CS226465B1

CS226465B1 - Derivatives of 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine and salts thereof

Info

Publication number: CS226465B1
Application number: CS782482A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Vladimir Ing Csc Valenta; Antonin Mudr Csc Dlabac
Original assignee: Protiva Miroslav; Valenta Vladimir; Dlabac Antonin
Priority date: 1982-11-03
Filing date: 1982-11-03
Publication date: 1984-03-19

Description

Vynález se týká derivátů 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů obecného vzorce I,The invention relates to 1-aryl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamines of the general formula I,

2 ve kterém R značí atom vodíku, methyl nebo benzoyl, skupina NR R značí amino, formylamino, methylamino, dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazino nebo 4-fenylpiperazino a R^ značí methyl nebo methoxyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.Wherein R is hydrogen, methyl or benzoyl, NR is R is amino, formylamino, methylamino, dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4- (2-hydroxyethyl) piperazino or 4-phenylpiperazino, and R5 is methyl or methoxy, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Látky vzorce I a jejich soli projevují v biologických testech farmakodynamickou a antimikrobiální účinnost, takže mohou nalézt použití jako léčiva. Některé z nich působí centrálně tlumivě, což se projevuje ve vyěěích dávkách inhibicí spontánní motorické aktivity, ataxií v testu rotující tyčky, potenciací thiopentalového spánku a potenciací perfenazinové ketalepsie. Tyto látky mohou být používány pro zklidňování neklidných pacientů v neurologii a psychiatrii. Jiné z látek podle vynálezu projevují ve vyěěích dávkách náznaky centrálně excitačního působení. V nižších dávkách to odpovídá jejich antireserpinovému a zčásti antiakataleptickému působení.The compounds of formula (I) and their salts show pharmacodynamic and antimicrobial activity in biological tests, so that they can find use as medicaments. Some of them act centrally depressed, manifested at high doses by inhibiting spontaneous motor activity, ataxia in the rotating rod test, potentiating thiopental sleep, and potentiating perfenazine ketalepsy. These substances can be used to soothe restless patients in neurology and psychiatry. Other compounds of the invention exhibit indications of central excitatory action at high doses. At lower doses this corresponds to their antireserpine and partly anti-cataleptic action.

Přichází v úvahu jejich použitelnost v léčbě duševních depresí a parkipsonismu. Dále se u nich vyskytují některé therapeuticky použitelné efekty na kardiovaskulární systém (antiarytmický, pozitivně chronotropní) a na periferní a vegetativní nervový systém (lokálně anestetický, spasmolytický). Též diuretický efekt byl zaznamenán. Některé vykazují v testech in vitro antimikrobiální aktivitu a mají tedy vlastnosti potenciálních chemotherapeutik.Their usefulness in the treatment of mental depression and parkipsonism is contemplated. They also have some therapeutically useful effects on the cardiovascular system (antiarrhythmic, positively chronotropic) and on the peripheral and vegetative nervous system (locally anesthetic, spasmolytic). Also diuretic effect was noted. Some exhibit antimicrobial activity in in vitro assays and thus have properties of potential chemotherapeutic agents.

Nyní k vlastnostem jednotlivých látek podle vynálezu.Now on the properties of the individual substances according to the invention.

2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrobromid. Akutní toxicita u myší při intravenózním podání, LDjq = 75 mg/kg. Zatímco v testu celkové aktivity myší podle Thera má v orální dávce 100 mg/kg mírný stimulační účinek, ve vštšinš dalších testů projevuje spíše charakter centrálně tlumivá látky. Od dávky 25 mg/kg i.p. potencuje thiopentalový spánek myši. V i.v. dávce 20 mg/kg má mírný diskoordinační účinek u myší v testu rotující tyčky. Intravenóznl dávka 25 mg/kg nebo orální dávky 50 a 100 mg/kg potencujl kataleptické působení perfenazinu u krys o 40 až 50 %.2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine was tested as hydrobromide. Acute toxicity in mice by intravenous administration, LDjq = 75 mg / kg. While it has a mild stimulatory effect in the total mouse activity test at 100 mg / kg oral dose, in most other tests it rather exhibits the nature of a central buffer. From a dose of 25 mg / kg i.p. potentiates mouse thiopental sleep. In i.v. dose of 20 mg / kg has a mild discoordination effect in mice in the rotating rod test. An intravenous dose of 25 mg / kg or an oral dose of 50 and 100 mg / kg potentiated the cataleptic action of perfenazine in rats by 40 to 50%.

N-Methyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován rovněž jako hydrobromid. Akutní toxicitě u myěí, LD^q = '12,5 mg/kg i.v. 3Í dávce 50 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u 50 % myěí v testu rotující tyčky. V dávce 60 mg/kg i.v. má antagonistický účinek vůči reserpinové ptose u myší. V i.v. dávce 15 mg/kg má antierytmlcký účinek u krys ne modelu akonitinové arytmie. V dále uvedených koncentracích (jug/ml) působí inhibičně proti těmto organismům: Streptococcus beta-haemolyticus 25, Streptococcus faecalia 25, Staphylococcus pyogenes aureus 25.N-Methyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine was also tested as hydrobromide. Acute toxicity in mice, LD q q = 12.5 mg / kg i.v. At a dose of 50 mg / kg i.v. induces ataxia in 50% of the mice in the rotating rod test. At a dose of 60 mg / kg i.v. has an antagonistic effect against reserpine ptose in mice. In i.v. at a dose of 15 mg / kg has anti-erythmic effect in rats in the model of aconitine arrhythmia. At the following concentrations (µg / ml), they inhibit the following organisms: Streptococcus beta-haemolyticus 25, Streptococcus faecalia 25, Staphylococcus pyogenes aureus 25.

