CS226465B1 - Deriváty 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů a jejich soli - Google Patents

Description

Vynález se týká derivátů 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů obecného vzorce I,

2 ve kterém R značí atom vodíku, methyl nebo benzoyl, skupina NR R značí amino, formylamino, methylamino, dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazino nebo 4-fenylpiperazino a R^ značí methyl nebo methoxyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I a jejich soli projevují v biologických testech farmakodynamickou a antimikrobiální účinnost, takže mohou nalézt použití jako léčiva. Některé z nich působí centrálně tlumivě, což se projevuje ve vyěěích dávkách inhibicí spontánní motorické aktivity, ataxií v testu rotující tyčky, potenciací thiopentalového spánku a potenciací perfenazinové ketalepsie. Tyto látky mohou být používány pro zklidňování neklidných pacientů v neurologii a psychiatrii. Jiné z látek podle vynálezu projevují ve vyěěích dávkách náznaky centrálně excitačního působení. V nižších dávkách to odpovídá jejich antireserpinovému a zčásti antiakataleptickému působení.

Přichází v úvahu jejich použitelnost v léčbě duševních depresí a parkipsonismu. Dále se u nich vyskytují některé therapeuticky použitelné efekty na kardiovaskulární systém (antiarytmický, pozitivně chronotropní) a na periferní a vegetativní nervový systém (lokálně anestetický, spasmolytický). Též diuretický efekt byl zaznamenán. Některé vykazují v testech in vitro antimikrobiální aktivitu a mají tedy vlastnosti potenciálních chemotherapeutik.

Nyní k vlastnostem jednotlivých látek podle vynálezu.

2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrobromid. Akutní toxicita u myší při intravenózním podání, LDjq = 75 mg/kg. Zatímco v testu celkové aktivity myší podle Thera má v orální dávce 100 mg/kg mírný stimulační účinek, ve vštšinš dalších testů projevuje spíše charakter centrálně tlumivá látky. Od dávky 25 mg/kg i.p. potencuje thiopentalový spánek myši. V i.v. dávce 20 mg/kg má mírný diskoordinační účinek u myší v testu rotující tyčky. Intravenóznl dávka 25 mg/kg nebo orální dávky 50 a 100 mg/kg potencujl kataleptické působení perfenazinu u krys o 40 až 50 %.

N-Methyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován rovněž jako hydrobromid. Akutní toxicitě u myěí, LD^q = '12,5 mg/kg i.v. 3Í dávce 50 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u 50 % myěí v testu rotující tyčky. V dávce 60 mg/kg i.v. má antagonistický účinek vůči reserpinové ptose u myší. V i.v. dávce 15 mg/kg má antierytmlcký účinek u krys ne modelu akonitinové arytmie. V dále uvedených koncentracích (jug/ml) působí inhibičně proti těmto organismům: Streptococcus beta-haemolyticus 25, Streptococcus faecalia 25, Staphylococcus pyogenes aureus 25.

N,N,Dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrobromid. Akutní toxicita na myších, = 20 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 4 mg/kg i.vypůsobí látka mírně excitačně (zvyšuje motorickou aktivitu myší). Působí antimikrobiálně v uvedených koncentracích: Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 25, Pseudomonas aeruginosa 100, Escherichia coli 100, Próteus vulgařis 100, Mycobacterium tuberculosis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 100, Candida albicans 50, Aspergil lus niger 100.

1-/2-(3 ,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin byl testován jako monohydrát dihydrobromidu. Při orálním podání myším je nejedovetý do dávky 500 mg/kg. Při i.v. podávní myším je 75 mg/kg. V orální dávce 300 mg/kg vyvolává ataxii u 20 % myší na rotující tyčce. Není vyloučeno,', že tento diskoordinační účinek je spíše výrazem excitace než útlumu, protože intravenózní dávky vyšší než 15 mg/kg vyvolávají hypermotilitu u myší.

V tomtéž smyslu je i hyperthermický účinek dávky '5 mg/kg i,v. u myší. Antimiferobiální aktivita v koncentracích (>ig/ml): Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50, Candid albicans 100, Aspergillus niger 100.

