületek a központi és perifériás idegrendszerre hatnak, az 5HT2 receptorok antagonistái.
Számos biológiai folyamat (étvágy, álmosság, szexuális aktivitás, depresszió, kedély, artériás magas vérnyomás) részben kapcsolódik egy bizonyos neurotranszmetlor, a szerotonin vagy 5-hidroxi-triptamin vagy 5HT hatásához (lásd R. Glennon, Journal of Medicinái Chemistry, 1987, 30, 1).
Ennek a neurotranszmettomak a hatásai a termék és bizonyos kapcsolódási helyek (5HT-receptorok) kölcsönhatásának köszönhetők, ezek a helyek a központi és perifériás idegrendszerben helyezkednek el (gyomor-bélrendszer, tüdő, szív-érrendszer).
Tulajdonképpen három ilyen kötődési hely típus ismert, az 5HTb az 5HT2 és az 5HT3, mindegyik altípusokkal is rendelkezik. Az 5HT2 típusú receptoroknak valószínűleg bizonyos agyi szindrómákban van szerepük, továbbá a vérlemezkeaggregációban (lásd F. De Clerk és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 1984, 33, 2807), az artériás magas vérnyomásban és migrénekben (lásd G. Johnson, Reports in Medicinái Chemistry, 1987, 4150), és a simaizom-összehúzódásban (lásd L. Cohen és munkatársai, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981,27 S, 421).
A 0 017 217. számú európai szabadalmi leírásból ismertek bizonyos difenil-alkanol-éter- és difenil-alkanon-oxim-éter-származékok, amelyeknek görcsoldó, vérlemezke-aggregációt gátló hatásuk, agyi elégtelenségre és aggkori elbutulásra gyakorolt hatásuk van.
Közelebbről az (A) képletű vegyületet, mint agyi értágító hatású vegyületet ismertetik.
Felismertük, hogy bizonyos propenon-oxim-éterek olyan vegyületek, amelyek nagyfokú affinitással rendelkeznek az 5HT2 receptorokkal szemben.
Ugyancsak felismertük, hogy az említett propenonoxim-éterek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről jó vérlemezke-aggregáció gátló hatásuk van, pontosabban jól használhatók valamennyi 5HT-függő patológiás állapot kezelésére.
A találmányunk tárgya tehát egyrészt (I) általános képletű propenon-oxim-éterek, ahol
Ar és Ar’ jelentése egymástól függetlenül
a) szubsztituálatlan, mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénlácú 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitro-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, dimetil-amino-, karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlác 1-4 szénatomos; vagy naftil- vagy 9-antriI-csoport,
b) heteroaromás csoport, amely lehet piridil-, tienilvagy furilcsoport,
R’és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt l-pirrolidinil-, piperidino-, morfolino- vagy 1-piperazinil-csoportot alkot,
M jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóira is.
A heteroaromás csoportok közül előnyös a 3-piridil-, 2-tienil-, 3-úenil- és a 2-furil-csoport.
Azon szerves vagy szervetlen savak közül, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel addíciós sokat alkotnak, mindazok beletartoznak, amelyek az 0) általános képletű vegyület megfelelő elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, mint amilyenek például a pikrinsav vagy az oxálsav, mind pedig azok, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat, például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fúmarátot, naftil-szulfonátot vagy izetionátot alkotnak.
Ismeretes, hogy a (II) általános képletű vegyületek, ahol Ar és Ar’ jelentése a fenti, és amelyeket „kalkonok”-nak neveznek, előnyösen a propén kettős kötéséhez képest transz formában fordulnak elő (lásd Bull. Soc. Chim. Francé, 1961, 5, 1369).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kalkon-oximok és a szén-szén kettős kötéshez képest transz geometriájúak.
Ami az O-szubsztituált oxim C=N kötésének geometriáját illeti, az (I) általános képletben szereplő ábrázolás azt jelzi, hogy különböző arányú szín (s) és anti (a) keverékről van szó, ezeket külön-külön az (Is) (ez a szín izomer), illetve az (Ian) (anti izomer) képletekkel ábrázolhatjuk (lásd J. Chem. Soc., 1981, 860).
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (I) általános képletű propenon-oxim-éterek szőkébb körét alkotó (Ib) általános képletű vegyületek, a képletben Ar’ajelentése aromás csoport, a piridil-, tienil-, furilcsoport közül vagy 9-antrilcsoport, és W, és W2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, nitro-, hidroxil-, alkoxicsoport (1-4 szénatomos), acil-oxi-csoport (1-4 szénatomos), dimetil-amino- vagy karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1—4 szénatomos. Ugyancsak előnyösek ezen vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói is.
A találmány szerinti vegyületek közül szintén előnyösek az (I) általános képletű propenon-oxim-éterek szőkébb körét alkotó (Ic) általános képletű vegyületek, ahol Ara jelentése piridil-, tienil-, furil- vagy 9-antrilcsoport és
W, és W’2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, nitro-, hidroxil-, alkoxicsoport (1-4 szénatomos), aciloxi-csoport (1-4 szénato2
HU 211 463 A9 mos), dimetil-amino- vagy karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1-4 szénatomos. Előnyösek ezen vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói is.
A találmány szerinti vegyületek közül szintén előnyösek az (Id) általános képletű vegyületek, ahol Wb W2, W’], W’jjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, nitro-, hidroxilcsoport, alkoxicsoport (1-4 szénatomos), acil-oxi-csoport (1-4 szénatomos), dimetil-amino- vagy karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1-4 szénatomos.
Szintén előnyösek az (ζ) általános képletű vegyületek, amelyben a szubsztituensek 2-tienil- vagy 3 tienilhelyzetűek.
A vegyületek előfordulhatnak szabad bázis vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott só formában.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyre jellemző, hogy
a) egy (II) általános képletű kalkont, ahol Ar és Ar’ jelentése a fenti, egy (ΙΠ) általános képletű H2NOZ hidroxil-aminnal reagáltatunk, ahol Z jelentése
- vagy egy
R1 /
- (CH2)n-N általános képletű amino-alkil-csoport, \
R2 ahol R’ és R2 jelentése a fenti, vagy
- hidrogénatom, vagy
- egy -(CH2)nX általános képletű szubsztituált alkilcsoport, ahol n értéke a fenti és X jelentése kilépőcsoport;
b) majd a kapott (Ia) általános képletű vegyületet, ahol Ar és Ar’jelentése a fenti és Z jelentése hidrogénatom vagy egy -(CH2)n-X általános képletű csoport,
- amikor Z jelentése hidrogénatom, bázikus kondenzálószer jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1 és R2 a fenti és X’jelentése kilépőcsoport, vagy
- amikor Z jelentése egy -(CH2)„-X általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti, egy
R1 /
HN \
R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R1 és
R2 jelentése a fenti, és
c) az a) vagy b) lépésben kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk.
Az X és X’-vel jelölt kilépőcsoport bármely az alkilaminok előállításánál szokásosan használt csoport lehet, például halogénatom vagy hidroxi-xililezett csoport vagy metánszulfonsavval észteresített hidroxilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A szintézis utat annak függvényében választjuk meg, hogy milyen hidroxil-amin áll rendelkezésünkre, vagy azt hogy lehet előállítani.
A (ülj) általános képletű alkil-amino-csoporttal Oszubsztituált hidroxil-amin sókat a szakirodalomból ismert eljárásokkal (lásd például Chimia, 1964, 1,18, 1, 36 lehet előállítani, ezekből a (II) általános képletű kalkonokkal oldószerben, például forrásban lévő etanolban közvetlenül állíthatók elő a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek.