N,N,Dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrobromid. Akutní toxicita na myších, = 20 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 4 mg/kg i.vypůsobí látka mírně excitačně (zvyšuje motorickou aktivitu myší). Působí antimikrobiálně v uvedených koncentracích: Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 25, Pseudomonas aeruginosa 100, Escherichia coli 100, Próteus vulgařis 100, Mycobacterium tuberculosis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 100, Candida albicans 50, Aspergil lus niger 100.N, N, Dimethyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine was tested as hydrobromide. Acute toxicity in mice, = 20 mg / kg i.v. At doses higher than 4 mg / kg i.v., the compound exerts a slightly excitatory effect (increases motor activity in mice). It has antimicrobial activity at the indicated concentrations: Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 25, Pseudomonas aeruginosa 100, Escherichia coli 100, Proteus vulgaris 100, Mycobacterium tuberculosis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophytonus mentagrophy 100.

1-/2-(3 ,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin byl testován jako monohydrát dihydrobromidu. Při orálním podání myším je nejedovetý do dávky 500 mg/kg. Při i.v. podávní myším je 75 mg/kg. V orální dávce 300 mg/kg vyvolává ataxii u 20 % myší na rotující tyčce. Není vyloučeno,', že tento diskoordinační účinek je spíše výrazem excitace než útlumu, protože intravenózní dávky vyšší než 15 mg/kg vyvolávají hypermotilitu u myší.1- [2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-methylpiperazine was tested as dihydrobromide monohydrate. When administered orally to mice, it is less than 500 mg / kg. When i.v. administration to mice is 75 mg / kg. At an oral dose of 300 mg / kg, it induces ataxia in 20% of mice on a rotating rod. It is not excluded that this discoordination effect is more an expression of excitation than attenuation, since intravenous doses greater than 15 mg / kg induce hypermotility in mice.

V tomtéž smyslu je i hyperthermický účinek dávky '5 mg/kg i,v. u myší. Antimiferobiální aktivita v koncentracích (>ig/ml): Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50, Candid albicans 100, Aspergillus niger 100.In the same sense, the hyperthermic effect of the dose is 5 mg / kg i. in mice. Antimiferobial activity at concentrations (> µg / ml): Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50, Candid albicans 100, Aspergillus niger 100.

1-/2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethy1/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin byl testován jako hemihydrát dihydrobromidu. Akutní toxicita u myší; LD^q = 100 mg/kg i.v. V i.v. dávkách 2,5 až 10 mg/kg antiarytmický účinek u krys na akonitinovém modelu arytmie. Antimikrobiální účinky: Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 100, Pseudomonas aeruginosa 100, Próteus vulgařis 100, Mycobacterium tuberculosis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 100, Candida albicans 100, Aspergilus niger 100.1- / 2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine was tested as dihydrobromide hemihydrate. Acute toxicity in mice; LD50 = 100 mg / kg i.v. In i.v. doses of 2.5 to 10 mg / kg antiarrhythmic effect in rats in the aconitin arrhythmia model. Antimicrobial effects: Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 100, Pseudomonas aeruginosa 100, Proteus vulgaris 100, Mycobacterium tuberculosis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 100, Candida albicans 100, Aspergilus niger 100.

1- /2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperazin byl testován jako hemihydrát hydrobromidu. Orální dávka 300 mg/kg vyvolává částečné hynutí myší. Orální dávka1- [2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-phenylpiperazine was tested as hydrobromide hemihydrate. An oral dose of 300 mg / kg causes partial death of the mice. Oral dose

100 mg/kg je ED_5C v testu rotující tyčky na myších (Vyvolává ataxii u 50 % zvířat). Dávky 10 až 5C mg/kg p.o. mají mírný antikataleptický účinek u krys vůči perfenazinové katalepsil. Antimikrobiální účinky: Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50,100 mg / kg is ED _5C in a rotating rod test in mice (induces ataxia in 50% of animals). Doses of 10-5C mg / kg po have a mild anticataleptic effect in rats against perfenazine catalepsil. Antimicrobial effects: Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50,

Candida albicens 100, Aspergillus niger 100.Candida albicens 100, Aspergillus niger 100

2- (3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDg₀ = 45 mg/kg i.v. V i.v. dávce 9 mg/kg vyvolává hypermotilitu u myší (excitační působení).2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine was tested as the hydrochloride. Acute toxicity in mice, LDg ₀ = 45 mg / kg iv IV dose 9 mg / kg induces hypermotility in mice (excitatory effect).

1-(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylemin byl testován jako hydrochlorid.1- (4-Methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylemine was tested as the hydrochloride.

Akutní toxicita u myší, LDj₀ = 45 mg/kg i.v. V koncentraci 25 až 50/ig/ml má pozitivně chronotropní účinek ne izolované předsíni králičího srdce. V i.v. dávce 9 mg/kg vyvolává známky excitace u myší (hypermotilita)Acute toxicity in mice, LD LD ₀ = 45 mg / kg iv At a concentration of 25 to 50 µg / ml, it has a positive chronotropic effect on isolated rabbit atria. At iv dose of 9 mg / kg it induces signs of excitation in mice (hypermotility)

N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/formamid. Látka prakticky nejedovatá; orální i-UjjQ ^{u m}ySí je vyšší než 2 500 mg/kg. V dávce 100 až 300 mg/kg p.o. poteneuje thiopentalový spánek myší. V orální dávce 300 mg/kg má signifikantní hypoglykemický účinek u krys (snižuje hladinu krevního cukrur o 20 %).N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] formamide. Substance practically non-toxic; i-oral UjjQ ^um YSI is higher than 2500 mg / kg. At a dose of 100-300 mg / kg after potentiates thiopental sleep in mice. At an oral dose of 300 mg / kg, it has a significant hypoglycaemic effect in rats (reducing blood sugar levels by 20%).

N-/1-(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/formamid. Akutní toxicita u myší,N- [1- (4-Methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] formamide. Acute toxicity in mice,

LDjq vyšší než 2 500 mg/kg p.o. Orální dávky ,00 až 300 mg/kg potencují thiopentalový spánek u myší.LDjq greater than 2,500 mg / kg p.o. Oral doses of 00 to 300 mg / kg potentiate thiopental sleep in mice.