1-/2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethy1/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin byl testován jako hemihydrát dihydrobromidu. Akutní toxicita u myší; LD^q = 100 mg/kg i.v. V i.v. dávkách 2,5 až 10 mg/kg antiarytmický účinek u krys na akonitinovém modelu arytmie. Antimikrobiální účinky: Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 100, Pseudomonas aeruginosa 100, Próteus vulgařis 100, Mycobacterium tuberculosis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 100, Candida albicans 100, Aspergilus niger 100.

1- /2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperazin byl testován jako hemihydrát hydrobromidu. Orální dávka 300 mg/kg vyvolává částečné hynutí myší. Orální dávka

100 mg/kg je ED_5C v testu rotující tyčky na myších (Vyvolává ataxii u 50 % zvířat). Dávky 10 až 5C mg/kg p.o. mají mírný antikataleptický účinek u krys vůči perfenazinové katalepsil. Antimikrobiální účinky: Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50,

Candida albicens 100, Aspergillus niger 100.

2- (3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDg₀ = 45 mg/kg i.v. V i.v. dávce 9 mg/kg vyvolává hypermotilitu u myší (excitační působení).

1-(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylemin byl testován jako hydrochlorid.

Akutní toxicita u myší, LDj₀ = 45 mg/kg i.v. V koncentraci 25 až 50/ig/ml má pozitivně chronotropní účinek ne izolované předsíni králičího srdce. V i.v. dávce 9 mg/kg vyvolává známky excitace u myší (hypermotilita)

N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/formamid. Látka prakticky nejedovatá; orální i-UjjQ ^{u m}ySí je vyšší než 2 500 mg/kg. V dávce 100 až 300 mg/kg p.o. poteneuje thiopentalový spánek myší. V orální dávce 300 mg/kg má signifikantní hypoglykemický účinek u krys (snižuje hladinu krevního cukrur o 20 %).

N-/1-(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/formamid. Akutní toxicita u myší,

LDjq vyšší než 2 500 mg/kg p.o. Orální dávky ,00 až 300 mg/kg potencují thiopentalový spánek u myší.

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrogenmaleiát. Akutní toxicita u myší, LDj₀ = 50 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 10 mg/kg

i.v. vyvolává excitaci u myší (hypermotilita).

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-,-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, Η>₅₀ = 62,5 mg/kg i.v. Intravenózní dávka 6 mg/kg zvyšuje signifikantně krevní tlak u normotenzních krys. Orální dávky 25 až 60 mg/kg signifikantně zvyšují diuresu u myší. Subkutánní dávky 5 až 12 mg/kg vyvolávají excitaci u myší (hypermotilita).

N,N-Dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin byl testován jako hydro chlorid. Akutní toxicitě, LD^q = 60 mg/kg i.v. u myší. V 1% koncentraci působí lokálně anesteticky v testu rohovkové anestézie na králičím oku. V koncentraci 10 jug/ml působí spasmolyticky na izolovaném krysím duodenu vůči acetylcholinovým kontrakcím. V orální dávce 60 mg/kg má diuretický účinek u myší.

1-/2-(3,4-Dimethoxyfeixyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin byl testován jako dihydro chlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q = 50 mg/kg i. v. V koncentraci 10 jug/ml tlumí baryumchloridové kontrakce izolovaného krysího duodenu (spasmolyticky účinek). V dávkách vyšších než ,0 mg/kg i,v. centrálně tluraivý účinek u myší (inhibice motorické aktivity).

-/2-(3,4-Dimethoxyf enyl )-,:-(4-tolyl) ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)p±perazin byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q = 55 mg/kg i.v. V i.v. dávce 5 až 10 mg/kg antiarytmický účinek u krys na modelu akonitinové arytmie.

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dibenzoyloxyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrochlorid. Při orálním podání je látke nejedovatá u myší do dávky 700 mg/kg. V koncentraci 50 jjg/ml působí inhibičně proti růstu Trichophyton mentagrophytes.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit několika způsoby, jejichž podrobnosti jsou v příkladech. V principu jde o tyto metody:

3

1. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je formylamino a R má stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z ketonů vzorce II,

R³ (II) ch₃o kde je methyl nebo methoxyl, Leuckartovou reakcí, tj. zahříváním s formamidem a kyselinou mravenčí na 170 až ,90 °C. Výchozí ketony vzorce II jsou látky nové, jejichž způsoby přípravy jsou popsány v příkladech.