A hidroxil-amin só és egy (II) általános képletű kaikon kondenzációs reakciója alkoholban vagy piridinben az (Ia) általános képletű oximot eredményezi, ezt azután először bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban vagy dimetil-szulfoxidban, majd a kapott vegyületet egy (V) általános képletű alkil-aminnal reagáltatjuk, amely egy (X’) kilépőcsoportot tartalmaz. A reakcióval a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Az általános előállítási eljárás egy másik változata szerint egy (II) általános képletű kalkont és egy sót, például egy
HC1, H2N - O(CH2)„X (IIIC) általános képletű O-alkilezett hidroxil-amin-hidrokloridot - amely egy X kilépőcsoportot tartalmaz reagáltatunk alkanolban szobahőmérsékleten, majd a kapott (Ia. ) általános képletű intermediert egy aminnal reagáltatjuk oldószerben, például vízben vagy dimetilformamidban, vagy oldószer nélkül, ez utóbbi esetben kizárólag az amin jelenlétében, és így állítjuk elő a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában izoláljuk ismert eljárásokkal.
Amikor az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formában állítjuk elő, a sóképzést úgy végezzük, hogy a vegyületet a kiválasztott savval szerves oldószerben reagáltatjuk. A szabad bázist például egy alkoholban, például izopropanolban feloldjuk és a megfelelő savval, amelyet ugyanazon oldószerben oldunk, reagáltatva kapjuk meg a kívánt sót, amelyet ismert eljárásokkal izolálunk. Ügy állítjuk elő például a hidrokloridot, a hidrobromidot, a szulfátot, a hidrogénszulfátot, a dihidrogén-foszfátot, a metánszulfonátot, a metil-szulfátot, az oxalátot, a maleátot, a fumarátot, a 2 naftil-szulfonátot, az izetionátot.
A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reakciója végén az (I) általános képletű vegyületet izolálhatjuk valamely sója, például hidrokloridja vagy oxalátja formájában. Ebben az esetben, ha szükséges, a szabad bázist előállíthatjuk a kapott sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátrium- vagy
HU 211 463 A9 kálium-karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal való semlegesítéssel állíthatjuk elő és a kapott szabad bázist adott esetben egy másik sójává alakíthatjuk.
Egy izomer konfigurációját, valamint egy elegyben a szín és anti izomerek egymáshoz viszonyított arányát NMR spektroszkópiával határozuk meg.
A szín és anti izomerek keverékből történő elválasztását úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyület sóit, például oxalátját, maleátját, fumarátját vagy hidrokloridját kristályosítjuk.
A (II) általános képletű kalkonok ismert vegyületek, ezeket a szakirodalomból (lásd Houben-Weyl ΙΟΙ, 1181) ismert eljárásokkal, Claisen-Schmidt kondenzációval állítjuk elő úgy, hogy egy Ar-CHO általános képletű aldehidet egy Ar’-CO-Alk általános képletű (Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport) ketonnal reagáltatunk.
A találmányhoz alkalmazhatunk új (II) általános képletű 2-propen-l-on-származékokat. A találmány további tárgya ezen új származékok - kulcsintermedierek - közül a következők: (Ila), (Eb), (IIc) és (Ild) képletű vegyületek.
Ezeket a vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő.
Például a szubsztituensként tiofénszármazékot tartalmazó vegyületet úgy állíthatjuk elő, ha egy 3-tiofénkarboxaldehidet egy 3-acetil-tiofén-származékkaI reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai és farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, összehasonlítva ezeket az ismert (A) képletű vegyülettel.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosnak bizonyultak a vérlemezke aggregáciőjának gátlására irányuló vizsgálatban, amelyet T. Haliam és munkatársai módszerével (lásd Thrombosis Research, 1982 , 27, 435-445) végeztünk, eszerint a legaktívabb vegyületek 50%-os gátló koncentrációja 5-50-szer kisebb, mint az (A) vegyületé.
Az (I) általános képletű vegyületek ezen kívül in vitro és in vivő is nagy affinitást mutatnak az 5HT2 receptorokkal szemben.
Ezeket a vizsgálatokat ismert vizsgálati körülmények között végeztük, az in vitro kísérleteket a J. Leysen és munkatársai, Molecular Pharmacology, 1982, 27, 301314 irodalmi helyről, az in vivő kísérleteket pedig a J. Frost és munkatársai, Life Sciences, 1987, 40, 987-997 irodalmi helyről ismert módszerrel végeztük.
A nyúl hasi aortasztrittje (aortadarab) stimulálásával kimutatható, hogy a vegyületek hatása a perifériás 5HT receptorok antagonizmusára, 50-1500-szor nagyobb, mint az (A) terméké. A vizsgálatokat az E. Aperley és munkatársai, Br. J. of Pharmacol., 1976, 58, 211-221 irodalmi helyen ismertetett módszerrel végeztük.
A találmány szerinti vegyületek antagonistái a központi 5HT2 receptoroknak is, ezt a hatást a C. Gouret, J. Pharmacol., Paris, 1975, 6, 165-175 irodalmi helyen ismertetett ún. „head-twich” (fejrázásos) vizsgálattal mutattuk ki.
Ezen kívül a vegyületek görcsoldó hatással is rendelkeznek, ez a pentetrazol által kiváltott rángógörcsök antagonizmusának vizsgálatával mutatható ki (ez a központi 5HT2 receptorok antagonizmusa). A vizsgálat a P. Worms és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 220, 660-670 irodalomból ismert.
Az (I) általános képletű vegyületek kevéssé toxikusak; akut toxicitásuk kompatibilis a gyógyszerként, például vérlemezke aggregációt gátló vagy pszichotróp szerként történő alkalmazásukkal.
Az ilyen alkalmazáshoz az említett kezelést igénylő emlősnek hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adagoljuk.
A fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat például napi 0,01-10 mg/kg kezelendő emlős testtömeg dózisban, előnyösen napi 0,1-5 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. Embernél a dózis előnyösen napi 0,5-500 mg, különösen előnyösen 2,5-250 mg a kezelendő egyén életkora vagy a kezelés módja (megelőző vagy gyógyító) függvényében.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában dózisegységben alkalmazzuk. Az ilyen dózisegységek előnyösen gyógyszerkészítmények formájában vannak kiszerelve, amelyekben a hatóanyagot egy gyógyszerészeti vivőanyaggal összekverjük.
A találmány vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű vegyületek adagolási egység formájában adagolhatók, szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt, állatoknak és embereknek. A megfelelő adagolási egységformák közül megemlítjük az orális adagolásra szolgáló tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat és orális oldatokat vagy szuszpenziókat, a szublingvális és bukális adagolásra szolgáló formákat, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás intranazális vagy intraokuláris, valamint a rektális adagolási formákat.
Az egyes dózisegységek 0,1-500 mg, előnyösen 2,1-125 mg hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyszerészeti hordozóanyaggal összekeverve. Az ilyen dózisegységet naponta 1-4 alkalommal adagolhatjuk.
Amikor tabletta formában szilárd készítményt állítunk elő, a fő hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlóval keverjük össze. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy egyébb alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük ezeket oly módon, hogy elhúzódó vagy késleltetett hatásuk legyen és folyamatosan adjanak le egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot.
Kapszula készítményt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot egy hígítószerrel összekeverjük és a kapott keveréket lágy vagy kemény zselatinkapszulába töltjük.
A szirup vagy elixír formájú készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak édesítőszert, előnyösen kalóriamenteset, antiszeptikumként metil-parabent
HU 211 463 A9 vagy propil-parabent, továbbá ízesítőanyagot és megfelelelő színezéket.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló vagy nedvesítő vagy szuszpendálószerrel, például polivinil-pirrolidonnal összekeverve tartalmazhatják, ezen kívül tartalmazhatnak édesítőszereket vagy ízjavító anyagokat.