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrogenmaleiát. Akutní toxicita u myší, LDj₀ = 50 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 10 mg/kgN-Methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine was tested as hydrogen maleate. Acute toxicity in mice, LD ₁₀ = 50 mg / kg iv At doses greater than 10 mg / kg

i.v. vyvolává excitaci u myší (hypermotilita).i.v. induces excitation in mice (hypermotility).

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-,-(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, Η>₅₀ = 62,5 mg/kg i.v. Intravenózní dávka 6 mg/kg zvyšuje signifikantně krevní tlak u normotenzních krys. Orální dávky 25 až 60 mg/kg signifikantně zvyšují diuresu u myší. Subkutánní dávky 5 až 12 mg/kg vyvolávají excitaci u myší (hypermotilita).N, N-Dimethyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -, - (4-tolyl) ethylamine was tested as the hydrochloride. Acute toxicity in mice, Η> ₅₀ = 62.5 mg / kg iv An intravenous dose of 6 mg / kg significantly increases blood pressure in normotensive rats. Oral doses of 25 to 60 mg / kg significantly increase diuresis in mice. Subcutaneous doses of 5 to 12 mg / kg induce excitation in mice (hypermotility).

N,N-Dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin byl testován jako hydro chlorid. Akutní toxicitě, LD^q = 60 mg/kg i.v. u myší. V 1% koncentraci působí lokálně anesteticky v testu rohovkové anestézie na králičím oku. V koncentraci 10 jug/ml působí spasmolyticky na izolovaném krysím duodenu vůči acetylcholinovým kontrakcím. V orální dávce 60 mg/kg má diuretický účinek u myší.N, N-Dimethyl-1- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine was tested as hydrochloride. Acute toxicity, LD ^ q = 60 mg / kg i.v. in mice. At 1% concentration, it acts locally anesthetically in a rabbit corneal anesthesia test. At a concentration of 10 µg / ml, it acts spasmolytically on isolated rat duodenum to acetylcholine contractions. At an oral dose of 60 mg / kg, it has a diuretic effect in mice.

1-/2-(3,4-Dimethoxyfeixyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin byl testován jako dihydro chlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q = 50 mg/kg i. v. V koncentraci 10 jug/ml tlumí baryumchloridové kontrakce izolovaného krysího duodenu (spasmolyticky účinek). V dávkách vyšších než ,0 mg/kg i,v. centrálně tluraivý účinek u myší (inhibice motorické aktivity).1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-methylpiperazine was tested as dihydro chloride. Acute toxicity in mice, LD 50 = 50 mg / kg i.v. At a concentration of 10 µg / ml, it inhibits the barium chloride contractions of the isolated rat duodenum (spasmolytic effect). At doses higher than 0 mg / kg i. central depressant effect in mice (inhibition of motor activity).

-/2-(3,4-Dimethoxyf enyl )-,:-(4-tolyl) ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)p±perazin byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q = 55 mg/kg i.v. V i.v. dávce 5 až 10 mg/kg antiarytmický účinek u krys na modelu akonitinové arytmie.- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -, :-( 4-tolyl) ethyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine was tested as dihydrochloride. Acute toxicity in mice, LD ^ q = 55 mg / kg i.v. In i.v. at a dose of 5 to 10 mg / kg antiarrhythmic effect in rats in an aconitine arrhythmia model.

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dibenzoyloxyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethylamin byl testován jako hydrochlorid. Při orálním podání je látke nejedovatá u myší do dávky 700 mg/kg. V koncentraci 50 jjg/ml působí inhibičně proti růstu Trichophyton mentagrophytes.N, N-Dimethyl-2- (3,4-dibenzoyloxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine was tested as the hydrochloride. When administered orally, the compound is non-toxic in mice up to 700 mg / kg. At a concentration of 50 µg / ml, Trichophyton mentagrophytes inhibits growth.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit několika způsoby, jejichž podrobnosti jsou v příkladech. V principu jde o tyto metody:The compounds of formula I according to the invention can be prepared in several ways, details of which are given in the examples. In principle these are the following methods:

33

1. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je formylamino a R má stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z ketonů vzorce II,1. Compounds of formula I in which R is methyl, the radical NR R is formylamino and R is as valid as in formula I are accessible from ketones of formula II,

R³ (II) ch₃o kde je methyl nebo methoxyl, Leuckartovou reakcí, tj. zahříváním s formamidem a kyselinou mravenčí na 170 až ,90 °C. Výchozí ketony vzorce II jsou látky nové, jejichž způsoby přípravy jsou popsány v příkladech.Wherein R ³ (II) is CH ₃ O where methyl or methoxy is produced by a Leuckart reaction, i.e. by heating with formamide and formic acid at 170 to 90 ° C. The starting ketones of the formula II are novel compounds whose preparation methods are described in the examples.

íand

2. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je NH₂ a R^J má stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z formylaminoderivátů, připravených předešlým způsobem, alkalickou hydrolýzou vroucím koncentrovaným hydroxidem draselným v ethanolu.2. Substances of the formula I in which R is a methyl radical NR R is NH ₂ and R ^J has the same effect as in formula I, are accessible from formylaminoderivátů prepared by the previous process, by alkaline hydrolysis, with boiling concentrated potassium hydroxide in ethanol.

CH₃O CH₂CO—< ňCH ₃ O CH ₂ CO - <n

3. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je NHCH^ a R^J má stejnou platnost Jako v obecné^ vzorci I, jsou přístupné z formylaminoderivátů, připravených metodou 1, redukcí komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohlinitým.3. Substances of the formula I in which R is a methyl radical NR R is NHCH ^ ^J and R has the same force as in the general formula I ^ are accessible from formylaminoderivátů prepared by method 1, by reduction with complex hydrides, preferably lithium aluminum hydride.

4. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek Nr'r² je NCCHp,, a R^ má stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z primárních aminů, připravených metodou 2, méthylací způsobem podle Eschweilera a Clarke, tj. působením vroucí směsi kyseliny mravenčí β vodného formaldehydu.4. Compounds of formula I wherein R is methyl, the radical Nr'r ² is NCCH 3, and R 6 has the same validity as in formula I, are accessible from the primary amines prepared by Method 2, by methylation according to the method of Eschweiler and Clarke, ie by the action of boiling formic acid β aqueous formaldehyde.