í

2. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je NH₂ a R^J má stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z formylaminoderivátů, připravených předešlým způsobem, alkalickou hydrolýzou vroucím koncentrovaným hydroxidem draselným v ethanolu.

CH₃O CH₂CO—< ň

3. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je NHCH^ a R^J má stejnou platnost Jako v obecné^ vzorci I, jsou přístupné z formylaminoderivátů, připravených metodou 1, redukcí komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohlinitým.

4. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek Nr'r² je NCCHp,, a R^ má stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z primárních aminů, připravených metodou 2, méthylací způsobem podle Eschweilera a Clarke, tj. působením vroucí směsi kyseliny mravenčí β vodného formaldehydu.

2

5. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je některý z uvedených' piperazinových zbytků a R^ mé stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z chlorderivátú obecného vzorce III,

(III) kde r3 je methyl, nebo methoxyl, substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 1-(2-hydroxyethyDpiperazinem a 1-fenylpiperazinem ve vroucím chloroformu. Při těchto reakcích se použijí piperazinové deriváty v přebytku, takže slouží i jako kondenzační činidla. Výchozí chloridy vzorce III jou látky nové, jejichž příprava je popsána v příkladech,

2

6. Látky vzorce I, v němž R je atom vodíku, zbytek NR R je shodný s významem, uvedeným pro obecný vzorce I s výjimkou formylaminoskupiny, a R^ je methyl, jsou přístupné demethylací příslušných methoxyderivátů, tj. látek připravených metodami 2, 3, 4 a 5, zahříváním s 46% kyselinou bromovodíkovou k varu. Tímto způsobem resultují přímo hydrobromidy příslušných fenolických bází.

2

7. Látky vzorce I, v němž R je benzoyl, zbytek NR R je dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazinó nebo 4-fenylpiperazino a R^ je methyl, jsou přístupné acy lácí odpovídajících fenolických bází benzoylchloridem v pyridinu.

8. Soli látek obecného vzorce I s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami jsou přístupné neutralizací příslušných bází těmito kyselinami ve vhodných rozpouštědlech, s výhodou v ethanolu nebo acetonu a ke krystelizaci se přivedou přídavkem etheru.

Všechny látky vzorce I podle vynálezu jsou nové. Též některé meziprodukty, popsané v příkladech jsou látky nové. Identita všech nových látek byla zajištěna kromě obvyklými ana lytickými metodami též metodami spektrálními.

Přikladl

N-/2-(3,4-Dimethoxyfeny1)-1 -(4-tolyl)e thy1/formamid

Směs 270 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4 '-methylacetofenonu, 680 g formamidu ε 14C g 98% kyseliny mravenčí se zvolna zahřívá až k dosažení teploty 170 až l90 °C, při které se směs udržuje po dobu 12 h. Po ochlazení se směs zředí 3 1 vody při 60 °C, míchá se ' h, ochladí se na 30 °C a vyloučený pevný produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se v téměř teoretickém výtěžku 297 g a taje při 128 až 13' °G. Zcela čistá látka se získá krystalizecí z vodného methanolu a taje při 134 až 135 °C,

Výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4'-methylacetofenon je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem: K míchané suspenzi 450 g práškovitého bezvodého chloridu hlinitého v 700 ml toluenu se během 3 hodin přikape při 1 5 °C roztok 43C g homoveretroylchloridu (Haworth R.D. a spol., J. Chem. Soc. 125. 1 686, I2W v 800 ml toluenu, směs se míchá

6,5 h při 15 °C, ponechá se při teplotě místnosti přes noc a potom se rozloží nelitím do směsi 5 1 5M-HG1 a 5 kg ledu. Směs se míchá 45 min a po roztáni ledu se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 387 g (72 % ) surového krystalického 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4 '-methylacetofenonu tajícího při 98 až 102 °C (jihnutí od 94 °C). Tato látka je dostatečně čistá pro další zpracování. Pro charakterizaci lze krystalizací vzorku z methanolu získat zcela čistou látku tající při 104 až 105,5 °C. Rovněž pro charakterizaci lze připravit reakcí tohoto ketonu s hydrochloridem hydroxylaminu ve vroucím ethanolu za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného vzorce oximu, který krystaluje z vodného methanolu a taje při 113 až 115,5 °C.