Rektális adagoláshoz kúpokat készítünk oly módon, hogy a hatóanyagot a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy valamely polietilén-glikollal keverjük össze.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagoláshoz vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, ezek gyógyászatilag alkalmazható diszpergáló és/vagy nedvesítőszereket, például polietilén-glikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több vivő- vagy hordozóanyaggal együtt.
Találmányunkat a következő példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
Az NMR spektrumokat 250 MHz-η rögzítettük. A jelek helyzetét trimetil-szilil-propán-szulfonáthoz viszonyítva milliomod részekben adjuk meg. A spektrumot deutériumos dimetil-szulfoxidban vettük fel.
A J kapcsolási állandót Herz-ben (Hz) adjuk meg.
A következő rövidítéseket alkalmaztuk: s = szingulett, d = duplett, t = tfiplett, m = multiplett se = széles jel.
A táblázatokban a jel azt jelenti, hogy az adott vegyület fő kémiai eltolódásai (a szingulettek vagy a duplettek, triplettek vagy multiplettek közepének helyzete) a 6. táblázatban találhatók.
A szín és anti izomerek relatív arányai (a% - s%) NMR spektroszkópiával határoztuk meg.
Az átkristályosított vegyületek olvadáspontját (O. p.) Kofler féle fűthető készülékkel határoztuk meg és °C-ban adjuk meg.
1. példa
Transz-I-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-fenil-3(4-hidroxi-fenil)-2-propén; CM 40414 = 20% szín és 80% anti izomer keveréke
Az (I) általános képletben Ar’ jelentése (1) képletű csoport, Ar jelentése (2) képletű csoport, az -NR'R2 csoport jelentése -N(CH3)2-csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
a) 4-hidroxi-kalkon
Előállítását lásd Chemistry of Carbon Compounds,
E. H. Ródd, 1956,1IIB. 1186.
b) 2-N,N-dimetil -amino-etoxi-amin-hidroklorid
Előállítását lásd Bull. Soc. Chim. Francé, 1958, 5,
664.
c) CM 40414 g a) lépés szerint előállított 4-hidroxi-kalkont és 15 g b) lépés szerint előállított vegyületet 150 ml abszolút etanolban 5 órán keresztül keverés mellett viszszafolyató hűtő alatt forralunk.
Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml 10%-os vizes ecetsavval felvesszük, metilén-kloriddal mossuk, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, feszüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. 13 g terméket kapunk, O. p. 175 C.
Az izomer elegy 20% szín izomert és 80% anti izomert tartalmaz.
NMR spektrum: (VI) képletű vegyület, 2,05 és 2,15 (6H: 1,2H szín és 4,8H anti, s, N(CH3)]2, 2,4 és
2,55 (2H: 0,4H szín és 1,6H anti, t, J= 6, CH2N),
4,05 és 4,2 (2H: 0,4H szín és 1,6H anti, t, J= 6,
OCH2), 6,2 és 6,6 (1H: 0,2H szín és 0,8H anti, d,
Jlransz= 16, H-C=), 6,85 és 7,25 (1H: 0,2H szín és
0,8H anti, d, 1^^= 16 H-C), 6,72 (2H, d, ί„,ο = 8,
H3i5, 7,30 (2H, d, J: 8, H26, 7,40 (5H, s,
Η2',3·.4'.5·,6’)·
A szín és anti izomer elválasztása
d) Transz-l-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-fenil3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén anti izomer SR
45007A - hemifumarál
12,3 g előzőek szerint előállítón CM 40 414 jelű vegyületet melegen feloldunk 220 ml izopropanolban és hozzáadunk 4,6 g fumársavat. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd egy óra 30 percen keresztül keverjük. Afumarátot leszűrjük és éterrel mossuk. 11,6 g terméket kapunk. O. p.: 186-187 C.
NMR spektrum: 2,4 [6H, s, N(CH3)2], 2,85 (2H, t, J =
6, N-CH2), 4,25 (2H, t, J = 6, OCH2), 6,48 (1H, s, fumarát), 6,6 (1H, d, Jffans2 = 16, H-C=); 6,7 (2H, d, Jmo = 8, H3 5), 7,3 (1H, d, = 16, H-C=); 7,35 (2H, d, Jono = 8, H2.6), 7,45 (5H, s, Η2·.3.,4· 5..6·).
e) Transz-1-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-fenil3-(4-hidnoxi-fenil)-2-propén szín izomer SR 45008
A - hemifumarát
Az előző lépésben kapott fumarát szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml acetonnal felvesszük, az oldhatatlan részeket leszűrjük, majd az oldathoz étert adunk zavarosodás megjelenéséig, majd állni hagyjuk. A kristályos formában kivált csapadékot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. A termék tömege 2,0 g, o. p.: 157-159 C.
NMR spektrum: 2,2 [6H, s, N(CH3)2], 2,7 (2H, t, J = 6,
N-CH2) 4,15 (2H, t, J = 6, 00½). 6,2 (1H, d, =
16, H-C=); 6,45 (1H, s, fumarát) 6,7 (2H, d, Jono = 8,
Hw), 6,9 (1H, d, = 16, H-C=); 7,25 (2H, d, = 8, Hw), 7,15-7,50 (5H, tömör, H2,3.<5.6,).
Izomerációt végzünk az SR 45007 A anti izomerből kiindulva.
A szintézis során kisebb mennyiségben kinyert szín izomer előállítása céljából az anti izomert izolálás után a következő módon kezeljük:
17,7 g SR 45007 A vegyületet 200 ml abszolút etanolban és 9,5 ml koncentrált sósavban feloldunk. A
HU 211 463 A9 reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A kapott tennék tömege 15,1 g, ez 25% szín izomer és 75% anti izomer elegye.
Ezt az elegyet az előző d) lépéshez hasonlóan fumársavval reagáltatjuk, és így az anti izomer sóját állítjuk elő, majd a fumarát szűrletét az előző e) lépéshez hasonlóan kezeljük, és így a szín izomert nyerjük ki.
2. példa
Transz- 1-N, N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-fenil-3(4-metoxi)-fenil)-2-propén-oxalát SR 45 999
Az (I) általános képletben Árjelentése (1) képletű csoport, Ar jelentése (3) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése -N(CH3)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
g 4-metoxi-kalkon és 8,9 g 2-N,N-dimetíl-amino-etoxi-amin-dihidroklorid 150 ml abszolút etanolban készített elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a reagens felesleget leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, éterrel mossuk, a vizes fázist koncentrált ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 12 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással szín és anti izomerré választunk szét.
Eluens: metilén-klorid/metanol 97:3 térfogatarányú elegye.
A kevésbé poláros termék eluálásával 6,4 g olajat kapunk, ehhez hozzáadjuk 1,7 g oxálsav 150 ml acetonnal készített oldatát és így 6,64 g anti izomert, vagyis az SR 45 999 A jelű vegyületet kapjuk. Ο. P.: 162 °C.
A polárosabb termék eluálásával 1,6 g olajat kapunk, ehhez hozzáadjuk 0,45 g oxálsav 20 ml acetonnal készített oldatát, és így 1,38 g szín izomert (SR 45 996 A vegyületet) kapunk. O. p.: 179 C.
3. példa
Transz-TN,N-dimetU-amino-etoxi-imino-l-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxÍ-fenil)-2-propén-hidroklorid Az (I) általános képletben Ar’ jelentése (3) általános képletű csoport, Ar jelentése (2) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése -N-(CH3)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
a) Anti izomer: SR 45175 A g 4-hidroxi-4’-metoxi-kalkon és 3,1 g 2-N,N-dimetil-amino-etoxi-amin-dihidroklorid 50 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a képződött kristályokat leszűrjük, 20 ml vízzel összerázzuk, majd leszűrjük és megszárítjuk. 2,6 g antiizomert kapunk. O. p.: 216 ‘C.
b) 25% szín izomer és 75% anti izomer keveréke:
SR 45286
Az előző lépésben kapott etanolos szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel felveszszük, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8-ig lúgosítjuk, a vizes fázist dekantáljuk, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal, vízzel mossuk, dekantáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így 0,58 g gumiszerű anyagot kapunk, amely kristályosodik. A kristályokat 3 ml oldószereleggyel (toluol/petrol-éter 70:30 térfogatarányú elegye) felvesszük, majd leszűrjük. 250 mg terméket kapunk, amely 25% szín izomer és 75% anti izomer keveréke. O.p.: 148 °C.