22

5. Látky vzorce I, v němž R je methyl, zbytek NR R je některý z uvedených' piperazinových zbytků a R^ mé stejnou platnost jako v obecném vzorci I, jsou přístupné z chlorderivátú obecného vzorce III,5. Compounds of formula (I) wherein R is methyl, NR (R) is any of the above piperazine radicals and R (1) is as valid as in formula (I) are accessible from the chloro derivatives of formula (III),

(III) kde r3 je methyl, nebo methoxyl, substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 1-(2-hydroxyethyDpiperazinem a 1-fenylpiperazinem ve vroucím chloroformu. Při těchto reakcích se použijí piperazinové deriváty v přebytku, takže slouží i jako kondenzační činidla. Výchozí chloridy vzorce III jou látky nové, jejichž příprava je popsána v příkladech,(III) wherein r 3 is methyl, or methoxy, by substitution reactions with 1-methylpiperazine, 1- (2-hydroxyethylpiperazine and 1-phenylpiperazine in boiling chloroform) in which the piperazine derivatives are used in excess, so that they also serve as condensing agents. the chlorides of formula (III) are novel substances whose preparation is described in the examples,

22

6. Látky vzorce I, v němž R je atom vodíku, zbytek NR R je shodný s významem, uvedeným pro obecný vzorce I s výjimkou formylaminoskupiny, a R^ je methyl, jsou přístupné demethylací příslušných methoxyderivátů, tj. látek připravených metodami 2, 3, 4 a 5, zahříváním s 46% kyselinou bromovodíkovou k varu. Tímto způsobem resultují přímo hydrobromidy příslušných fenolických bází.6. Compounds of formula I in which R is a hydrogen atom, the radical NR R is as defined for formula I except for the formyl amino group, and R 6 is methyl, are accessible by the demethylation of the corresponding methoxy derivatives, ie the substances prepared by methods 2, 3 , 4 and 5, by heating with 46% hydrobromic acid to boiling. In this way, the hydrobromides of the respective phenolic bases directly result.

22

7. Látky vzorce I, v němž R je benzoyl, zbytek NR R je dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazinó nebo 4-fenylpiperazino a R^ je methyl, jsou přístupné acy lácí odpovídajících fenolických bází benzoylchloridem v pyridinu.7. Compounds of formula I wherein R is benzoyl, the radical NR R is dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4- (2-hydroxyethyl) piperazino or 4-phenylpiperazino and R 6 is methyl are accessible by acylation of the corresponding phenolic bases with benzoyl chloride in pyridine .

8. Soli látek obecného vzorce I s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami jsou přístupné neutralizací příslušných bází těmito kyselinami ve vhodných rozpouštědlech, s výhodou v ethanolu nebo acetonu a ke krystelizaci se přivedou přídavkem etheru.8. Salts of the compounds of formula I with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids are amenable to neutralization of the respective bases with these acids in suitable solvents, preferably ethanol or acetone, and crystallized by addition of ether.

Všechny látky vzorce I podle vynálezu jsou nové. Též některé meziprodukty, popsané v příkladech jsou látky nové. Identita všech nových látek byla zajištěna kromě obvyklými ana lytickými metodami též metodami spektrálními.All the compounds of the formula I according to the invention are novel. Also, some of the intermediates described in the examples are novel. In addition to the usual analytical methods, the identity of all new substances was also ensured by spectral methods.

PřikladlHe did

N-/2-(3,4-Dimethoxyfeny1)-1 -(4-tolyl)e thy1/formamidN- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] formamide

Směs 270 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4 '-methylacetofenonu, 680 g formamidu ε 14C g 98% kyseliny mravenčí se zvolna zahřívá až k dosažení teploty 170 až l90 °C, při které se směs udržuje po dobu 12 h. Po ochlazení se směs zředí 3 1 vody při 60 °C, míchá se ' h, ochladí se na 30 °C a vyloučený pevný produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se v téměř teoretickém výtěžku 297 g a taje při 128 až 13' °G. Zcela čistá látka se získá krystalizecí z vodného methanolu a taje při 134 až 135 °C,A mixture of 270 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4'-methylacetophenone, 680 g of formamide ε 14C g of 98% formic acid is slowly heated to a temperature of 170-190 ° C, at which the mixture is maintained for 12 h After cooling, the mixture is diluted with 3 L of water at 60 ° C, stirred for 1 h, cooled to 30 ° C and the precipitated solid product is filtered off with suction, washed with water and dried. It is obtained in an almost theoretical yield of 297 g and melts at 128-13 ° C. Completely pure is obtained by crystallization from aqueous methanol and melting at 134-135 ° C.

Výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4'-methylacetofenon je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem: K míchané suspenzi 450 g práškovitého bezvodého chloridu hlinitého v 700 ml toluenu se během 3 hodin přikape při 1 5 °C roztok 43C g homoveretroylchloridu (Haworth R.D. a spol., J. Chem. Soc. 125. 1 686, I2W v 800 ml toluenu, směs se mícháThe starting 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4'-methylacetophenone is a novel substance which can be prepared by the following procedure: To a stirred suspension of 450 g of powdered anhydrous aluminum chloride in 700 ml of toluene, a solution of 43C g of homoveretroyl chloride (Haworth RD et al., J. Chem. Soc. 125. 1686, 12W in 800 ml toluene, stirred)