Příklad 2

N-/1~(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/fonnamld.

Směs 137 g 2—(3,4-dimethoxyfenyl)-4 ’-methoxyacetofenonu, 330 g formamidu a 68 g 98 % kyseliny mravenči se míchá a zahřívá 14 h na 170 až 180 °C. Zpracováním podobným jako v příkladu 1 se získá 111 g (73 %) surového produktu tajícího při 137 až 145 °C. Krystalizací z methanolu se získá čistá látka s t. t. 151 až 152 °C.

Výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4'-methoxyacetofenon je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem: K míchané směsi 76 g anisolu, 80 ml dichlormethanu a 100 g chloridu hlinitého se během 45 min přikape při 15 až 17 °C roztok 107 g homoveratroylchloridu v 80 ml dichlormethanu. V mícháni se pokračuje ještě asi 5 h, směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti a potom se rozloží nalitím do směsi 1 1 5M-HC1 a 0,5 kg ledu.

Po roztáni ledu se vyextrahuje produkt chloroformem a extrakt se zpracuje podobně jako analogický extrakt z přikladu 1. Získá se 142 g (téměř teoretický výtěžek) žádaného ketonu s t. t. 133 až 137 °C (jihne od 122 °C). Pro další použití je dostatečně čistý. Krystalizací vzorku z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 139 až 141 °C.

Příklad

2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)etiiylamin. Směs 297 g N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/formamldu (příklad 1), 350 ml ethanolu a 310 g 85% hydroxidu draselného se míchá a vaří 3 h pod zpětným ohladičem v lázni o teplotě 120 °C. Zředí se potom 1 ,5 1 vody a báze se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 252 g (93 %) olejovitého produktu, který se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a ještě 1 1 etheru. Stáním a chlazením se vyloučí 240 g (78 %) krystalického hydrochloridu, který taje při 228 až 229,5 °C.

Příklad 4

1-(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin. Podobně jako v příkladu 3 se provede hydrolýza 165 g N-/1-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/formamidu (příklad 2) pomocí 180 g 85% hydroxidu draselného ve 200 ml ethanolu. Získá se 150 g (teoretický výtěžek) surové krystalické báze tající při 68 až 72 °C. Čistá látka se zíeká krystalizaci ze směsi cyklohexanu a benzenu; t. t. 75 až 75,5 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví hydrochlorid, který krystaluje z uvedené směsi rozpouštědel a v čistém stavu taje při 216 až 217 °C.

Příklad 5

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin.

Směs 80 g N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethyl/formamidu (příklad 1), 1,8 1 etheru a 40 g hydridu lithnohlinitého se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomelým přikapáním 40 ml vody, 40 ml 20% hydroxidu sodného a 100 ml vody, k směsi se přidé 20 g uhličitanu draselného, míchá se 30 min a pevné látky se odsají. Na filtru se promyjí etherem a filtrát se odpaří, čímž se získá 56 g (77 %) olejovité báze. Neutralizací maleinovou kyselinou v ethanolu a přídavkem etheru se připraví krystalický hydrogenmaleinét tající při 134 až 136 °C (ethenol). Neutralizací báze chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá hydrochlorid tající při 152 až 153 °C (ethanol-ether).

Příklad 6

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin.

Směs 62 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 3), 54 g 98% kyseliny mravenčí, 24 g 36% formaldehydu e 80 ml vody se míchá e vaří 6 h pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se zalkalizuje 300 ml 5M-NaOH a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí se uhličitanem draselným e odpaří. Získá se 49 g (82 %) olejovité báze.

Její neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá 49 g hydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 197 až 199 °C za rozkladu.