4. példa
Transz-l-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-I -fenil-3(4-acetoxi-fenil)-2-propén-hemifumarát, szín izomer: SR 46 024 A
Az (I) általános képletben Ar' jelentése (1) képletű csoport, Ar jelentése (4) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése -N-(CH3)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
1,2 g előzőek szerint előállított SR 45 008 A vegyületet szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk 12 ml ecetsav-anhidriddel.
Az ecetsav-anhidrid felesleget vákuumban 20-30 °C-on lepároljuk, a maradékhoz 30 ml metilén-kloridot adunk, vízzel mossuk, a metilén-kloridos fázist dekantáljuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, a metilénkloridot vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-éterrel felvesszük, a csapadékot leszűrjük és etanolból, amelyhez a zavarosodásig étert adunk, átkristályosítjuk. A kapott termék tömege 0,7 g.
5. példa
Transz-1 -Ν,Ν-dimetil-amino-etoxi-imino-l ,3-di(3tienil)-2-propén SR 45 557 A vegyület
Ar és Ar’ jelentése (5) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése -N-(CHj)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
a) Transz-l,3-di(3-tienil)-2-pmpén-l-on előállítása
2,25 g 3-tiofén-karboxaldehidet és 2,52 g 3-acetiltiofént feloldunk 10 ml abszolút etanolban.
Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és közben cseppenként hozzáadjuk 0,4 g NaOH 1 ml vízzel készített oldatát.
A reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, éténél felvesszük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az étert vákuumban desztilláljuk, a maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. A kapott termék tömege 2,8 g. O. p.: 81 ’C.
NMR spektrum:, 7,58 és 7,83 (6H, m, Hüofén, CH=CH-); 8,08 (1H, d, H4), 8,77 (1H, d, H4)
b) SR 45 557 A
Az a) lépés szerint előállított tiofénszármazékot az 1. példa c) lépése szerint 2-N,N-dimetil-amino-etoxiamin-dihidrokloriddal kondenzáltam a transz- 1-N,N6
HU 211 463 A9 dimetil-amino-etoxi-i minő-1,3-di(3-tienil)-2-propént kapjuk, ezt oxálsavval ragáltatva állítjuk elő a savas oxalátot, amely 75% anti izomert és 25% szín izomert tartalmaz. O. p.: 138 C.
6. példa
Transz-1-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino- l-(3-tienil)-3-(4-hidmxi-fenil)-2-propén SR 45 047jelű vegyület
Ar’ jelentése (5) képletű csoport, Ar jelentése (2) képletű csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2, az -NR'R2 csoport jelentése -N-(CH3)2 csoport.
a) Transz l-(3-tienil)-3-(4-hidroxi-fenil)-3-propén1-on előállítása g 4-hidroxi-benzaldehidet és 10,4 g 3-acetil-tiofént feloldunk 40 ml 4%-os ecetsavas sósavoldatban.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük.
A csapadékot leszűrjük, 50%-os vizes ecetsavval mossuk, majd 30 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük. A termék tömege 8,1 g. O.p.: 158 ‘C.
NMR spektrum: 6,79 (2H, d, = 8, H35), 7,6 (4H, m, 2H:HC-C= és 2H„ofén), 7,67 (2H, d, Jorto = 8, H2 6), 8,69 (1H, m, Hüofén), 10,05 (1H, se, OH).
b) SR45 047
Az a) lépés szerint előállított tiofénszármazékot az 1. példa c) lépése szerint 2-N,N-dimetil-amino-etoxiamin-dihidrokloriddal kondenzáltatva állítjuk elő az SR 45 047 jelű vegyületet, amely 75% anti izomert és 25% szín izomert tartalmaz. O. p.: 170 °C.
b) SR 45051
Az előző a) lépésben előállított tiofénszármazékot és a 2-N,N-dimetil-amino-etoxi-amin-hidrokloridot az 1 .példa c) lépésében leírtak szerint kondenzáltatva kapjuk az SR 45 051 jelű vegyületet, amely 20% anti izomer és 80% szín izomer keveréke. O. p.: 140 “C.
8. példa
Transz-1 -Ν,Ν-dimetil-amino-eloxi-imino-1 -fenil-3(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-2-propén SR 45744jelű vegyület
Ar’ jelentése (1) képletű csoport, Árjelentése (7) képletű csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2, az -NR'R2 csoport jelentése -N-(CH3)2 csoport.
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, etanolból való átkristályosítás után, 76% anti izomert és 24% szín izomert tartalmazó elegyet kapunk. O. p.: 152 “C.
9. példa
Transz-1 -N,N-dimetil-amino-etoxi-imino- l-(2-klórfenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer SR 46 220jelű vegyület
Ar’ jelentése (8) képletű csoport, Ar jelentése (2) képletű csoport, az -NR'R2 csoport jelentése -N(CH3)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
A) A kaikon előállítása 4-hidmxi-benzaldehidből ’-Klór-4-hidroxi-kalkon g 2-klór-acetofenont és 15,8 g 4-hidroxi-benzaldehidet 100 ml sósavgázzal telített etanolban feloldunk és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml izopropanollal felvesszük, majd keverés közben hozzáadunk 500 ml vizet és a csapadékot leszűrjük. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 25,4 g kívánt kalkont kapunk. O. p.: 141 °C,
B) A kaikon előállítása 4-metoxi-benzaldehidből
a) 2’-Klór-4-metoxi-kalkon g 2-klór-acetofenont és 26,4 g 4-metoxi-benzaldehidet hozzáadunk 1,8 g szemcsés nátrium-hidroxid, 88 ml víz és 55 ml 95%-os alkohol jéggel lehűtött elegyéhez. Az elegy hőmérsékletét 20-25 C között tartjuk és a reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, majd 10 órán keresztül 5 “C-on pihentetjük. Ekkor 150 ml jeges vizet adunk hozzá és a csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel és etanollal mossuk és így 50,6 g kívánt kalkont kapunk. O. p.: 83 C.
b) 2’-Klór-4-hidoxi-kalkon g előző lépésben előállítón kalkont feloldunk 150 ml diklór metánban. Az oldatot -70 “C-ra lehűtjük és hozzáadunk 28,4 ml bór-tribromidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 g jégre öntjük. A csapadékot leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. 17 g terméket kapunk. O. p.: 141 ’C.
SR 46 220:
g előzőek szerint előállított 2’-klór-4-hidoxi-kalkont és 4 g 2-NJ4-dimetil-amino-etoxi-amin-dihidrokloridot 100 ml etanolban feloldunk és a reakcióelegyet 72 órán keresztül 40 “C-on keverjük.
Az etanolt vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük, éterrel mossuk, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és szűrés után a szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, és így 3,25 g SR 46 620jelű keveréket kapunk (50% a - 50% s).
10. példa
SR 46 220 oxalát előállítása: SR 46 220 A
0,53 g SR 46620 jelű vegyületet és 0,138 g oxálsavat feloldunk 5 ml acetonban. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd leszűrjük. 0,45 g oxalátot kapunk, amelyet etanol-éter keverékből átkristályosítunk, és így 0,17 g SR 46 220 A jelű vegyületet kapunk (97% szín - 3% anti). O. p.: 205 “C.