6,5 h při 15 °C, ponechá se při teplotě místnosti přes noc a potom se rozloží nelitím do směsi 5 1 5M-HG1 a 5 kg ledu. Směs se míchá 45 min a po roztáni ledu se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 387 g (72 % ) surového krystalického 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4 '-methylacetofenonu tajícího při 98 až 102 °C (jihnutí od 94 °C). Tato látka je dostatečně čistá pro další zpracování. Pro charakterizaci lze krystalizací vzorku z methanolu získat zcela čistou látku tající při 104 až 105,5 °C. Rovněž pro charakterizaci lze připravit reakcí tohoto ketonu s hydrochloridem hydroxylaminu ve vroucím ethanolu za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného vzorce oximu, který krystaluje z vodného methanolu a taje při 113 až 115,5 °C.6.5 h at 15 ° C, left at room temperature overnight and then decomposed by pouring into a mixture of 5 L of 5M-HG1 and 5 kg of ice. The mixture was stirred for 45 min and extracted with chloroform after melting the ice. The extract was washed with water, 5% sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. 387 g (72%) of crude crystalline 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4'-methylacetophenone melting at 98-102 ° C (south of 94 ° C) is obtained. This material is sufficiently pure for further processing. For characterization, a completely pure material, melting at 104-105.5 ° C, can be obtained by crystallizing the sample from methanol. Also, for characterization, it can be prepared by reacting this ketone with hydroxylamine hydrochloride in boiling ethanol in the presence of sodium bicarbonate of the formula oxime, which crystallizes from aqueous methanol and melts at 113-115.5 ° C.

Příklad 2Example 2

N-/1~(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/fonnamld.N- [1- (4-Methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phonamide.

Směs 137 g 2—(3,4-dimethoxyfenyl)-4 ’-methoxyacetofenonu, 330 g formamidu a 68 g 98 % kyseliny mravenči se míchá a zahřívá 14 h na 170 až 180 °C. Zpracováním podobným jako v příkladu 1 se získá 111 g (73 %) surového produktu tajícího při 137 až 145 °C. Krystalizací z methanolu se získá čistá látka s t. t. 151 až 152 °C.A mixture of 137 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4'-methoxyacetophenone, 330 g of formamide and 68 g of 98% formic acid is stirred and heated at 170-180 ° C for 14 h. Workup similar to Example 1 gave 111 g (73%) of a crude product melting at 137-145 ° C. Crystallization from methanol gave the pure product, mp 151-152 ° C.

Výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4'-methoxyacetofenon je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem: K míchané směsi 76 g anisolu, 80 ml dichlormethanu a 100 g chloridu hlinitého se během 45 min přikape při 15 až 17 °C roztok 107 g homoveratroylchloridu v 80 ml dichlormethanu. V mícháni se pokračuje ještě asi 5 h, směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti a potom se rozloží nalitím do směsi 1 1 5M-HC1 a 0,5 kg ledu.The starting 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4'-methoxyacetophenone is a new substance which can be prepared as follows: To a stirred mixture of 76 g of anisole, 80 ml of dichloromethane and 100 g of aluminum chloride is added dropwise at 15-17 ° C over 45 min. C solution of 107 g of homoveratroyl chloride in 80 ml of dichloromethane. Stirring is continued for about 5 h, the mixture is allowed to stand overnight at room temperature and then quenched by pouring into a mixture of 1 L of 5M-HCl and 0.5 kg of ice.

Po roztáni ledu se vyextrahuje produkt chloroformem a extrakt se zpracuje podobně jako analogický extrakt z přikladu 1. Získá se 142 g (téměř teoretický výtěžek) žádaného ketonu s t. t. 133 až 137 °C (jihne od 122 °C). Pro další použití je dostatečně čistý. Krystalizací vzorku z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 139 až 141 °C.After melting the ice, the product is extracted with chloroform and the extract is treated similarly to the analogous extract of Example 1. 142 g (almost theoretical yield) of the desired ketone of m.p. 133 DEG-137 DEG C. (south of 122 DEG C.) are obtained. It is sufficiently clean for further use. Crystallization of the sample from ethanol yields a pure substance, m.p. 139-141 ° C.

PříkladExample

2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)etiiylamin. Směs 297 g N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/formamldu (příklad 1), 350 ml ethanolu a 310 g 85% hydroxidu draselného se míchá a vaří 3 h pod zpětným ohladičem v lázni o teplotě 120 °C. Zředí se potom 1 ,5 1 vody a báze se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 252 g (93 %) olejovitého produktu, který se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a ještě 1 1 etheru. Stáním a chlazením se vyloučí 240 g (78 %) krystalického hydrochloridu, který taje při 228 až 229,5 °C.2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine. A mixture of 297 g of N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] formamide (Example 1), 350 ml of ethanol and 310 g of 85% potassium hydroxide is stirred and refluxed for 3 hours. in a bath at 120 ° C. It is then diluted with 1.5 L of water and the base is extracted with ether. The extract was dried over potassium carbonate and evaporated. 252 g (93%) of an oily product are obtained, which is dissolved in 500 ml of ethanol, and a slight excess of a solution of hydrogen chloride in ether and a further 1 l of ether are added. On standing and cooling 240 g (78%) of crystalline hydrochloride precipitated, melting at 228-229.5 ° C.

Příklad 4Example 4

1-(4-Methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin. Podobně jako v příkladu 3 se provede hydrolýza 165 g N-/1-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/formamidu (příklad 2) pomocí 180 g 85% hydroxidu draselného ve 200 ml ethanolu. Získá se 150 g (teoretický výtěžek) surové krystalické báze tající při 68 až 72 °C. Čistá látka se zíeká krystalizaci ze směsi cyklohexanu a benzenu; t. t. 75 až 75,5 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví hydrochlorid, který krystaluje z uvedené směsi rozpouštědel a v čistém stavu taje při 216 až 217 °C.1- (4-Methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine. Analogously to Example 3, 165 g of N- [1- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] formamide (Example 2) is hydrolyzed with 180 g of 85% potassium hydroxide in 200 ml of ethanol. 150 g (theoretical yield) of a crude crystalline base melting at 68-72 ° C are obtained. The pure material is obtained by crystallization from a mixture of cyclohexane and benzene; mp 75-75.5 ° C. Neutralization with hydrogen chloride in ethanol / ether gives the hydrochloride, which crystallizes from the solvent mixture and melts at 216-217 ° C in pure form.