Příklad 7

N,N-Dimethyl-1 -(4-methoxyfenyl)-2,-(3,4-dimethoxyf enyl) ethylamin.

Podobnou reakcí 150 g 1-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyleminu (přiklad 4) jako v příkladu 6, tj. působením 200 g 98% kyseliny mravenčí a 252 g 35% formaldehydu ve 280 ml vody se získá 152 g (92 %) surové olejovité báze a 136 g (74 %) hydrochloridu, t. t. 237 až 237,5 °G za rozkladu (ethenol).

Příklad 8

1-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin.

Roztok 58 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylchloridu a 150 g 1-methylpiperazinu ve 150 ml chloroformu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Ponechá se v klidu přes noc při teplotě místnosti, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se zředí 500 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a protřepe se třikrát s 500 ml 1IÍ-HC1. Oddělené a spojené kyselé vodné vrstvy se zalkalizují 500 ml 5M-NaOH a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuěí uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 59 g (76 %) olejovité báze. Její neutralizací chlorovodíkem tajícího ve směei ethanolu a etheru se získé 59,5 g dihydrochloridu tajícího při 240 až 241,5 °C (ethsnol).

Výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylchlorid je látkou novou, kterou lze připravit tímto dvoustupňovým postupem:

Směs 54 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4 -methylacetofenonu (příklad 1), 850 ml ethanolu a 38 g borohydridu sodného se míchá 5 h při 50 ež 60 °C a ethanol se pomalu oddestiluje. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 1M-HC1 a vodou, vysuěí se síranem sodným, odpaří se a zbytek se krystaluje ze 300 ml cyklohexanu. Získé se 48 g (88 %) 2-(3,4-dimeth03íyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethanolu, tajícího při 66 až 68 °C.

Roztok 258 g předeělého alkoholu v 5 1 benzenu, ke kterému se přidá 250 g práěkovitého bezvodého chloridu vápenatého, se sytí 5 h při 10 až 15 °C plynným chlorovodíkem. Smis se ponechá přes noc při teplotě místnosti, zfiltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje ze směsi 250 ml cyklohexanu a 750 ml petroletheru; 247 g (90 %) 2-(3,4-dimethoxyfei)yl)-1-(4-tolyl)ethylchloridu tajícího při 74 až 77 °C (jihne od 70 °C).

22646$

P ř í k 1 e d 9

1-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin.

Podobni jeko v příkladu 8 ae provede reakce 145 g 2-(3,4-dlmethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylohlorldu (příklad 8) se 420 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 350 ml vroucího chloroformu. Zláká ee 171 g (89 %) krystalická báze tající při 109,5 až 110,5 °C (cyklohexan). Neutra llzací chlorovodíkem ve emisi ethanolu a etheru poskytuje dlhydrochlorld tající při 218 až 219 °C (ethanol-ether).

Příklad 10

1- /2-(3,4-Dimethoxyfeny1)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperazin.

Podobni Jako v přlkledu 8 se provede reakce 75,5 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethylchlorldu (příklad 8) se 162 g 1-fenylplperazlnu (Vejdilek Z. J. a spol., Collect Czech. Chem. Commun. 40. 1 204, 1975) v 80 ml chloroformu při 80 °C po dobu 6,5 h. Podobným zpracováním jako v obou předeilých příkladech ae získá 139 g emisi produktu a výchozího 1-fenylplperazinu, která se rozdill krystalizací z ethanolu (1 —fenylpiperazin, zůstane v roztoku). Takto ae získá 67 g (63 %) žádaná báze tající při 116 až 117 °C (ethanol). Neutralizací chlorovodíkem ve emisi ethanolu a etheru poskytuje dlhydrochlorld tající při 207 až 211 °C (ethanol-ether).

Příklad 11

2- (3,4-Dihydroxyfeny1)-1 -(4-tolyl)ethylamin.