1/. példa
Transz-1-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-(2-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer: SR 46 349jelű vegyület
Árjelentése (9) képletű csoport, Árjelentése (2) képletű csoport, az -NR'R2 csoport jelentése -N(CH3)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
HU 211 463 A9
A) Kaikon előállítása 4-metoxi-benzaldehidből
a) 2'-Fluor-4-metoxi-kalkon
100 g 2-fluor-acetofenont és 98,55 g 4-metoxibenzaldehidet feloldunk 360 ml 2 n sósavas etanolban, majd az elegyet 6 napig 5 C-on pihentetjük. Ezután 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a csapadékot leszűrjük, és így 120 g kívánt kalkont kapunk. O. p.: 55 'C.
b) 2’-Fluor-4-hidoxi-kalkon (SR 47 035)
A 9. példában leírtak szerint bór-tribromiddal állítjuk elő a demetilezett kalkont. O. p.: 133 'C (izopropanolból).
B) A kaikon előállítása 4-hidroxi-benzaldeh.idből:
SR47 035
100 g 2-fluor-acetofenont és 88,4 g 4-hidroxi-benzaldehidet feloldunk 2 n etanolos sósavban, majd az elegyet 9 napig 5 °C-on állni hagyjuk. Ezután 1,2 1 vizet adunk hozzá keverés közben, a csapadékot leszűrjük, vízzel eldörzsölve mossuk és leszűrjük. A csapadékot megszárítjuk, majd 2,5 1 toluolból átkristályosítjuk. 140,6 g kívánt kalkont kapunk. O. p.: 128 ’C.
C) SR 46 349jelű vegyület g előző lépésben előállított kalkont és 85 g 2-N,N-dimetil-amino-etoxi-amin-dihidrokloridot feloldunk 1,5 1 2 n etanolos sósavban, és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és a következő módon frakcionáljuk:
pH = 5,8-6: 10,5 anti (SR 46 615, példaszám 29), pH = 6-6,5: 84,9 g 45% a, 55 s, pH >7,5: 7 g szín izomer, o. p.: 162 ’C: SR 46 349
Ha közvetlenül pH >8-ig lúgosítjuk az elegyet, akkor a bázist nyerjük ki, amelynek összetétele: 45% szín, 55% anti izomer.
Az SR 46349 jelű vegyület NMR spektruma: 2,00 [6H, s, N(CH3)2], 2,40 (2H, t, OCH2CH2N-), 4,05 (2H, t, OCH2CH2N-), 6,15 (1H, d, H-C=), 6,65 (2H, d, H, 5), 6,90 (1H, d, H-C=), 7,1 -7,5 (6H, m, Η3· 4,5· 6· és H2 6), 9,70 (1H, s, ArOH)
Az SR 47035 jelű kaikon oximmá alakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a 2-N,N-dimetil-amino-etoxiamin-hidrokloridot használjuk etanolban, metánszulfonsav vagy sósav jelenlétében, és így kapjuk a kívánt oximot.
12. példa
Transz- 1-N,N-dimetil-amino-e toxi-imino-1 -(2-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer: SR 46 349B jelű vegyület
A) A szín és anti izomer elválasztása az SR 46349 izomer elegy bői (45% szín, 55% anti) a hemifumarát előállításával
Homogén elegyet készítünk 41,2 g kristályos SR 46 349 jelű vegyületből és 7,23 g fumársavból. Ezután másfél óra alatt szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 300 ml 95%-os etanolt. Az elegyet leszűrjük, és így 18 g szín hemifumarátot kapunk, amelyet 95%-os etanolból átkristályosítunk 60 ”C-on.
A termék tömege 9 g.
O. p : 190 ’C.
NMR spektrum: 2,20 [6H, s, N(CH3)2], 2,68 (2H, t,
OCH2CH2N-), 4,20 (2H, t, OCH2CH2N-), 6,25 (1H, d, H-C=), 6,53 (1H, s, fumarát), 6,75 (2H, d,
H35), 6,95 (1H, d, H-C=), 7,2-7,6 (6H, m,
H3,4 5,6 és H26), 9,6-12 (széles jel, -CO2H +
DOH), 9,90 (lft s, Ar-OH)
B) SR 46 615 A (az SR 46 349 hemifitmarál anti izomé rje). izomerizálása g SR 46 439 jelű hemifumarát anti izomert 80 ml koncentrált sósav jelenlétében feloldunk 500 ml 95%)-os etanolban. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk fénytől elzárva, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és éterrel mossuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. 35,7 g bázist kapunk, amely 45% szín és 55% anti izomert tartalmaz, ezeket a fentiek szerint kezelve állítjuk elő az SR 46 349B jelű vegyületet.
13. példa
Transz-1 -N.N-dimetil-amino-etoxi-imino-1 -(2-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer oxalát: SR 46 023 A
Ar' jelentése (10) képletű csoport, Ar jelentése (2) képletű csoport, az -NR'R2 csoport jelentése —N—(CH3)2 csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
g l-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-(2-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén (SR 45 743 54% anti és 46% szín izomer) 200 ml acetonnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,6 g oxálsavat és az elegyet egy órán keresztül keverjük.
Ezután az oxalátot leszűrjük, 10 ml metanollal elkeverjük, majd ismét leszűrjük, és így 1,9 szín izomer oxalátot kapunk. O. p.: 192 °C.
NMR spektrum: 2,60 [6H, s, N(CH3)2], 3,25 (2H, t,
OCH2CH2N-), 3,70 (3H, s, Ar'-OCH3), 4,30 (2H, t, OCHjCHjN-), 6,20 (1H, d, H-C=), 6,70 (2H, d, H35), 6,90 (1H, d, H-C=), 6,95-7,5 (6H, m, Η3’·4·5·6· és H26), 9,80 (1H, s, Ar-OH), 7-9,5 (se, H oxalát + DOH)
Az 1-13. példa kísérleti körülményeihez hasonló módon állítjuk elő az 1., 2. és 3. táblázatban feltüntetett találmány szerinti vegyületeket is. A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk az átkristályosításnál használt oldószerek megjelölésére:
EtOH: etanol iPrOH: izopropil-alkohol
DMF: dimetil-formamid
AcOEt: etil-acetát
CH3CN: acetonitril tert-BuOH: terc-butanol
BuOH: butanol
HU 211 463 A9
1. táblázat 14-55. példa (1,) általános képletű vegyületek
A vegyület SR száma A példa szá- ma W’, w, n R1 / -N \ R2 só vagy bázis izomer %-a -%s O. p. ’C átkristályosító oldószer
40 258 A 14. H H 2 N-(CH3)2 savas oxalát a 170 aceton
45 048 A 15. H H 2 n-(CH3)2 hemi-oxalái s 180 aceton
45 560 A 16. H H 3 N-(CH3)2 savas-oxalát 65a-35s 160 EtOH
45 071 17. H 2-OH 2 N-(CH3)2 bázis a 159 AcOEt
40 613 18. H 3-OH 2 N-(CH3)? fumarát a 140-2 Et-OH
45 172 19. H 4-OH 3 N-(CH3)2 bázis 92a-8s 143 AcEtO
45 287 20 H 4-OH 2 -c bázis 75a-25s 181 i-PrOH
45 288 21 H 4-OH 2 /—\ - N 0 bázis 85a-15s 126 i-PrOH
45 289 A 22. H 4-OH 3 - _^NH fumarát 90a-lOs 218 EtOH
46 349 A 23. 2-F 4-OH 2 N-(CH3)2 oxalát 40a-60s *
46 349 C 24. 2-F 4-OH 2 N-(CH3)2 metánszulfo- nát s 142 t-BuOH