Příklad 5Example 5

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin.N-Methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine.

Směs 80 g N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethyl/formamidu (příklad 1), 1,8 1 etheru a 40 g hydridu lithnohlinitého se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží pomelým přikapáním 40 ml vody, 40 ml 20% hydroxidu sodného a 100 ml vody, k směsi se přidé 20 g uhličitanu draselného, míchá se 30 min a pevné látky se odsají. Na filtru se promyjí etherem a filtrát se odpaří, čímž se získá 56 g (77 %) olejovité báze. Neutralizací maleinovou kyselinou v ethanolu a přídavkem etheru se připraví krystalický hydrogenmaleinét tající při 134 až 136 °C (ethenol). Neutralizací báze chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá hydrochlorid tající při 152 až 153 °C (ethanol-ether).A mixture of 80 g of N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] formamide (Example 1), 1.8 L of ether and 40 g of lithium aluminum hydride is stirred for 2 h at room temperature and then boil under reflux for 2.5 hours. After cooling, it is quenched by the slow dropwise addition of 40 ml of water, 40 ml of 20% sodium hydroxide and 100 ml of water, 20 g of potassium carbonate are added to the mixture, stirred for 30 minutes and the solids are filtered off with suction. The filter was washed with ether and the filtrate was evaporated to give 56 g (77%) of an oily base. Neutralization with maleic acid in ethanol and addition of ether gave crystalline hydrogen maleate melting at 134-136 ° C (ethhenol). Neutralization of the base with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether gives the hydrochloride melting at 152-153 ° C (ethanol-ether).

Příklad 6Example 6

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin.N, N-Dimethyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine.

Směs 62 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 3), 54 g 98% kyseliny mravenčí, 24 g 36% formaldehydu e 80 ml vody se míchá e vaří 6 h pod zpětným chladičem.A mixture of 62 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine (Example 3), 54 g of 98% formic acid, 24 g of 36% formaldehyde and 80 ml of water is stirred and refluxed for 6 hours. cooler.

Po ochlazení se zalkalizuje 300 ml 5M-NaOH a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí se uhličitanem draselným e odpaří. Získá se 49 g (82 %) olejovité báze.After cooling, it was basified with 300 ml of 5M-NaOH and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. 49 g (82%) of an oily base are obtained.

Její neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá 49 g hydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 197 až 199 °C za rozkladu.Neutralization with hydrogen chloride in ethanol / ether yielded 49 g of hydrochloride which crystallized from ethanol / ether and melted pure at 197-199 ° C with decomposition.

Příklad 7Example 7

N,N-Dimethyl-1 -(4-methoxyfenyl)-2,-(3,4-dimethoxyf enyl) ethylamin.N, N-Dimethyl-1- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine.

Podobnou reakcí 150 g 1-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyleminu (přiklad 4) jako v příkladu 6, tj. působením 200 g 98% kyseliny mravenčí a 252 g 35% formaldehydu ve 280 ml vody se získá 152 g (92 %) surové olejovité báze a 136 g (74 %) hydrochloridu, t. t. 237 až 237,5 °G za rozkladu (ethenol).By a similar reaction of 150 g of 1- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylemine (Example 4) as in Example 6, i.e. by treatment with 200 g of 98% formic acid and 252 g of 35% formaldehyde in 280 ml of water 152 g (92%) of crude oil base and 136 g (74%) of the hydrochloride are obtained, mp 237-237.5 ° C with decomposition (ethhenol).

Příklad 8Example 8

1-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin.1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-methylpiperazine.

Roztok 58 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylchloridu a 150 g 1-methylpiperazinu ve 150 ml chloroformu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Ponechá se v klidu přes noc při teplotě místnosti, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se zředí 500 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a protřepe se třikrát s 500 ml 1IÍ-HC1. Oddělené a spojené kyselé vodné vrstvy se zalkalizují 500 ml 5M-NaOH a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuěí uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 59 g (76 %) olejovité báze. Její neutralizací chlorovodíkem tajícího ve směei ethanolu a etheru se získé 59,5 g dihydrochloridu tajícího při 240 až 241,5 °C (ethsnol).A solution of 58 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl chloride and 150 g of 1-methylpiperazine in 150 ml of chloroform is stirred and refluxed for 6 hours. Leave to stand at room temperature overnight, evaporate under reduced pressure, dilute the residue with 500 ml of water and extract with benzene. The extract was washed with water and shaken three times with 500 ml of 1N-HCl. The separated and combined acidic aqueous layers were basified with 500 mL of 5M-NaOH and the base was extracted with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. 59 g (76%) of an oily base are obtained. Neutralization with hydrogen chloride melting in ethanol / ether yielded 59.5 g of the dihydrochloride melting at 240-241.5 ° C (ethanol).

Výchozí 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylchlorid je látkou novou, kterou lze připravit tímto dvoustupňovým postupem:The starting 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl chloride is a novel substance which can be prepared by the following two-step procedure:

Směs 54 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4 -methylacetofenonu (příklad 1), 850 ml ethanolu a 38 g borohydridu sodného se míchá 5 h při 50 ež 60 °C a ethanol se pomalu oddestiluje. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 1M-HC1 a vodou, vysuěí se síranem sodným, odpaří se a zbytek se krystaluje ze 300 ml cyklohexanu. Získé se 48 g (88 %) 2-(3,4-dimeth03íyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethanolu, tajícího při 66 až 68 °C.A mixture of 54 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methylacetophenone (Example 1), 850 ml of ethanol and 38 g of sodium borohydride is stirred for 5 hours at 50 to 60 ° C and the ethanol is slowly distilled off. The residue was diluted with water and extracted with benzene. The extract was washed with 1M HCl and water, dried over sodium sulfate, evaporated and the residue crystallized from 300 ml of cyclohexane. 48 g (88%) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethanol, melting at 66-68 ° C, are obtained.