Smis 107 g hydrochloridu 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 3) a 500 ml 46 % kyseliny bromovodíková se míchá a vaří 3 h pod zpitným chladičem. Stáním přes noc a chlazením probihne krystalizace hydrobromldu produktu, který se odseje a překryataluje ze smisi ethanolu a etheru; 105 g (93 %), t. t. 218 ež 221 °C. Rozkladem hydrobromidu vodným amoniakem e extrakcí chloroformem lze získat fenolickou bázi, která krystaluje ze smisi ethanolu a cyklohexanonu a taje při 201,5 až 202 °C.

Příklad 12

N-Methyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethylamin.

Smis 90 g hydrochloridu N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 5) a 400 ml 46% kyseliny bromovodíková se vaří 5,5 h pod zpitným chladičem. Podobným zpracováním jako v příkladu 11 se získá 97 g (100 %) hemihydrátu hydrobromldu žádaná báze, který krystaluje z 95% ethanolu a taje při 98 °C, při daliím zahřívání opit zkrysteluje a taje podruhá při 124 až 128 °C.

Příklad 13

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin.

Jako v předeilých příkladech se provede demethylace 70 g hydrochloridu, N,N-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 6) vařením s 800 ml 46% kyseliny bromovodíková. Získá se 67 g (71 %) hydrobromldu žádená báze, který krystaluje ze smisi ethanolu a etheru a taje při 246 °C.

Příklad 14

1-/2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin.

Směs 74 g dihydrochloridu 1-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-,-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazinu (příklad 8) a 250 ml 46% kyseliny bromovodíkové se míchá 4 h při 90 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 500 ml 98% ethanolu a k roztoku se přidá ether; vykryetaluje 61 g (75 %) monohydrátu dihydrobromidu žádané fenolické báze, který krystaluje ze smšsi 98% ethenolu e etheru a taje při 215,5 °C.

Příklad 15

1-/2-(3,4-Dihydroxyf enyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin.

Jsko v předešlém příkladu se provede demethylace 74 g 1-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperezinu (příklad 9) pomocí 390 ml vroucí 46% kyseliny bromovodíkové (5 h varu). Odpařením směsi ve vakuu do sucha a krystalizací odparku ze směsi ethanolu a etheru se získá 75 g (72 %) hemihydrétu dihydrobromidu tajícího při 199 sž 200 °C.

P ř í k 1 a d ,6

-/2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperazin.

Jako v předeilých příkladech se provede demethylace 85 g 1-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-I-(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperszindihydrochloridu (příklad 10) pomocí 350 ml 46% kyseliny bromovodíková 4hodinovým mícháním při 90 °C. Podobným zpracováním a krystalizací surového produktu ze směsi ethenolu e etheru se získá 83 g (100 %) hemihydrétu hydrobromidu žádané fenolické báze, který taje při 229 až 230,5 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem a extrakcí chloroformem lze připravit volnou fenolickou bázi tající při 115 až 116 °C (ethanol).

Příklad 17

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dibenzoyloxyfenyl)-,-(4-tolyl)ethylamin.

Roztok 26 g hydrobromidu K,N-dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 13) ve 260 ml pyridinu se míchá á chladl na 0 až 5 °C a během 15 min se přikape 40 g benzoylchloridu. Směs se míchá e chladí ještě dalších 30 min a potom se míchá dalších 6 h při teplotě místnosti. Po stání přes noc se nalije do směsi 300 ml kyseliny chlorovodíková a 300 g ledu. Vyloučený polopevný hydrochlorid se izoluje kombinací filtrace a děkantáce, rozloží se 10% roztokem hydrogenuhličitsnu sodného a báze se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší a odpaří. Získané olejovitá báze se rozpustí v 50 ml terciárního butylalkoholu a roztok se znsutrslizuje roztokem chlorovodíku v etheru. Vykrysteluje 36 g (100 %) hydrochloridu, který taje při ,50 sž 153 °C. Zcela čistá látka se získá krystalisscí ze směsi 2-propanolu a etheru, t. t. 156 až 158 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Deriváty 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů obecného vzorce I,

   1 2 ve kterém R značí atom vodíku, methyl nebo benzoyl, skupina NR R značí emino, formylamino, methylamino, dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazino nebo 4-fenylpiperazino skupiny a R^ značí methyl nebo methoxyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

   Severografla, n. p., MOST

   Cena 2,40 Kčs