46 349 D 25. 2-F 4-OH 2 n-(CH3)2 hemi-szulfát s 130-145 H2O
46 349 E 26. 2-F 4-OH 2 N-(CHj)2 foszfát s 130-150 H2O
46 349 F 27. 2-F 4-OH 2 N-(CH3)2 savas maleát s 140 H2O
46 349 G 28. 2-F 4-OH 2 N-(CH3)2 hidroklorid s *
46 615 A 29. 2-F 4-OH 2 N-fCH3)2 hemi fumarát a *
46 564 A 30. 2-F 4-OCH-, 2 n-(ch3)2 oxalát 20a-80s *
46 220 B 31. 2-C1 4-OH 2 N-(CH3)2 hemifumarát s 198-200 EtOH
46 251 A 32. 2-C1 4-OCH3 2 n-(CH3)2 oxalát 30a-70s 118-123 CHjClj/éter
46110 A 33. 2-C1 4-OCH3 3 N-(CHj)2 oxalát 40a-60s 127 aceton
46 190 A 34. 2-C1 4-OCH3 3 N-fCH,)2 oxalát s 147 BuOH/éter
46 278 A 35. 2-Br 4—OCH3 2 N-(CH3)2 oxalát 30a-70s ♦
46 217 A 36. 2-CH3 4-OCH3 2 n-(CH3)2 oxalát 15a-85s 96 i-PrOH
45 743 A 37. 2-OCHj 4-OCH3 2 N-(CH3)2 bázis 54a-46s 158 EtOH
HU 211 463 A9
A vegyület SR száma A példa száma W’, w, n R1 / -N \ R2 só vagy bázis izomer %-a -%s O. p. C átkristályosító oldószer
46 057 38. 2-OCH3 4-OH 3 N-(CH3)2 bázis 80a-20s 158 EtOH/H2O
46 057 A 39. 2-OCH3 4-OH 3 n-(CH3)2 oxalát a 151 EtOH/éter
46 109 40. 2-OCH3 4-OH 3 N-(CHj)2 bázis 10a-90s 129 EtOH
46 289 A 41. 2-OCH3 4-OH 3 N-(CH3)2 bázis 52a-48a *
46 219 A 42. 2-OCH3 4-OCH3 3 N-(CH3)2 oxalát a 147 CH2C12
46 165 A 43. 2-OCH3 4-OCH3 2 N-(CH3)2 oxalát 30a-70s 146 i-ProOH
46 175 44. 2-NO2 4-OH 2 N-(CH3)2 bázis s 127-135 CHjCiyéter
46 400 45. 2-CF3 4-OH 2 N-(CH3)2 bázis 50a-50s *
45 678 46. 2-NO2 4-OH 2 N-(CH3)2 bázis 93a-7s 180 CH3CN
45 573 47. 4-F 4-OH 2 n-(CH3)2 bázis 75a-25s 188 EtOH
45 174 A 48. 4-C1 4-OH 2 N-(CH3)2 klór-hidrát a 218 EtOH
45 574 A 49. 4-1 4-OH 2 N-(CH3)2 hemi-oxalát s 219 DMF
45 290 50. 4-1 4-OH 2 N-(CH3)2 bázis a 183 AcOEt
45 291 51. 4-OH 4-OH N-(CH3)2 bázis 75a-25s 265 DMF/EtOH
45 681 A 52. H 4-N-(CH3)2 2 N-(CH,)2 dihidro- klorid 20a-80s 218 CH3CN/etil- éter
45 682 A 53. H 4-N-(CH3)2 2 n-(CH3)2 oxalát 70a-30s 162 CH,CN
46 216 A 54. H 4-OCO 1 h5c2 2 N-(CH3)2 oxalát s 150 aceton
46 025 A 55. H 4-OCH2 1 HO2C 2 N-(CH3)2 klór-hidrát 60a-40s éter
2. táblázat (12) általános képletű vegyületek
A vegyület SR száma A példa száma Ar W, W2 só vagy bázis izomer %a-%s O. p. ’C át kristályosító oldószer
45 099 A 56. Q- OH H hemifumarát a 160 i-PrOH
45 100 A 57. Q- OH H fumarát s 147 aceton
45 097 58. ö OH H bázis 80a-20s 130 CH3CN
HU 211 463 A9
A vegyület SR száma A példa száma Ar W, W2 só vagy bázis izomer %a-%s O. p. ’C át kristályosító oldószer
45 052 59. 0- OH H bázis 80a-20s 139 AcOEt
46 218 A 60. g och3 H oxalát 43a-57s *
46 252 A 61. g och3 H oxalát s 156-164 EtOH/éter
46 039 62. a OH OH bázis 84a-16s 180 CH3CN
46 314 63. a och3 och3 bázis 22a-78s 55-56 EtOH
3. táblázat (}3) általános képletű vegyületek
A vegyület SR száma A példa száma Ar só izomer %a-%s O. p. ’C átkristályosító oldószer
45 745 64. cóo hidro-klorid 48a-52s 178 i-PiOH
45 746 65. oio hidro-klorid a 204 EtOH
45 558 A 66. 0 maleát 90a-10s 144 i-PrOH
67. példa
Transz-i-(2-amino-etoxi-imino)- ] -fenil-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén savas oxalát: SR 45 683 A jelű vegyület
Ar’ jelentése (1) képletű csoport, Árjelentése (2) képletű csoport, -NR'R2 csoport jelentése -NH2, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
a) Transz-1 -(2-bróm-etoxi-imino)-1 -fenil-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén g 4-hidroxi-kalkont és 20 g l-amino-oxi-2-brómetán-hidrobromidot feloldunk 200 ml abszolút etanolban. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-éterrel felvesszük, a csapadékot feszüljük és etil-étenel mossuk. 33,7 g terméket kapunk.
b) SR 45 683 A g a) lépésben előállított vegyületet feloldunk 10 ml ammóniával telített etanolban.
Az oldatot 10 napig szobahőmérsékleten pihentetjük, majd az etanolt vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot melegen feloldjuk 15 ml acetonban és hozzáadunk 250 mg oxálsavat. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a kapott kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 180 mg anti izomert kapunk. O. p.: 210 ’C.
68. példa
Transz-}-N,N-diizopnopil-amino-etoxi-imino-}-fenil-3(4-hidroxi-fenil)-2-pmpén-hidmklorid: SR 45 680A
Ar’ jelentése (1) képletű csoport. Árjelentése (2) képletű csoport, az -NR'R2 csoport jelentése (11) képletű csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
g 67. példa a) lépése szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 10 ml diizopropil-amint és a reakcióelegyet 24 órán keresztül 70 ’C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, sósavas étert adunk hozzá és a hidrokloridot feszüljük, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 270 mg anti izomert kapunk. O. p.: 188 ’C.
HU 211 463 A9 feloldjuk és víz hozzáadásával kristályosítjuk. 100 g kívánt terméket kapunk.
c) 2-N-metil-amino-etoxi-amin-hidivbmmid
100 g előző lépésben előállított vegyület 366 ml 46%-os
HBr és 246 ml ecetsav elegyével készített oldatát egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 5 'C-ra lehűtjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szűrietet vákuumban bepároljuk. A maradékot melegen eldörzsöljük terc-butanollal, és így 22,1 g kívánt terméket kapunk.
d) SR 46 616 A g 2’-fluor-4-hidroxi-kalkon és 8,1 g fentiek szerint előállított hidroxil-amin 100 ml etanollal készített elegyét másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, kétszer éterrel extraháljuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,3 g szin-anti elegyet kapunk.
Hemifumarát:
1,63 g fentiek szerint előállított bázis és 300 mg fumársav etanolos elegyét 30 percig keveijük, majd éjszakán át -15 C-on állni hagyjuk. 1,45 g anti izomert szűrünk le. A szűrietet bepároljuk, és így 140 ml SR 46616 A jelű vegyületet kapunk (70% szín, 30% anti izomer keverék).
A 4. táblázatban néhány a 67., 68. és 69. példában ismertetett eljárással előállított vegyületet tüntetünk fel.