Roztok 258 g předeělého alkoholu v 5 1 benzenu, ke kterému se přidá 250 g práěkovitého bezvodého chloridu vápenatého, se sytí 5 h při 10 až 15 °C plynným chlorovodíkem. Smis se ponechá přes noc při teplotě místnosti, zfiltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje ze směsi 250 ml cyklohexanu a 750 ml petroletheru; 247 g (90 %) 2-(3,4-dimethoxyfei)yl)-1-(4-tolyl)ethylchloridu tajícího při 74 až 77 °C (jihne od 70 °C).A solution of 258 g of the pre-separated alcohol in 5 l of benzene, to which 250 g of powdered anhydrous calcium chloride is added, is saturated with hydrogen chloride gas at 10-15 ° C for 5 hours. The mixture is left overnight at room temperature, filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is crystallized from a mixture of 250 ml of cyclohexane and 750 ml of petroleum ether; 247 g (90%) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl chloride melting at 74-77 ° C (south of 70 ° C).

22646$22646 $

P ř í k 1 e d 9Example 9

1-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin.1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine.

Podobni jeko v příkladu 8 ae provede reakce 145 g 2-(3,4-dlmethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylohlorldu (příklad 8) se 420 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 350 ml vroucího chloroformu. Zláká ee 171 g (89 %) krystalická báze tající při 109,5 až 110,5 °C (cyklohexan). Neutra llzací chlorovodíkem ve emisi ethanolu a etheru poskytuje dlhydrochlorld tající při 218 až 219 °C (ethanol-ether).Similar to Example 8 and reacting 145 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylene chloride (Example 8) with 420 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine in 350 ml of boiling chloroform. 171 g (89%) of a crystalline base melting at 109.5-110.5 ° C (cyclohexane) are obtained. Neutralizing with hydrogen chloride in ethanol and ether yields the dlhydrochloride melting at 218-219 ° C (ethanol-ether).

Příklad 10Example 10

1- /2-(3,4-Dimethoxyfeny1)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperazin.1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-phenylpiperazine.

Podobni Jako v přlkledu 8 se provede reakce 75,5 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethylchlorldu (příklad 8) se 162 g 1-fenylplperazlnu (Vejdilek Z. J. a spol., Collect Czech. Chem. Commun. 40. 1 204, 1975) v 80 ml chloroformu při 80 °C po dobu 6,5 h. Podobným zpracováním jako v obou předeilých příkladech ae získá 139 g emisi produktu a výchozího 1-fenylplperazinu, která se rozdill krystalizací z ethanolu (1 —fenylpiperazin, zůstane v roztoku). Takto ae získá 67 g (63 %) žádaná báze tající při 116 až 117 °C (ethanol). Neutralizací chlorovodíkem ve emisi ethanolu a etheru poskytuje dlhydrochlorld tající při 207 až 211 °C (ethanol-ether).Similar to Example 8, 75.5 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl chloride (Example 8) were reacted with 162 g of 1-phenylplperazine (Vejdilek ZJ et al., Collect Czech). Chem. Commun. 40, 1 204 (1975) in 80 ml of chloroform at 80 ° C for 6.5 h. By a similar treatment as in the two previous examples, 139 g of the product and the starting 1-phenylplperazine are obtained. ethanol (1-phenylpiperazine, remains in solution). Thus 67 g (63%) of the desired base melting at 116-117 ° C (ethanol) is obtained. Neutralization with hydrogen chloride in ethanol and ether yields dlhydrochloride melting at 207-211 ° C (ethanol-ether).

Příklad 11Example 11

2- (3,4-Dihydroxyfeny1)-1 -(4-tolyl)ethylamin.2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine.

Smis 107 g hydrochloridu 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 3) a 500 ml 46 % kyseliny bromovodíková se míchá a vaří 3 h pod zpitným chladičem. Stáním přes noc a chlazením probihne krystalizace hydrobromldu produktu, který se odseje a překryataluje ze smisi ethanolu a etheru; 105 g (93 %), t. t. 218 ež 221 °C. Rozkladem hydrobromidu vodným amoniakem e extrakcí chloroformem lze získat fenolickou bázi, která krystaluje ze smisi ethanolu a cyklohexanonu a taje při 201,5 až 202 °C.A mixture of 107 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine hydrochloride (Example 3) and 500 ml of 46% hydrobromic acid is stirred and refluxed for 3 hours. Standing overnight and cooling crystallizes the hydrobromide of the product which is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of ethanol and ether; 105 g (93%), mp 218-221 ° C. By decomposing the hydrobromide with aqueous ammonia and extracting with chloroform, a phenolic base can be obtained which crystallizes from a mixture of ethanol and cyclohexanone and melts at 201.5-202 ° C.

Příklad 12Example 12

N-Methyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethylamin.N-Methyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine.

Smis 90 g hydrochloridu N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 5) a 400 ml 46% kyseliny bromovodíková se vaří 5,5 h pod zpitným chladičem. Podobným zpracováním jako v příkladu 11 se získá 97 g (100 %) hemihydrátu hydrobromldu žádaná báze, který krystaluje z 95% ethanolu a taje při 98 °C, při daliím zahřívání opit zkrysteluje a taje podruhá při 124 až 128 °C.A mixture of 90 g of N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine hydrochloride (Example 5) and 400 ml of 46% hydrobromic acid is refluxed for 5.5 hours. A similar treatment as in Example 11 afforded 97 g (100%) of the hydrobromide hemihydrate of the desired base, which crystallizes from 95% ethanol and melts at 98 ° C, crystallizes further when heated, and melts a second time at 124-128 ° C.

Příklad 13Example 13

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylamin.N, N-Dimethyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine.

Jako v předeilých příkladech se provede demethylace 70 g hydrochloridu, N,N-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 6) vařením s 800 ml 46% kyseliny bromovodíková. Získá se 67 g (71 %) hydrobromldu žádená báze, který krystaluje ze smisi ethanolu a etheru a taje při 246 °C.As in the previous examples, 70 g of N, N-dimethyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine hydrochloride (Example 6) was demethylated by boiling with 800 ml of 46% hydrobromic acid. 67 g (71%) of the hydrobromide of the desired base are obtained, which crystallizes from a mixture of ethanol and ether and melts at 246 ° C.

Příklad 14Example 14

1-/2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazin.1- [2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-methylpiperazine.

Směs 74 g dihydrochloridu 1-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-,-(4-tolyl)ethyl/-4-methylpiperazinu (příklad 8) a 250 ml 46% kyseliny bromovodíkové se míchá 4 h při 90 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 500 ml 98% ethanolu a k roztoku se přidá ether; vykryetaluje 61 g (75 %) monohydrátu dihydrobromidu žádané fenolické báze, který krystaluje ze smšsi 98% ethenolu e etheru a taje při 215,5 °C.A mixture of 74 g of 1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -, - (4-tolyl) ethyl] -4-methylpiperazine dihydrochloride (Example 8) and 250 ml of 46% hydrobromic acid is stirred at 90 [deg.] C. for 4 h. then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 500 ml of 98% ethanol and ether is added to the solution; 61 g (75%) of the desired phenolic base dihydrobromide monohydrate crystallized from a mixture of 98% ethanol and ether and melted at 215.5 ° C.

Příklad 15Example 15

1-/2-(3,4-Dihydroxyf enyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin.1- [2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperazine.

Jsko v předešlém příkladu se provede demethylace 74 g 1-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperezinu (příklad 9) pomocí 390 ml vroucí 46% kyseliny bromovodíkové (5 h varu). Odpařením směsi ve vakuu do sucha a krystalizací odparku ze směsi ethanolu a etheru se získá 75 g (72 %) hemihydrétu dihydrobromidu tajícího při 199 sž 200 °C.As in the previous example, 74 g of 1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4- (2-hydroxyethyl) piperezine (Example 9) were demethylated with 390 ml boiling 46% hydrobromic acid (boiling 5 h). Evaporation of the mixture in vacuo to dryness and crystallization of the residue from ethanol / ether gave 75 g (72%) of dihydrobromide hemihydrate, melting at 199 to 200 ° C.

P ř í k 1 a d ,6Example 1 a d, 6

-/2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-1 -(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperazin.- [2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-phenylpiperazine.

Jako v předeilých příkladech se provede demethylace 85 g 1-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-I-(4-tolyl)ethyl/-4-fenylpiperszindihydrochloridu (příklad 10) pomocí 350 ml 46% kyseliny bromovodíková 4hodinovým mícháním při 90 °C. Podobným zpracováním a krystalizací surového produktu ze směsi ethenolu e etheru se získá 83 g (100 %) hemihydrétu hydrobromidu žádané fenolické báze, který taje při 229 až 230,5 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem a extrakcí chloroformem lze připravit volnou fenolickou bázi tající při 115 až 116 °C (ethanol).As in the above examples, demethylation of 85 g of 1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethyl] -4-phenylpiperazine dihydrochloride (Example 10) is carried out with 350 ml of 46% hydrobromic acid by stirring for 4 hours at 90 ° C. Deň: 32 ° C. Similar treatment and crystallization of the crude product from ethanol / ether gave 83 g (100%) of the hydrobromide hydrobromide of the desired phenolic base, melting at 229-230.5 ° C. By decomposing this salt with aqueous ammonia and extracting with chloroform, the free phenolic base melting at 115-116 ° C (ethanol) can be prepared.

Příklad 17Example 17

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dibenzoyloxyfenyl)-,-(4-tolyl)ethylamin.N, N-Dimethyl-2- (3,4-dibenzoyloxyphenyl) -, - (4-tolyl) ethylamine.

Roztok 26 g hydrobromidu K,N-dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-(4-tolyl)ethylaminu (příklad 13) ve 260 ml pyridinu se míchá á chladl na 0 až 5 °C a během 15 min se přikape 40 g benzoylchloridu. Směs se míchá e chladí ještě dalších 30 min a potom se míchá dalších 6 h při teplotě místnosti. Po stání přes noc se nalije do směsi 300 ml kyseliny chlorovodíková a 300 g ledu. Vyloučený polopevný hydrochlorid se izoluje kombinací filtrace a děkantáce, rozloží se 10% roztokem hydrogenuhličitsnu sodného a báze se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší a odpaří. Získané olejovitá báze se rozpustí v 50 ml terciárního butylalkoholu a roztok se znsutrslizuje roztokem chlorovodíku v etheru. Vykrysteluje 36 g (100 %) hydrochloridu, který taje při ,50 sž 153 °C. Zcela čistá látka se získá krystalisscí ze směsi 2-propanolu a etheru, t. t. 156 až 158 °C.A solution of 26 g of K, N-dimethyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -1- (4-tolyl) ethylamine hydrobromide (Example 13) in 260 ml of pyridine was stirred and cooled to 0-5 ° C and stirred for 15 min. 40 g of benzoyl chloride are added dropwise. The mixture was stirred and cooled for an additional 30 min and then stirred for an additional 6 h at room temperature. After standing overnight, it is poured into a mixture of 300 ml of hydrochloric acid and 300 g of ice. The precipitated semi-solid hydrochloride was isolated by a combination of filtration and decantation, quenched with 10% sodium bicarbonate solution and the base isolated by extraction with benzene. The extract was dried and evaporated. The oily base obtained is dissolved in 50 ml of tertiary butyl alcohol and the solution is rendered neutral with a solution of hydrogen chloride in ether. Crystallize 36 g (100%) of the hydrochloride, melting at 50 to 153 ° C. The pure material is obtained by crystallization from a mixture of 2-propanol and ether, m.p. 156-158 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

1-Aryl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamines of formula I,

Wherein R is hydrogen, methyl or benzoyl, NR is R is emino, formylamino, methylamino, dimethylamino, 4-methylpiperazino, 4- (2-hydroxyethyl) piperazino or 4-phenylpiperazino, and R5 is methyl or methoxy, and salts thereof with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Severografla, n. P., MOST

Price 2,40 Kčs