69. példa
Transz-1 -N-metil-amino-etoxi-imirw-]-( 2-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén-hemifumarát: SR 46616 A jelű vegyület
Ar’ jelentése (9) képletű csoport, Ar jelentése (2) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése NH-CH3,
M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
a) 2-Bn5m-N-etoxi-karbonil-N-metil-etil-amin-dihidmbromid
540 ml vízhez 197 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd hozzáadunk 313 g 2-bróm-N-metil-etil-amin-hidro-bromidot. Az elegyet 10 ‘C-ra lehűtjük, hozzáadunk 150 ml klór-hangyasav-etil-észtert és közben a hőmérsékletet 15 *C alatt tartjuk. A reakció- 15 elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizes fázist dekantáljuk, éterrel extraháljuk, háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és így 142 g kívánt terméket kapunk.
b) N-(N-etoxi-karbonil-2-N-metil-amino-etoxi)ftálimid
108 g N-hidroxi-ftálimid és 92,5 ml trietil-amin 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez hozzáadjuk az előző lépésben előállított vegyületet és az ele- 25 gyet 3 napig 87 “C-on melegítjük. A dimetil-formamidot ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban újra 30
4. táblázat: 70-81. példa (14) általános képletű vegyületek
A vegyület SR száma A példa száma W', w, /R| -N\ r2 só vagy bázis izomer %a -%s O p. ’C átkristályosító oldószer
45 997 A 70. H OH NH-CHj bázis 43a-57s 160 CH3CN
45 998 A 71. H oh NH-CHj bázis a 122 éter
46 133 72. H oh NH-CH3 oxalát 10s-90a *
46 386 A 73. Cl OH NH2 oxalát a *
46 385 A 74. Cl OH nh2 oxalát 55a-45s *
46 384 A 75. Cl OH nh-ch3 oxalát 50a-50s *
46 387 A 76. OCHj OH nh2 oxalát 90a-lOs *
46 336 A 77. OCHj OH nh-ch3 oxalát 77a-23s *
46 563 A 78. OCHj OH NH-CH, hemifuma- rát 50a-50s *
46 279 79. OCHj OH N-(C2H5)2 bázis 80a-20s *
46 132 80. och3 OH •Ό bázis 46a-54s ♦
46 401 81. och3 OH H 1 N-(CH?)?-OH bázis 73a-27s *
HU 211 463 A9
82. példa
Transz-1 -N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l,3-difenil-2-propén-hidroklorid: CM 40 258jelű vegyület
Ar’ és Árjelentése (1) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése -N-fCH^ csoport, M jelentése hidrogénatom, n értéke 2.
5,1 g benzál-acetofenon-oxim, 1,3 g nátrium-hidrid 55—60%-os olajos szuszpenzió formájában és 25 ml di- 10 metil-formamid elegyét 20 C-on egy órán keresztül keverjük.
Ezután 10 °C-on hozzáadunk 1,2 g 55-60%>-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót, majd 4 g 2-dimetilamino-l-klór-etán-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 20 *C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük, éterrel extraháljuk, sósavoldattal savanyítjuk, a vizes fázist dekantáljuk, kálium-karbonáttal lúgosítjuk és 6,3 g olajat dekantálunk, amelyet etil-éteres sósavoldattal reagáltatunk. A hidrokloridot 20 acetonból átkristályosítjuk. A kapott termék tömege 4,8 g, o. p : 209-210 °C.
83. példa
Transz-2-klór-l-N,N-dimelil-amino-etoxi-imino-lfenil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propén-oxalát szín izomer: SR 46 356 A vegyület
Ar’ jelentése (1) képletű csoport, Ar jelentése (3) képletű csoport, az -NR’R2 csoport jelentése -N(CH3)2 csoport, M jelentése klóratom, n értéke 2.
a) 2-klőr-3-(4-metoxi-fenil)-l-fenil-2-pmpén-]-on (előállítását lásd Z. Chem., 19 Jg., 1979, 3)
b) SR 46356 A
1,4 g a) lépésben előállított vegyületet és 2 g 2-N,N-dimetil-anúno-etoxi-amin-dihidrokloridot 40 ml abszolút etanolban feloldunk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az etanolt vákuumban 15 ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, éterrel mossuk, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, diklőr-metánnal extraháljuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 30 ml acetonban feloldjuk, majd hozzáadunk 0,5 g oxálsavat. Az oxalátot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2,1 g SR 46356 Ajelű vegyületet kapunk.
Az 5. táblázatban feltüntetett vegyületeket a 83. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
5. táblázat 84-88. példa (1;) általános képletű vegyületek
A vegyület SR szánna A példa száma Wj w, M só vagy bázis izomer %a-%s O. p. ’C átkristályosító oldószer
46 351 A 84. H och3 Cl oxalát 80a-20s *
46 348 A 85 H och3 Br oxalát s 172-180 EtOH/éter
46 254 A 86. H OH -(CH2)2-CH3 oxalát 80a-20s 137-147 CH2Cl2/éter
46 253 A 87. H OH -(CH2)2-CH3 oxalát 30a-70s 189-193 aceton
46 163 A 88. Cl OH -ch2-ch3 hidro-klo- rid s 213
6. táblázat
NMR -főkémiai eltolódások
Példaszám -N-(CH3)„ -N-CH,- -o-ch2- -och3
23. Ϊ20 - 2,68 4,20
28. 2,65 3,35 4,45 -
29. 2,35 2,80 430 -
30. 2,60, 2,80 3,25,3,40 4,40,4,50 3,75
35. 2,60, 2,80 3,30,3,40 4,40,4,50 3,75
41. 2,10,2,15 2,15,2,30 4,00,4,10 3,70
45. 2,00, 2,20 2,40, 2,55 4,05,4,20 -
60. 2,45, 2,85 3,20,3,45 4,30,4,50 3,70
72. 2,50, 2,55 3,20 4,20 -
73. - 3,05 4,20 -
74. - 2,85, 3,05 4,10,4,25 -
75. 2,50,2,65 3,15, 3,30 4,25,4,35 -
76. - 3,20 4,25 3,70
77. 2,65 3,25 4,30 3,70
78. 2,35,250 2,85,3,10 4,10,4,25 3,70
79. - 2,40, 2,55 4,00,4,15 3,70
80. - 2,35, 2,50 2,60,2,70 4,10,4,20 3,20
81. - 2,50, 2,60 2,70,2,80 4,00,4,10 3,70
84. 2,65, 2,70 3,30, 3,40 4,40,4,50 3,80

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, a kettős kötéshez képest transz geometriájú propenon-oxim-éterek, ahol
    Ar és Ar’ jelentése egymástól függetlenül
    a) szubsztituálatlan, mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, dimetil-amino-, karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1-4 szénatomos; vagy naftil- vagy 9antril-csoport,
    b) heteroaromás csoport, amely lehet piridil-, tienil- vagy furilcsoport;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt l-pirrolidinil-, piperidino-, morfolino- vagy 1-piperazinil-csoportot alkot,
    M jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti propenon-oxim-éterek közül az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol
    Ar’a jelentése aromás csoport, a piridil-. tienil-, furilcsoport közül vagy 9-antrilcsoport, és
    W, és W2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénalom, halogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, nitro-, hidroxil-, alkoxicsoport (1-4 szénatomos), acil-oxi-csoport (1-4 szénatomos). dimetil-amino- vagy karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1-4 szénatomos, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti propenon-oxi-méterek közül az (Ic) általános képletű vegyületek, ahol
    Ara jelentése piridil-, tienil-, furil- vagy 9-antrilcsoport és
    W’, és W’2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, nitro-, hidroxil-, alkoxicsoport (1-4 szénatomos), vagy aciloxi-csoport (1—4 szénatomos), dimetil-amino- vagy karboxialkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1-4 szénatomos, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti propenon-oxim-éterek közül az (Id) általános képletű vegyületek, ahol
    W], W2, W’b W’2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkilcsoport, nitro-, hidroxilcsoport, alkoxicsoport (1-4 szénatomos), acil-oxi-csoport (1-4 szénatomos), dimetil-amino- vagy karboxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilénlánc 1—4 szénatomos, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti propenon-oxim-éterek közül az (le) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek vagy 2-tienil- vagy 3-tienil-csoportok és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik.
  6. 6. Transz-1 -Ν,Ν-dimetil-ami no-etoxi-imino-1 -(2fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói.
  7. 7. Transz-1 -Ν,Ν-dimetil-amino-etoxi-imino-1 -(2fluor-fenil-3-(4-hidroxi-fenil-2-propén szín izomer metán-szulfonát.
  8. 8. Transz-1-N,N-dimetil-amino-etoxi-imino-l-(2fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer hemifumarát.
  9. 9. Transz- 1-N, N-dimetil-amino-etoxi-imino-1-(2metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói.
  10. 10. Transz-1 -Ν,Ν-dimetil-amino-etoxi-imino-1 -(2klór-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-propén szín izomer és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű kalkont, ahol Ar és Ar’ jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (III) általános képletű H2N0Z hidroxil-aminnal reagáltatunk, ahol Zjelentése
    - vagy egy
    R1 /
    -(CH2)„-N \
    R2 általános képletű amino-alkil-csoport, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy
    - hidrogénatom, vagy
    - egy -(CH2)n-X általános képletű szubsztituált alkil-csoport, ahol n énéke az 1. igénypont szerinti és X jelentése kilépőcsoport;
    b) majd a kapott (Ia) általános képletű vegyület, ahol Ar és Ar’ jelentése a fenti és Z jelentése hidrogénatom vagy egy -íCH2)n-X általános képletű csoport,
    - amikor Z jelentése hidrogénatom, bázikus kondenzálószer jelentlélében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1 és R2 a fenti és X’ jelentése kilépöcsoport, vagy
    - amikor Z jelentése egy -(CH2)n-X általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti, egy
    R1 /
    HN \
    R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R1 és
    R2 jelentése a fenti, és
    c) az a) vagy b) lépésben kapott vegyületet adott esetben sójává alakítjuk.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
    HU 211 463 A9
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény dózisegység formájában, amelyben a hatóanyag egy gyógyszerészeti vivőanyaggal össze van keverve.
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely dózisegységenként 0,1-500 mg ható- 5 anyagot tartalmaz.
  15. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely dózisegységenként 2,5125 mg hatóanyagot tartalmaz.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti propenon-oxim-éterek előállításánál használható intermedierek, amelyek a következő képlettel írhatók le:
    (Π3), ahol M jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (Π„), (De), (Hd) képletű vegyület.
HU95P/P00484P 1988-12-02 1995-06-28 Propenone oxim ethers, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them HU211463A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8815860A FR2639942B1 (fr) 1988-12-02 1988-12-02 Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211463A9 true HU211463A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=9372544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00484P HU211463A9 (en) 1988-12-02 1995-06-28 Propenone oxim ethers, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5166416A (hu)
EP (1) EP0373998B1 (hu)
JP (1) JP2562503B2 (hu)
KR (1) KR0156910B1 (hu)
AR (1) AR245704A1 (hu)
AU (2) AU623706B2 (hu)
CA (1) CA2004350C (hu)
CZ (1) CZ419091A3 (hu)
DE (1) DE68908374T2 (hu)
DK (1) DK174434B1 (hu)
ES (1) ES2059804T3 (hu)
FI (1) FI94752C (hu)
FR (1) FR2639942B1 (hu)
HK (1) HK1001557A1 (hu)
HU (1) HU211463A9 (hu)
IE (1) IE63400B1 (hu)
IL (1) IL92519A (hu)
NO (1) NO171269C (hu)
NZ (2) NZ240166A (hu)
PT (1) PT92446B (hu)
ZA (1) ZA899201B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
US5844000A (en) * 1997-06-12 1998-12-01 Sanofi Propenone oxime ethers and pharmaceutical compositions containing them
FR2765107B1 (fr) * 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
FR2787328A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
PL374799A1 (en) * 2002-08-05 2005-10-31 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
EP1701934B1 (en) * 2003-12-26 2009-02-25 Allergan, Inc. DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
ES2643615T3 (es) 2004-09-30 2017-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos
US20090076159A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
JP2011507835A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用
EP2266554A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
EP2186511A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
WO2010055461A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
FR2938534B1 (fr) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine
KR20110102496A (ko) * 2009-02-10 2011-09-16 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 화합물 및 유해 생물 방제제
EP2255807A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem
EP2255726A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Spectral profile of SWS enhancing drugs
EP2269600A1 (en) 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients
CN101941919B (zh) * 2009-07-07 2014-07-02 天津药物研究院 一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094374A (en) 1963-11-21 1967-12-13 Gen Aniline & Film Corp Diazotype materials
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
GB8617648D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
KR0139296B1 (ko) * 1988-11-21 1998-05-15 가와무라 시게꾸니 칼콘 유도체 및 그 제조 방법
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ES2059804T3 (es) 1994-11-16
IE63400B1 (en) 1995-04-19
NO894786D0 (no) 1989-11-30
FI94752C (fi) 1995-10-25
US5290951A (en) 1994-03-01
EP0373998B1 (fr) 1993-08-11
NZ240166A (en) 1992-02-25
AU1218392A (en) 1992-05-28
DE68908374T2 (de) 1994-01-05
AU623706B2 (en) 1992-05-21
US5166416A (en) 1992-11-24
FR2639942B1 (fr) 1991-03-29
CZ419091A3 (en) 1993-05-12
IE893848L (en) 1990-06-02
FI94752B (fi) 1995-07-14
DE68908374D1 (de) 1993-09-16
EP0373998A1 (fr) 1990-06-20
DK174434B1 (da) 2003-03-03
AU4568889A (en) 1990-06-07
NZ231606A (en) 1992-02-25
PT92446B (pt) 1995-07-18
JP2562503B2 (ja) 1996-12-11
PT92446A (pt) 1990-06-29
ZA899201B (en) 1990-09-26
IL92519A (en) 1994-05-30
HK1001557A1 (en) 1998-06-26
KR0156910B1 (ko) 1998-12-01
JPH02262552A (ja) 1990-10-25
CA2004350C (en) 1997-06-03
NO171269C (no) 1993-02-17
DK605989A (da) 1990-06-03
AU640310B2 (en) 1993-08-19
NO894786L (no) 1990-06-05
FR2639942A1 (fr) 1990-06-08
KR900009572A (ko) 1990-07-04
NO171269B (no) 1992-11-09
DK605989D0 (da) 1989-11-30
FI895757A0 (fi) 1989-12-01
AR245704A1 (es) 1994-02-28
CA2004350A1 (en) 1990-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211463A9 (en) Propenone oxim ethers, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL113879B1 (en) Process for preparing novel racemic or optically active1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanes
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
IE50186B1 (en) 3-aminopropoxy derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
PL91560B1 (hu)
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
HUT58045A (en) Process for producing new butinylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US3819628A (en) 2-phenyl-4-substituted amino-quinazolines and nitrates thereof
PL154813B1 (en) Method of obtaining s enantiomeric derivatives of glutar amide
PL191091B1 (pl) Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
AU613589B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanols
JPS61158944A (ja) ９‐アミノアルキルフルオレン類
Alsafi et al. Synthesis, characterization and acute anti-inflammatory evaluation of new mefenamic acid derivatives having 4-thiazolidinone nucleus
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
Leclerc et al. Synthesis and cardiovascular activity of a new series of cyclohexylaralkylamine derivatives related to perhexiline
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法
US3377380A (en) Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides