JPS6222989B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
本発明は、置換２−シクロプロピル−クロモ
ン、その製造法ならびに該クロモンを含有する製
薬学的組成物に関する。
本発明の化学物は次の式（）で示される：
［式中、R1は水素原子である又は
The present invention relates to substituted 2-cyclopropyl-chromones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing the chromones. The chemical compound of the present invention is represented by the following formula (): [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or
【式】基
（ここでR4及びR5はそれぞれ独立にC1−C4アルキ
ル基から選択された基である）によつて置換され
たか又は置換されていないC1−C6−アルキル基
であり、R2はC1−C4アルキル基又はC3−C4アル
ケニル基であり；R3はC1−C4アルキル基及びC1
〓〓〓〓〓
−C4アルコキシ基から選択した１個又は２個の
置換分によつて置換されたフエニル基を表わ
す。］
本発明の目的物は、製薬学的に認容性の式
（）の化合物の塩、ならびに全ての考えられう
る異性体及びその混合物でもある。
本発明の化合物は、シス−でもトランス−立体
配置でもよい。α及びβ炭素原子上の２個の水素
原子がシクロプロパン環面に対して同じ側の上に
ある場合、該化合物はシス−立体配置であり、そ
の逆もまた同じである。また、シス−とトランス
−異性体との混合物も、本発明の範囲に属する。
有利に、本発明の化合物は、トランス−立体配置
である。
R3基中の置換基の位置を確認するために付さ
れる番号は、次に示すように常用のものである：
アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及び
アルカノイルオキシ基は、分枝鎖又は直鎖の基で
あつてよい。
R1が置換されてないC1−C6アルキル基は、特
にメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブ
チル基及びヘキシル基である。
R4及び／又はR5はC1−C4アルキル基、特にメ
チル基、エチル基、イソプロピル基及びｔ−ブチ
ル基である。
R2は有利にC2〜C3アルキル基、特にエチル基
及びプロピル基であるか、又はC3アルケニル
基、特にアリル基である。
製薬学的に認容性の塩の例は、水酸化−ナトリ
ウム、−カリウム、−カルシウム及び−アルミニウ
ムのような無機塩基との塩であつてもよいし、リ
ジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、
ジ−（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ・Ｎ−ジエチルア
ミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−
フエネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチ
ルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ン及び他の認容性有機アミンのような有機塩基と
の塩、ならびに無機酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸及び硫酸ならびに有機酸、例えばクエン
酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、
メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸との塩で
あつてもよい。
有利な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩、な
らびに塩基性エステルの、例えばジエチルアミノ
エチルエステル及びジメチルアミノエチルエステ
ルのナトリウム塩、カリウム塩、並びに塩酸塩で
ある。
特にすぐれた本発明の化合物は、式（）の化
合物〔この場合R1は（a′）水素原子、
[Formula] A C 1 -C 6 -alkyl group substituted or unsubstituted by a group in which R 4 and R 5 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl groups. and R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 4 alkenyl group; R 3 is a C 1 -C 4 alkyl group and a C 1
〓〓〓〓〓
-Represents a phenyl group substituted with one or two substituents selected from C4 alkoxy groups. ] Objects of the present invention are also the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (), as well as all possible isomers and mixtures thereof. The compounds of the present invention may be in the cis- or trans-configuration. When the two hydrogen atoms on the alpha and beta carbon atoms are on the same side to the cyclopropane ring plane, the compound is in the cis-configuration and vice versa. Also within the scope of the invention are mixtures of cis- and trans-isomers.
Advantageously, the compounds of the invention are in the trans-configuration. The numbers assigned to identify the positions of substituents in the R 3 group are conventional as shown below: Alkyl, alkenyl, alkoxy and alkanoyloxy groups may be branched or straight chain groups. Unsubstituted C1 - C6 alkyl groups in R1 are in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and hexyl. R 4 and/or R 5 are C 1 -C 4 alkyl groups, especially methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl. R 2 is preferably a C 2 -C 3 alkyl group, especially an ethyl and propyl group, or a C 3 alkenyl group, especially an allyl group. Examples of pharmaceutically acceptable salts may be salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium and aluminum hydroxide, and salts with inorganic bases such as lysine, triethylamine, triethanolamine, dibenzyl. amine, methylbenzylamine,
Di-(2-ethyl-hexyl)-amine, piperidine, N-ethylpiperidine, N・N-diethylaminoethylamine, N-ethylmorpholine, β-
Salts with organic bases such as phenethylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, N-benzyl-N·N-dimethylamine and other tolerable organic amines, as well as inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and Sulfuric acid as well as organic acids such as citric acid, tartaric acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid,
It may also be a salt with methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid. Preferred salts are the sodium and potassium salts and the sodium, potassium and hydrochloride salts of basic esters, such as diethylaminoethyl ester and dimethylaminoethyl ester. Particularly excellent compounds of the present invention are compounds of formula () [In this case, R 1 is (a') a hydrogen atom,
【式】基（但し、R4及びR5はそれぞれ
同一か、又は異なり、C1〜C4アルキル基であ
る）によつて置換されたか、又は置換されていな
いC1〜C6アルキル基R2はC1〜C4アルキル基、特
にエチル基又はプロピル基であるか、もしくは
C3−アルケニル基、特にアリル基であり、R3は
C1〜C4アルキル基に特にメチル基又はエチル基
によるか、もしくはC1〜C4アルコキシ基、特に
メトキシ基により置換されているか又は置換され
ていないフエニルである〕ならびにその製薬学的
に認容性の塩である。
本発明のすぐれた化学物において、−COOR1基
は有利に遊離の又は塩にされたカルボキシ基であ
る。
特にすぐれた本発明の化合物の例は次のもので
ある：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
（２−フエニル−シクロプロピル）−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
（２−フエニル−シクロプロピル）−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
〔２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
〓〓〓〓〓
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−エチル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン２−ジエチルアミノエチルエステ
ル
ならびに製薬学的に認容性のこれらの塩、特に
塩基性エステル（例えば２−ジエチルアミノエタ
ノール及び２−ジメチルアミノエタノールを有す
る該エステル）ならびにそのC1〜C6アルキルエ
ステル、特にメチルエステル、エチルエステル、
イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル及び
ヘキシルエステルのナトリウム塩又は塩酸塩。
本発明の化合物は、次の方法によつて製造され
る：
(a) 式（）：
〔式中、R1、R2及びR3は前記のものを表わす〕
の化合物又はその塩を環化するか、又は
(b) 式（）：
〔式中、R1、R2及びR3は前記のものを表わす〕
の化合物又はその塩をシクロプロパン化し、必
要に応じて、式（）の化合物を公知方法によ
つて加水分解又はエステル化し、かつ／又は必
要に応じて、式（）の化合物を製薬学的に認
容性の塩に変換し、かつ／又は必要に応じて、
塩を遊離化合物に変換しかつ／又は必要に応じ
て、異性体混合物を分離して各異性体にする。
式（）の化合物の環化は、有利に、例えば塩
化水素酸、沃化水素酸、硫酸又は蟻酸のような酸
性触媒の存在下に、有利に20℃〜120℃の範囲内
の温度で行なうことができ；環化反応は、有利
に、例えばメタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
酢酸及びこれらの混合物から選択された不活性有
機溶剤中で実施される。
式（）の化合物のシクロプロパン化は、有利
に、式（）の化合物をジメチルスルホキソニウ
ムメチリド（例えばJ.Chem.Soc.、1967年、第
2495頁に記載されている方法によつて製造）と反
応させ、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン及びこれらの混合物か
ら成る群から選択された不活性有機溶剤中で有利
に約０℃〜約50℃の範囲内の温度で処理すること
によつて実施することができる。
式（）の化合物は上記のように、公知の方法
によつて、式（）の他の化合物に変換すること
ができ；例えば、式（）の化合物（ここで、−
COOR1基はエステル化されたカルボキシ基であ
る）は、加水分解例えば水又は低級脂肪族アルコ
ールのような溶剤中の例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを使用し、室温約150℃の範囲
内の温度で処理する塩基性加水分解によつて式
（）の化合物（この場合、−COOR1基はカルボ
キシ基である）に変換することができ、同じ反応
は、例えば50℃より高い温度で、ジメチルホルム
アミド中の臭化リチウムを用いる処理によつて実
施することもできる。
特に、式（）の化合物（この場合、−COOR1
基はｔ−ブトキシカルボニル基である）は、例え
ば溶剤の不在下に、もしくは例えばベンゼン、ト
ルエン、ジオキサンからなる群から選択された不
活性有機溶剤の存在下に、約０℃〜約50℃の範囲
内の温度で、トリフルオル酢酸を用いる処理によ
つて、式（）の化合物（この場合、−COOR1基
はカルボキシ基である）に変換することができ、
もしくは例えば“ジヤーナル・オブ・ゼ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Am.Chem.
Soc.）“第99巻、第968頁、1977年に記載されてい
る方法によつて不活性有機溶剤、有利にテトラク
ロルメタン中のトリメチルシリルヨーダイドを用
〓〓〓〓〓
いる処理によつて変換することもできる。
式（）の化合物（この場合、−COOR1基はカ
ルボキシ基である）は、常法によつて、例えば酸
のアルカリ塩を適当なアルキルハロゲン化物と、
例えばアセトン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホストリアミドのような
不活性溶剤中で約０℃〜約100℃の範囲内の温度
で反応させることによつて式（）の化合物〔こ
の場合、−COOR1基はエステル化されたカルボキ
シ基、例えば[Formula] A C 1 -C 6 alkyl group R substituted or unsubstituted by a group ( wherein R 4 and R 5 are each the same or different and are a C 1 -C 4 alkyl group) 2 is a C1 - C4 alkyl group, especially an ethyl or propyl group, or
C 3 -alkenyl group, especially allyl group, where R 3 is
phenyl substituted or unsubstituted by a C1 - C4 alkyl group, in particular by a methyl or ethyl group, or by a C1 - C4 alkoxy group, in particular a methoxy group] and its pharmaceutical acceptability It is the salt of sex. In the preferred chemistries of the invention, the -COOR 1 group is preferably a free or salted carboxy group. Particularly preferred examples of compounds of the invention are: trans-6-carboxy-3-propyl-2-
(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone; trans 6-carboxy-3-allyl-2-
(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; trans 6-carboxy-3-allyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; trans 6-carboxy-3-allyl-2-
[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropy〓〓〓〓〓
]-chromone; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; trans 6-carboxy-3-ethyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone 2-diethylaminoethyl ester and pharmaceutically acceptable salts thereof, especially the basic esters such as 2-diethylaminoethanol and 2-dimethylaminoethanol. ) and its C 1 -C 6 alkyl esters, especially methyl esters, ethyl esters,
Sodium or hydrochloride salts of isopropyl esters, t-butyl esters and hexyl esters. The compounds of the present invention are manufactured by the following method: (a) Formula (): [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 represent the above]
or (b) formula (): [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 represent the above]
or a salt thereof, if necessary, hydrolyze or esterify the compound of formula () by a known method, and/or, if necessary, prepare the compound of formula () pharmaceutically. converted to an acceptable salt and/or if necessary,
The salt is converted to the free compound and/or the isomer mixture is separated into individual isomers, if necessary. The cyclization of compounds of formula () is advantageously carried out in the presence of an acidic catalyst, such as for example hydrochloric acid, hydriodic acid, sulfuric acid or formic acid, preferably at a temperature in the range from 20°C to 120°C. the cyclization reaction can be carried out advantageously, for example in methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene,
It is carried out in an inert organic solvent selected from acetic acid and mixtures thereof. Cyclopropanation of compounds of formula () is advantageously carried out by converting compounds of formula () into dimethylsulfoxonium methylide (e.g. J.Chem.Soc., 1967, No.
2495), preferably in an inert organic solvent selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane and mixtures thereof, at a temperature of from about 0°C to about 50°C. This can be carried out by processing at temperatures within the range of .degree. Compounds of formula () can be converted into other compounds of formula () as described above by known methods; for example, compounds of formula () where -
COOR (where one group is an esterified carboxy group) is hydrolyzed using e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as water or a lower aliphatic alcohol and at room temperature within the range of about 150°C. It can be converted to a compound of formula (in which case -COOR 1 group is a carboxy group) by basic hydrolysis treated at temperature, the same reaction can be carried out with dimethyl It can also be carried out by treatment with lithium bromide in formamide. In particular, compounds of formula () (in this case −COOR 1
group is a t-butoxycarbonyl group) at a temperature of from about 0°C to about 50°C, e.g. in the absence of a solvent or in the presence of an inert organic solvent selected from the group consisting of, e.g., benzene, toluene, dioxane. can be converted to a compound of formula (in which case -COOR 1 group is a carboxy group) by treatment with trifluoroacetic acid at a temperature within the range,
Or, for example, “J.Am.Chem.
Using trimethylsilyl iodide in an inert organic solvent, preferably tetrachloromethane, according to the method described in Soc., Volume 99, Page 968, 1977.
It can also be converted by some processing. The compound of formula () (in this case, one -COOR group is a carboxy group) can be prepared by, for example, adding an alkali salt of an acid to a suitable alkyl halide in a conventional manner.
A compound of formula (in which case - One COOR group is an esterified carboxy group, e.g.
【式】基（但し、R4及びR5は
前記のものを表わす）によつて置換されたか、又
は置換されていないカルボアルコキシ基である〕
に変換することができる。
また、式（）の化合物のエステル化は、(a)例
えば溶剤の不在下もしくは例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジオキサン、ジクロルエタン、
塩化メチレン、テトラヒドロフランのような不活
性有機溶剤中で有利に約０℃〜約120℃の範囲内
の温度で、所望の酸ハロゲン化物、例えば塩化オ
キサリル、塩化チオニル、PCl3、PCl5又はPOCl3
と反応させることによつて、式（）の化合物
（この場合、−COOR1基はカルボキシ基である）
を相応するハロカルボニル、有利にクロルカルボ
ニル誘導体に変じ；次に(b)得られるハロカルボニ
ル誘導体を適当な式R1−OHのアルコール（この
場合、R1は前記のものを表わす）と、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジク
ロルエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
のような不活性溶剤中で、約０℃〜約120℃の範
囲内の温度で、有利に例えばトリエチルアミン又
はジエチルアミンのような塩基の存在下に反応さ
せて実施することができる。
また、式（）の化合物の場合による造塩なら
びに塩の遊離化合物への変換及び異性体混合物の
各異性体への分離は、常法によつて実施すること
ができる。
例えば、場合による対掌体の各対掌体への分離
は、場合により活性塩基を用いる造塩及び引続く
分別結晶によつて実施することができる。すなわ
ち、シス−及びトランス−幾何学的異性体混合物
の分離は、例えば分別結晶によつて実施すること
ができる。
式（）の化合物は、式（）：
〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の化合
物を式（）：
〔式中、Ｚは臭素原子、塩素原子又は沃素原子で
あり、R3は前記のものを表わす〕の化合物と常
法によつて反応させ、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジオキサンのような不活性溶剤中で、０℃〜
還流温度の範囲内の温度で、例えば酸受容体とし
てのピリジン、トリエチルアミンのような塩基の
存在下に処理し、こうして式（）：
〔式中、R1、R2及びR3は前記のものを表わす〕の
化合物を得、次にこの式（）の化合物を転位さ
せ、式（）の化合物を生じることによつて製造
することができる；この転位は、有利に不活性溶
剤、例えばピリジン、メチル−エチルケトン、ト
ルエン又はイソプロピルアルコール中で強塩基、
例えばナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化カ
リウム又は水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウ
ムの存在下に室温〜還流温度の範囲内の温度で実
施される。
式（）の化合物は、例えばベルギー特許明細
書第855657号に相応する西ドイツ国特許出願公開
第P2725932号明細書に記載された方法によつて
製造することができる。
式（）の化合物は、例えば公知の化合物であ
る適当な異性フエノキシ誘導体からフリース反応
によつて製造することができる。
式（）の化合物は、公知の化合物であり、常
法によつて製造することができる。
本発明の化合物は抗アレルギー作用を有するこ
とが認められ、したがつてアレルギー源の全ての
疾病、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、枯
〓〓〓〓〓
草熱、蕁麻疹及び皮膚病の予防及び治療に有効で
ある。
本発明の化合物の抗アレルギー作用は、例えば
該化合物がグース（Goose）J.及びブレア
（Blair）A.M.J.N.（Immunology、第16巻、第749
頁、1969年）によるネズミの受動皮膚過敏性現象
（PCA）試験において有効である事実によつて明
らかである。
本発明の化合物の重要な特性は、該化合物が経
口投与の場合にも抗アレルギー作用の高い平均を
示すことである。
次表は、ネズミのPCA試験における公知の抗
アレルギー性医薬ジナトリウムクロモグリケート
（DSCG）と比較して次のコード番号：K13423、
K13262、K13449、K13476、K13492、K13454、
K13472、FCE20059、Ｋ、13779、K13777で同定
された多数の本発明の化合物を経口投与した後に
得られる作用値を示す。
作用データは、感作に使用される血清の活量を
半分まで減少させることのできる活性化合物の適
用量として定義される記号ＫBで表わされる：
ＫB＝Ｂ／ＤＲ−１
式中、
Ｂ＝mg／Kgで表わされる拮抗作用化合物の適用
量；
DR＝適用量比率：拮抗物質を用いる血清の適用
量効果対数関数と拮抗物質を用いない該関数と
の差の逆対数（J.H.Gaddum他、Exp.Physiol.
、1955年、第40巻、第49頁参照）。
ここではＫBを採用する。それというのもこの
値は独立して薬剤適用量及び感作に使用されるレ
アギン濃度の双方に無関係であるからである。
ＫB値が低ければ低いほど、抗アレルギー作用
は一水層高くなる。
次表において、本発明の化合物をコード番号で
同定する：
K13423＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−〔２−（2′−メチル−フエニル）−シク
ロプロピル〕−クロモン；
K13262＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−（２−フエニル−シクロプロピル〕−ク
ロモン；
K13449＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−〔２−（3′−メトキシ−フエニル）−シ
クロプロピル〕−クロモン；
K13476＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−［２−（2′−メチル−フエニル）−シク
ロプロピル］−クロモン、エチルエステル；
K13492＝トランス６−カルボキシ−３−エチル
−２−［２−（2′−メチル−フエニル）−シクロ
プロピル］−クロモン；
K13454＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−［２−（2′−メチル−フエニル）−シク
ロプロピル］−クロモン、２−ジエチルアミノ
エチルエステル；
FCE20059＝トランス６−カルボキシ−３−プロ
ピル−２−［２−（2′−メトキシ−3′−エトキシ
−フエニル）−シクロプロピル］−クロモン；
K13779＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−［２−（2′・5′−ジメチル−フエニル）
−シクロプロピル］−クロモン；
K13777＝トランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−［２−（2′・3′−ジメトキシ−フエニ
ル）−シクロプロピル］−クロモン；[Formula] is a carbalkoxy group substituted with a group (wherein R 4 and R 5 represent the above) or unsubstituted]
can be converted to . Esterification of compounds of formula () may also be carried out (a) for example in the absence of a solvent or for example with benzene, toluene, xylene, dioxane, dichloroethane,
The desired acid halide, such as oxalyl chloride, thionyl chloride, PCl 3 , PCl 5 or POCl 3 , in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, preferably at a temperature within the range of about 0° C. to about 120° C.
A compound of formula () (in this case, -COOR 1 group is a carboxy group) by reacting with
into the corresponding halocarbonyl, preferably chlorocarbonyl derivative; then (b) the resulting halocarbonyl derivative is treated with a suitable alcohol of formula R 1 --OH, in which case R 1 is as defined above, e.g. in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, dioxane, dichloroethane, methylene chloride, tetrahydrofuran, at a temperature within the range of about 0°C to about 120°C, advantageously in the presence of a base such as triethylamine or diethylamine. It can be carried out by reacting with Further, the salt formation in the case of the compound of formula (), the conversion of the salt into a free compound, and the separation of the isomer mixture into each isomer can be carried out by conventional methods. For example, separation of the optional enantiomers into their respective enantiomers can be carried out by salt formation optionally using an activated base and subsequent fractional crystallization. Thus, the separation of cis- and trans-geometric isomer mixtures can be carried out, for example, by fractional crystallization. A compound of formula () is a compound of formula (): A compound of [wherein R 1 and R 2 represent the above] is represented by the formula (): [In the formula, Z is a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom, and R 3 represents the above] is reacted with the compound according to a conventional method, for example in an inert solvent such as benzene, toluene or dioxane. So, 0℃~
Treatment in the presence of a base such as pyridine, triethylamine as an acid acceptor at a temperature within the reflux temperature range, thus forming the formula (): [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above] and then rearrange this compound of formula () to produce a compound of formula (). this rearrangement is preferably carried out with a strong base, in an inert solvent, such as pyridine, methyl-ethyl ketone, toluene or isopropyl alcohol.
For example, it is carried out in the presence of sodium, sodium amide, potassium hydroxide or sodium hydroxide or potassium carbonate at a temperature in the range from room temperature to reflux temperature. Compounds of formula () can be prepared, for example, by the method described in German Patent Application No. P2725932, which corresponds to Belgian Patent Specification No. 855657. The compound of formula () can be produced, for example, from a suitable isomeric phenoxy derivative, which is a known compound, by Fries reaction. The compound of formula () is a known compound and can be produced by a conventional method. The compounds of the present invention have been found to have anti-allergic effects and are therefore effective in treating all allergic diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, dryness, etc.
Effective in preventing and treating grass fever, hives and skin diseases. The antiallergic action of the compounds of the invention can be demonstrated, for example, by Goose J. and Blair AMJN, Immunology, Vol. 16, 749.
This is evidenced by the fact that it is effective in the rat passive cutaneous hypersensitivity (PCA) test by (Page, 1969). An important property of the compounds of the invention is that they exhibit a high average antiallergic effect even when administered orally. The following table compares the known anti-allergic drug disodium cromoglycate (DSCG) in the murine PCA test with the following code numbers: K13423,
K13262, K13449, K13476, K13492, K13454,
Figure 2 shows the effect values obtained after oral administration of a number of compounds of the invention identified as K13472, FCE20059, K, 13779, K13777. The action data are expressed by the symbol KB , which is defined as the applied dose of active compound capable of reducing by half the activity of the serum used for sensitization: KB = B/DR-1, where B = applied dose of the antagonistic compound expressed in mg/Kg; DR = applied dose ratio: the inverse logarithm of the difference between the serum dose effect log function with an antagonist and the function without an antagonist (JHGaddum et al., Exp .Physiol.
, 1955, vol. 40, p. 49). Here, KB is adopted. This is because this value is independently independent of both the drug dosage and the reagin concentration used for sensitization. The lower the K B value, the higher the anti-allergic effect. In the following table, compounds of the invention are identified by code numbers: K13423 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; K13262 = trans 6 -carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl]-chromone; K13449 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone ; K13476 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, ethyl ester; K13492 = trans 6-carboxy-3-ethyl-2-[2 -(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; K13454 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, 2-diethylamino Ethyl ester; FCE20059 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-3'-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone; K13779 = trans 6-carboxy-3-propyl- 2-[2-(2′・5′-dimethyl-phenyl)
-cyclopropyl]-chromone; K13777 = trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'·3'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone;
【表】
抗アレルギー作用は、モタ（Mota）Ｉ、“イミ
ユノロジー（Immunology）”、第７巻、第681
頁、1964年の方法に従い、ネズミにおいて増大さ
れる同種細胞親和性抗体を使用してグース
（Goose）J.及びブレア（Blair）A.M.J.N（上記
引用文中）によるｌgＥ−PCAの抑制によつて測
〓〓〓〓〓
定した。
試験化合物を、抗原適用15分前に経口（p.o.）
投与し：少なくとも６匹のネズミを各投与量に対
して使用した。
経口投与後７日間に示された急性毒性は、本発
明の化合物の有用性を評価するものであつた。例
えば、コード番号K13262と同定された化合物
は、ネズミにおいてLD50＞400mg／Kgを示した。
K13423で同定された化合物ではネズミでLD50＞
1600mg／Kgを示した。
更に、本発明の化合物は、タカギ（Takagi）
K.及びオカベ（Okabe）S.によつて記載された方
法（Jap.J.ofPharmac.、1968年、第19巻：第９
号）の変形により25℃で40分間水浴中に拘束した
ネズミのストレス誘発潰瘍の抑制に作用すること
が判明した事実によつて証明されるような抗潰瘍
作用を有する。
また、本発明の化合物は、それがカンツエツト
（Kanzett）及びレスラー（Ｒｏ¨ssler）、Arch.
Exp.Path.Pharmakol.、第71巻、第195頁1940年
の方法によりモルモツトのヒスタミンによつて誘
発される気管支痙攣の抑制に作用することが判明
した事実によつて示されるように気管支拡張作用
も認められる。
本発明の化合物は、常法で、例えば経口的及び
非経口的に有利に0.5〜15mg／Kgの１日量で服用
することができるか、又は吸入によつて有利に一
日量0.5〜100mg、有利に0.5〜25mgの一日量で投
与することができるか、又は局所応用によつて、
例えば乳剤100mgあたり有効成分約0.5〜５mg、有
利に１〜２mgを有する乳剤で適用することができ
る。
勿論、製薬学的に認容性のキヤリヤー又は希釈
剤と組合せた本発明の化合物を有する製薬学的組
成物の性質は、所望される適用方法に依存する。
該組成物は、常法で、普通の成分を用いて製造
することができる。例えば、本発明の化合物は、
水性又は油性溶液又は懸濁液、エーロゾル、なら
びに粉末、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロ
ツプ、点滴剤、坐薬又はクリーム、もしくは局所
用ローシヨンの形で適用することができる。
従つて、経口投与するための本発明の化合物を
有する製薬学的組成物は、有利に、作用物質が希
釈剤例えば乳糖、デキストロース、白糖、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース；潤滑剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及
び／又はポリエチレングリコールと一緒に含有す
る錠剤、丸剤又はゼラチンカプセルであるか又
は、該組成物は結合剤例えば澱粉、ゼラチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドン、崩壊剤例えば澱粉、アルギン酸、アルギン
酸塩、グリコール酸ナトリウム澱粉；沸謄性混合
物；色素；甘味料、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート、ラウリルスルフエート及び一般に製
薬学的配合に使用される無害でかつ薬物学的処方
に使用される不活性の物質と共にを含有していて
よい。該製剤は、公知方法で、例えば混合、粗
砕、タブレツト、砂糖コーテイング、又は膜コー
テイングによつて製造することができる。
アレルギー性喘息の治療のために、本発明の化
合物は吸入により適用される。このような用法の
ために、適当な組成物を、有利に常用の噴霧器に
よつて投与される水中のナトリウム塩のような塩
の形の有効成分の懸濁液又は溶液よりなつていて
よい。また、該組成物は、加圧容器、例えばエア
ゾールデイスペンサーから投与されるジクロルジ
フルオルメタン又はジクロルテトラフルオルエタ
ンのような普通の液体噴射薬中の有効成分の懸濁
液又は溶液よりなつていてもよい。薬物が噴射薬
に溶解不能である場合には、エタノール、ジプロ
ピレングリコール、イソプロピルミリステートの
ような補助溶剤ならびに／もしくは薬物を噴射薬
媒体に懸濁させるために界面活性剤の組成物への
添加が必要であつてもよく、このような界面活性
剤は、該目的のために普通に使用されるもの例え
ば非イオン界面活性剤、例えばレシチンであつて
もよい。本発明の化合物は、適当な空気吸入器に
よつて粉末の形で投与することもでき、この場合
有効成分の微細粒子状粉末は、乳糖のような希釈
物質と混合することができる。
更に、本発明の化合物は、常法で皮内又は静脈
内注射によつて投与することもできる。
この内部投与に加えて、本発明の化合物は、局
所適用の組成物、例えば皮膚科学的治療に使用さ
れるクリーム、ローシヨン又はペーストとして使
用することができる。この組成物に対して、有効
〓〓〓〓〓
成分は常用の油性又は乳化賦形剤と混合すること
ができる。
本発明を次の実施例によつて詳説するが、この
実施例は本発明を限るものではない。
例 １
無水ベンゼン（100ml）及びピリジン（10ml）
中に溶解したメチル−３−バレロイル−４−ヒド
ロキシ−ベンゾエート（９ｇ）を、トランス２−
フエニル−シクロプロピル−１−カルボニルクロ
リドと室温で20時間反応させた。該有機溶液を希
HCl、５％NaHCO3及び水で洗浄し、直空中で蒸
発乾固させると、油状物（17ｇ）が得られるから
この油を２−ブタノン（150ml）中に溶かし、撹
拌下で還流温度で５時間無水K2CO3（18.6ｇ）と
反応させた。冷却後に、該反応混合物を氷−水中
に注入し、中和後に酢酸エチルで抽出し、有機相
を分離し、真空中で蒸発乾固させて、粗製物質
（15.4ｇ）を得、該物質を還流温度で30分間99％
蟻酸（30ml）で処理した。冷却後に該反応混合物
を氷水に注入し、沈殿物を別し、水で十分に洗
浄し、酢酸エチルから晶出させると、トランス６
−カルボメトキシ−３−プロピル−２−（２−フ
エニル−シクロプロピル）−クロモン（6.7ｇ）、
融点171℃〜173℃が得られるから、これを還流温
度で30分間95％エタノール溶液（105ml）中の１
％KOHと反応させた。冷却後に、該反応混合物
を23％HClで酸性にし、直空中で濃縮し、氷水で
希釈し、沈殿物を別し、水で洗浄し、酢酸エチ
ルから晶出させると、トランス６−カルボキシ−
３−プロピル−２−（２−フエニル−シクロプロ
ピル）−クロモン（5.4ｇ）、融点195℃〜196℃が
得られる。
同様に方法を実施し、適当な３−アルカノイル
−４−ヒドロキシ−ベンゾエートから出発させて
次の化合物を得た：
トランス６−カルボキシ−３−エチル−２−
（２−フエニル−シクロプロピル）−クロモン、
融点217℃〜218℃；
トランス６−カルボキシ−３−ブチル−２−
（２−フエニル−シクロプロピル〕−クロモン、
融点198℃〜199℃。
例 ２
例１に従つて実施し、適当なトランス２−アリ
ル−シクロプロピル−１−カルボニル−クロリド
から出発して次の化合物を製造した：
トランス６−カルボキシ−３−エチル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点226℃〜228℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点206℃〜207℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3″−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点177℃〜178℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（4′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点215℃〜216℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点161℃〜163℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点158℃〜160℃；
トランス６−カルボキシ−３−メチル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点251℃〜252℃；
例 ３
トリメチル−スルホキソニウムヨーダイド
（3.96ｇ）〔J.Chem.Soc.、1967年、第2495頁〕を
ジメチルホルムアミド（40ml）中の50％水素化ナ
トリウム（0.86ｇ）と撹拌下で室温で１時間反応
させ、次にジメチルホルムアミド（50ml）中のト
ランス６−カルボメトキシ−３−プロピル−２−
（2′−メチル−スチリル）−クロモン（５ｇ）の溶
液を加えた。該混合物を撹拌下で室温で90分間反
応させ、次にこれを氷水で希釈し、酢酸エチルで
抽出し：有機相を中和するまで５％NaHCO3及び
水で洗浄した。真空中で蒸発乾固させ、メタノー
ルから晶出させると、トランス６−カルボメトキ
シ−３−プロピル−２−〔2′−（2′−メチル−フエ
ニル）−シクロプロピル〕−クロモン（2.4ｇ）、融
点137℃〜138℃が得られるから、これを95％エタ
ノール溶液（40ml）中の１％KOHと還流温度で
30分間反応させた。冷却後に、該反応混合物を23
％HClで酸性にし、真空中で濃縮し、水で希釈し
沈殿物を過し、中和するまで水で洗浄した。メ
タノールから晶出させるとトランス６−カルボキ
シ−３−プロピル−２−〔２−（2′−メチル−フエ
〓〓〓〓〓
ニル）−シクロプロピル〕−クロモン（1.8ｇ）が
得られた。融点206℃〜207℃、I.R.：ν（Ｃ＝
Ｏ）酸1710、1690cm-1；ν（Ｃ＝Ｏ）クロモン
1645cm-1。
同様に実施して、次の化合物を製造した：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
（２−フエニル−シクロプロピル）−クロモン、融
点195℃〜196℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点177℃〜178℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（4′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点215℃〜216℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点161℃〜163℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点158℃〜160℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−エチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点211〜212℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−エトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点208〜209℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′・5′−ジメチル−フエニル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、融点161〜163℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′・3′−ジメトキシ−フエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモン、融点184〜186℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′・5′−ジメトキシ−フエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモン、融点180〜181℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メトキシ−3′−エトキシ−フエニル）
−シクロプロピル〕−クロモン、205〜207℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−エトキシ−3′−メトキシ−フエニル）
−シクロプロピル〕−クロモン、融点219〜222
℃；
トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点189℃〜190℃；
トランス６−カルボメトキシ−３−プロピル−
２−〔２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン、融点115℃〜117℃；
トランス６−カルボメトキシ−３−プロピル−
２−〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、融点125℃〜127℃。
例 ４
トリメチル−スルホキソニウムヨーダイド
（2.86ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）中50
％水素化ナトリウム（0.62ｇ）と撹拌下に室温で
１時間反応させ、次にジメチルホルムアミド（50
ml）中のトランス６−カルボキシ−３−プロピル
−２−（2′−メチル−スチリル）クロモンナトリ
ウム塩（3.7ｇ）の溶液を加えた。該混合物を撹
拌下に室温で18時間反応させ、次にそれを氷水で
希釈し、23％HClで酸性にし：沈殿物を別し、
中性となるまで水で洗浄した。メタノールから晶
出させるとトランス６−カルボキシ−３−プロピ
ル−２−〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモン（1.85ｇ）、融点206℃〜207
℃を生じた。
同様に実施して、次の化合物を製造した：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点177℃〜178℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点161℃〜163℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点158℃〜160℃；
トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン。
例 ５
例３に従つて実施し、適当なトランス６−カル
ボキシ−３−プロピル−２−置換−クロモンｔ−
ブチルエステルから出発し、次の化合物を得た：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモンｔ−ブチル−エステル、油、I.R.
：ν（Ｃ＝Ｏ）エステル1710cm-1；ν（Ｃ＝Ｏ）
クロモン1640cm-1；
〓〓〓〓〓
例 ６
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモンｔ−ブチル−エステル（4.3ｇ）を
トリフルオル酢酸（30.2ml）と室温で６時間反応
させた。トリフルオル酢酸を真空中で蒸発させ、
残滓を氷水で希釈し：沈殿物を別し、中性にな
るまで水で洗浄した。エタノールから晶出させる
とトランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン（3.2ｇ）、融点206℃〜207℃を生
じた。
同様に実施し、次の化合物を製造した：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（3′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点158℃〜160℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点161℃〜163℃。
例 ７
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン（８ｇ）をジメチルホルムアミド
（70ml）中のヨウ化エチル（5.4ｇ）及び無水
K2CO3（6.3ｇ）と撹拌下に室温で４時間反応さ
せた。氷水で希釈した後に、沈殿物を別し、イ
ソプロピルエーテルから晶出させると、トランス
６−カルボキシ−３−プロピル−２−〔２−（2′−
メチル−フエニル）−シクロプロピル〕−クロモン
エチル−エステル（7.8ｇ）、融点118℃〜120℃が
得られた。
例 ８
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン（3.6ｇ）をジメチルホルムアミド
（40ml）中の１−クロル−２−ジエチル−アミノ
−エタン（2.7ｇ）及び無水K2CO3（2.8ｇ）と撹
拌下に20℃で８時間反応させた。水で希釈した後
に、該沈澱物を別し、中和するまで水で洗浄
し：イソプロピルエーテルから晶出させると、ト
ランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−〔２
−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピル〕−
クロモン２−ジエチルアミノエチル−エステル
（2.2ｇ）が得られた。融点89℃〜90℃。
例 ９
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン（12ｇ）をジオキサン（120ml）中
の塩化チオニル（６ml）と室温で３時間反応さ
せ、次に該混合物を、真空中で蒸発乾涸させた。
残分をジオキサン（80ml）及びトリエチルアミン
（２ml）中に溶かし、室温で20時間２−ジエチル
アミノ−エタノール（４ml）と反応させた。水で
希釈した後に、沈殿物を別し、エチルエーテル
（100ml）に溶かし、エーテル中の化学量論的量の
HClで処理し：沈殿物を別し、エチルエーテル
で洗浄し、水に溶かした。K2CO3でアルカリ性と
し、過すると、トランス６−カルボキシ−３−
プロピル−２−〔２−（2′−メチル−フエニル）−
シクロプロピル〕−クロモン２−ジエチルアミノ
エチル−エステル（7.8ｇ）が得られた。融点89
℃〜90℃；I.R.：ν（Ｃ＝Ｏ）エステル1720cm
-1、ν（Ｃ＝Ｏ）クロモン1640〜1610cm-1。
例 10
トリメチル−スルホキソニウムヨーダイド
（2.3ｇ）をジメチルホルムアミド（30ml）中の50
％水素化ナトリウム（0.5ｇ）と撹拌下に室温で
１時間反応させ、次にジメチルホルムアミド（20
ml）中のトランス６−カルボキシ−３−プロピル
−２−スチリル−クロモン２−ジエチルアミノエ
チル−エステル（3.5ｇ）の溶液を加える。混合
物を撹拌下に室温で90分間反応させ、次にそれを
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し：有機相を水で
洗浄し、真空中で乾燥蒸発乾涸させた。残渣を溶
離剤としてのべンゼン−酢酸エチル−トリメチル
アミン（90：10：0.2）混合物を使用して、S1O2
を通すカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２
−（２−フエニル−シクロプロピル）−クロモン２
−ジエチルアミノエチルエステル（1.7ｇ）、融点
92℃〜94℃が得られた。
同様に実施し、次の化合物を製造した：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン２−ジエチルアミノエチル−エス
テル、融点89℃〜90℃；
例 11
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〓〓〓〓〓
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン（5.15ｇ）を、溶解が完結するま
で100℃で水（30ml）中のNaHCO3（1.25ｇ）と
反応させた。５℃に冷却した後に沈殿物が得ら
れ、該沈殿物を別し、氷水で洗浄した。トラン
ス６−カルボキシ−３−プロピル−２−〔２−
（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピル〕−ク
ロモンナトリウム塩（4.3ｇ）が得られた。
融点＞300℃
IR：νAS（COO-）1615cm-1、ν（Ｃ＝Ｏ）クロ
モン1615cm-1、
νS（COO-）1380cm-1、
N.M.R.（DMSO−d6〕〓：0.89（ｔ）（−CH2CH2
CH3 ）
1.26〜2.06（ｍ）（−CH2 CH2 CH3）
2.34（ｓ）（−CH3）
2.44〜2.93（ｍ）（−CH2 CH2CH3及び[Table] Antiallergic effects are shown in Mota I, “Immunology”, Volume 7, No. 681.
by the inhibition of lg E-PCA by Goose J. and Blair AMJN (cited above) using allogeneic cytophilic antibodies raised in mice, following the method of J. P., 1964. Measurement〓〓〓〓〓
Established. Test compounds were administered orally (po) 15 minutes before antigen application.
Dosing: At least 6 rats were used for each dose. The acute toxicity exhibited within 7 days after oral administration was an evaluation of the usefulness of the compounds of the present invention. For example, a compound identified with code number K13262 showed an LD 50 >400 mg/Kg in mice.
For the compound identified as K13423, LD 50 >
It showed 1600mg/Kg. Furthermore, the compounds of the present invention are available from Takagi
The method described by K. and Okabe S. (Jap.J.ofPharmac., 1968, Vol. 19: No. 9)
It has an anti-ulcer effect as evidenced by the fact that it was found that a modification of No. 1) suppressed stress-induced ulcers in rats restrained in a water bath for 40 minutes at 25°C. The compounds of the present invention are also described by Kanzett and Roßsler, Arch.
Exp.Path.Pharmakol., Vol. 71, p. 195. Bronchodilation, as shown by the fact that the method of 1940 was found to be effective in suppressing bronchospasm induced by histamine in guinea pigs. is also accepted. The compounds of the invention can be taken in a conventional manner, for example orally and parenterally, advantageously in a daily dose of 0.5 to 15 mg/Kg, or by inhalation, advantageously in a daily dose of 0.5 to 100 mg. , advantageously can be administered in daily doses of 0.5 to 25 mg or by topical application,
For example, emulsions having about 0.5 to 5 mg, preferably 1 to 2 mg of active ingredient per 100 mg of emulsion can be applied. Of course, the nature of the pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent will depend on the desired method of application. The compositions can be manufactured in a conventional manner using conventional ingredients. For example, a compound of the invention may be
It can be applied in the form of aqueous or oily solutions or suspensions, aerosols, as well as powders, tablets, pills, gelatin capsules, syrups, drops, suppositories or creams, or topical lotions. Thus, pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for oral administration are advantageously prepared in which the active agent is present in a diluent such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose; a lubricant such as silica, talc, The composition is a tablet, pill or gelatin capsule containing stearic acid, magnesium stearate or calcium stearate, and/or polyethylene glycol, or the composition contains binders such as starch, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose,
Gum arabic, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as starch, alginic acid, alginates, sodium starch glycolate; effervescent mixtures; pigments; sweeteners, humectants such as lecithin, polysorbate, lauryl sulfate and pharmaceutical formulations in general It may contain non-hazardous and inert substances used in pharmaceutical formulations. The formulations can be manufactured in known manner, for example by mixing, grinding, tabletting, sugar coating or membrane coating. For the treatment of allergic asthma, the compounds of the invention are applied by inhalation. For such use, a suitable composition may consist of a suspension or solution of the active ingredient in salt form, such as the sodium salt, in water, preferably administered by a conventional nebulizer. The composition may also be prepared from a suspension or solution of the active ingredient in a common liquid propellant, such as dichlordifluoromethane or dichlortetrafluoroethane, administered from a pressurized container, e.g. an aerosol dispenser. It's okay to get used to it. If the drug is not soluble in the propellant, the addition of co-solvents such as ethanol, dipropylene glycol, isopropyl myristate and/or surfactants to the composition to suspend the drug in the propellant vehicle. may be necessary and such surfactants may be those commonly used for that purpose, such as non-ionic surfactants such as lecithin. The compounds of the invention may also be administered in powder form by means of a suitable air inhaler, in which case the finely divided powder of the active ingredient may be mixed with a diluent such as lactose. Additionally, the compounds of the invention can be administered by intradermal or intravenous injection in a conventional manner. In addition to this internal administration, the compounds of the invention can be used in compositions for topical application, such as creams, lotions or pastes used in dermatological treatments. Effective for this composition〓〓〓〓〓
The ingredients can be mixed with conventional oily or emulsifying vehicles. The present invention will be explained in detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 Anhydrous benzene (100ml) and pyridine (10ml)
Methyl-3-valeroyl-4-hydroxy-benzoate (9 g) dissolved in trans-2-
It was reacted with phenyl-cyclopropyl-1-carbonyl chloride at room temperature for 20 hours. Dilute the organic solution
Washing with HCl, 5% NaHCO 3 and water and evaporating to dryness in direct air gives an oil (17 g) which is dissolved in 2-butanone (150 ml) and heated to reflux under stirring for 50 min. Reacted with anhydrous K 2 CO 3 (18.6 g) for an hour. After cooling, the reaction mixture was poured into ice-water and after neutralization extracted with ethyl acetate, the organic phase was separated and evaporated to dryness in vacuo to give the crude material (15.4 g), which was 99% for 30 minutes at reflux temperature
Treated with formic acid (30ml). After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, the precipitate was separated, washed thoroughly with water, and crystallized from ethyl acetate, yielding trans 6
-carbomethoxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone (6.7 g),
Since a melting point of 171°C to 173°C was obtained, this was dissolved in 95% ethanol solution (105 ml) at reflux temperature for 30 min.
%KOH. After cooling, the reaction mixture is acidified with 23% HCl, concentrated directly in air, diluted with ice water, and the precipitate is separated, washed with water, and crystallized from ethyl acetate to give the trans-6-carboxy-
3-Propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone (5.4 g) is obtained, melting point 195°C-196°C. A similar procedure was carried out starting from the appropriate 3-alkanoyl-4-hydroxy-benzoate to give the following compound: trans 6-carboxy-3-ethyl-2-
(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone, melting point 217°C-218°C; trans 6-carboxy-3-butyl-2-
(2-Phenyl-cyclopropyl]-chromone, mp 198°C to 199°C. Example 2 Working according to Example 1, starting from the appropriate trans 2-allyl-cyclopropyl-1-carbonyl-chloride, the following compound was produced: trans 6-carboxy-3-ethyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 226°C-228°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 206°C-207°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3″-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 177°C-178°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(4'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 215°C-216°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 161°C-163°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 158°C-160°C; trans 6-carboxy-3-methyl-2-
[2-(2′-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 251°C-252°C; Example 3 Trimethyl-sulfoxonium iodide (3.96 g) [J.Chem.Soc., 1967, No. 2495] with 50% sodium hydride (0.86 g) in dimethylformamide (40 ml) under stirring at room temperature for 1 hour, followed by trans-6-carbomethoxy-3-propyl- in dimethylformamide (50 ml). 2-
A solution of (2'-methyl-styryl)-chromone (5 g) was added. The mixture was allowed to react for 90 minutes at room temperature under stirring, then it was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate: the organic phase was washed with 5% NaHCO 3 and water until neutralized. Evaporation to dryness in vacuo and crystallization from methanol gave trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2'-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (2.4 g), Since a melting point of 137°C to 138°C was obtained, this was mixed with 1% KOH in 95% ethanol solution (40 ml) at reflux temperature.
The reaction was allowed to proceed for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was heated to 23
% HCl, concentrated in vacuo, diluted with water and filtered the precipitate, washing with water until neutralized. Crystallization from methanol yields trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phe)
Nyl)-cyclopropyl]-chromone (1.8 g) was obtained. Melting point 206℃~207℃, IR: ν (C=
O) acid 1710, 1690 cm -1 ; ν(C=O) chromone
1645cm -1 . Working similarly, the following compound was prepared: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone, melting point 195°C-196°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 177°C-178°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(4'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 215°C-216°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 161°C-163°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 158°C-160°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Ethyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 211-212°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 208-209°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2',5'-dimethyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 161-163°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 184-186°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 180-181°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-methoxy-3'-ethoxy-phenyl)
-cyclopropyl]-chromone, 205-207°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)
-cyclopropyl]-chromone, melting point 219-222
°C; trans 6-carboxy-3-allyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 189°C-190°C; trans 6-carbomethoxy-3-propyl-
2-[2-(3'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 115°C-117°C; trans 6-carbomethoxy-3-propyl-
2-[2-(2'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 125°C-127°C. Example 4 Trimethyl-sulfoxonium iodide (2.86 g) in dimethylformamide (50 ml)
% sodium hydride (0.62 g) for 1 hour at room temperature with stirring, then dimethylformamide (50 g).
A solution of trans-6-carboxy-3-propyl-2-(2'-methyl-styryl)chromone sodium salt (3.7 g) in ml) was added. The mixture was allowed to react for 18 h at room temperature under stirring, then it was diluted with ice water and acidified with 23% HCl: the precipitate was separated and
Washed with water until neutral. Crystallization from methanol yields trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (1.85 g), mp 206°C to 207°C.
℃ occurred. Working similarly, the following compound was prepared: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 177°C-178°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 161°C-163°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 158°C-160°C; trans 6-carboxy-3-allyl-2-
[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone. Example 5 Performed according to Example 3 and using the appropriate trans-6-carboxy-3-propyl-2-substituted-chromone t-
Starting from the butyl ester, the following compound was obtained: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone t-butyl-ester, oil, IR
:ν(C=O) ester 1710cm -1 ;ν(C=O)
Chromon 1640cm -1 ; 〓〓〓〓〓
Example 6 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone t-butyl-ester (4.3 g) was reacted with trifluoroacetic acid (30.2 ml) at room temperature for 6 hours. Evaporate the trifluoroacetic acid in vacuo,
The residue was diluted with ice water: the precipitate was separated and washed with water until neutral. Crystallization from ethanol yields trans-6-carboxy-3-propyl-2-
This yielded [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (3.2 g), mp 206°C-207°C. In a similar manner, the following compound was prepared: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 158°C-160°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 161°C-163°C. Example 7 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (8 g) in dimethylformamide (70 ml) with ethyl iodide (5.4 g) and anhydrous
It was reacted with K 2 CO 3 (6.3 g) under stirring at room temperature for 4 hours. After dilution with ice water, the precipitate was separated and crystallized from isopropyl ether to give trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-
Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone ethyl-ester (7.8 g) was obtained, mp 118°C-120°C. Example 8 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2′-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (3.6 g) was dissolved in 1-chloro-2-diethyl-amino-ethane (2.7 g) in dimethylformamide (40 ml) and anhydrous K 2 CO 3 (2.8 g) at 20° C. for 8 hours with stirring. After dilution with water, the precipitate was separated, washed with water until neutralized; crystallized from isopropyl ether, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2
-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-
Chromone 2-diethylaminoethyl-ester (2.2g) was obtained. Melting point 89℃~90℃. Example 9 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (12 g) was reacted with thionyl chloride (6 ml) in dioxane (120 ml) at room temperature for 3 hours, then the mixture was evaporated in vacuo. dried up.
The residue was dissolved in dioxane (80ml) and triethylamine (2ml) and reacted with 2-diethylamino-ethanol (4ml) at room temperature for 20 hours. After dilution with water, the precipitate was separated, dissolved in ethyl ether (100 ml), and the stoichiometric amount of
Treated with HCl: the precipitate was separated, washed with ethyl ether and dissolved in water. When made alkaline with K 2 CO 3 and filtered, trans 6-carboxy-3-
Propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-
cyclopropyl]-chromone 2-diethylaminoethyl-ester (7.8 g) was obtained. Melting point 89
℃~90℃; IR: ν(C=O)ester 1720cm
-1 , ν(C=O) chromone 1640-1610 cm -1 . Example 10 Trimethyl-sulfoxonium iodide (2.3 g) in dimethylformamide (30 ml)
% sodium hydride (0.5 g) for 1 hour at room temperature with stirring, then dimethylformamide (20
A solution of trans 6-carboxy-3-propyl-2-styryl-chromone 2-diethylaminoethyl-ester (3.5 g) in ml) is added. The mixture was allowed to react for 90 minutes at room temperature under stirring, then it was diluted with water and extracted with ethyl acetate; the organic phase was washed with water and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified in S1O2 using a benzene-ethyl acetate-trimethylamine (90:10:0.2) mixture as eluent .
Purified by column chromatography. trans-6-carboxy-3-propyl-2
-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone 2
-diethylaminoethyl ester (1.7g), melting point
A temperature of 92°C to 94°C was obtained. Performing the same procedure, the following compound was prepared: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone 2-diethylaminoethyl-ester, melting point 89°C-90°C; Example 11 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
〓〓〓〓〓
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone (5.15 g) was reacted with NaHCO 3 (1.25 g) in water (30 ml) at 100° C. until dissolution was complete. A precipitate was obtained after cooling to 5° C., which was separated and washed with ice water. trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-
(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone sodium salt (4.3 g) was obtained. Melting point > 300℃ IR: ν AS (COO - ) 1615 cm -1 , ν (C=O) chromone 1615 cm -1 , ν S (COO - ) 1380 cm -1 , NMR (DMSO-d 6 ): 0.89 (t) (−CH 2 CH 2
CH 3 ) 1.26-2.06 (m) (-CH 2 CH 2 CH 3 ) 2.34 (s) (-CH 3 ) 2.44-2.93 (m) ( -CH 2 CH 2 CH 3 and
【式】）
7.19（ｓ）（フエニルプロトン）
7.49(d)（Ｃ−８クロモニルプロトン）
8.34（ｄ、ｄ）（Ｃ−７クロモニルプロトン）
同様に実施して、例13に挙げた酸のナトリウム
塩を製造した。
例 12
トリメチルスルホキソニウムヨージド（1.1
ｇ）と、ジメチルホルムアミド（20ml）中の50％
水素化ナトリウム（0.24ｇ）とを、撹拌下に室温
で１時間反応させ、次にジメチルホルムアミド
（20ml）中のトランス−６−カルボメトキシ−３
−プロピル−２−〔２−（3′・5′−ジメトキシ−フ
エニル）−エテニル〕−クロモン（1.5ｇ）の溶液
を添加した。この混合物を撹拌下に室温で６時間
反応させ、次にこれを氷水で稀釈した：沈殿物を
濾過し、かつ中性になるまで水で洗浄した。こう
して得られたトランス−６−カルボメトキシ−３
−プロピル−２−〔２−（3′・5′−ジメトキシ−フ
エニル）−シクロプロピル〕−クロモンを、95％エ
タノール溶液（29ml）中の１％KOHと、還流温
度で10分間反応させた。冷却後、該反応混合物
を、37％HClで酸性にし、真空中で濃縮し、かつ
氷水で希釈した：沈殿物を濾過しかつイソプロピ
ルアルコールから晶出させると、トランス−６−
カルボキシ−３−プロピル−２−〔２−3′・5′−
ジメトキシ−フエニル）−シクロプロピル〕−クロ
モン0.5ｇが得られた、融点162〜163℃。
同様にして、次の化合物が製造された：
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（4′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点209〜210℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−エトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、融点185〜187℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−2′−エトキシ−5′−メトキシ−フエニル）−
シクロプロピル〕−クロモン融点164〜167℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′・4′−ジメトキシ−フエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモン融点233〜234℃；
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′・3′−ジエトキシ−フエニル）−シクロ
プロピル〕−クロモン、融点180〜182℃；。
例 13
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモンナトリウム塩（2.5ｇ）を少量の水
中に溶かし、23％HClを用いて酸性にした。沈澱
を過し、水で中性になるまで洗浄した。メタノ
ール結晶させると、トランス−６−カルボキシ−
３−プロピル−２−〔２−（2′−メチル−フエニ
ル）−シクロプロピル〕−クロモンが得られた。融
点206〜207℃。
例 14
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモンビバロイルメチルエステル（4.8
ｇ）を95％メタノール溶液（68ml）中の１％
KOHと還流温度で30分間反応させた。冷却後に
反応混合物を23％HClで酸性にし、沈殿を過
し、エタノール及び水で中性になるまで洗浄し
た。エタノールから結晶させると、トランス−６
−カルボキシ−３−プロピル−２−〔２−（2′−メ
チル−フエニル）−シクロプロピル〕−クロモン
3.1ｇが得られた。融点206〜207℃。
例 15
例９で得たトランス−６−カルボキシ−３−プ
ロピル−２−〔２−（2′−メチル−フエニル）−シ
〓〓〓〓〓
クロプロピル〕−クロモン２−ジエチルアミノエ
チルエステル（4.6ｇ）と95％エタノール溶液
（68ml）中の１％KOHとを還流温度で30分間反応
させた。冷却後に反応混合物を23％HClで酸性に
し、沈殿を過し、エタノール及び水で中性にな
るまで洗浄した。エタノールから晶出させると、
融点206〜207℃のトランス−６−カルボキシ−３
−プロピル−２−〔２−（2′−メチル−フエニル）
−シクロプロピル〕−クロモン（融点206〜207
℃）2.95ｇが得られた。
例 16
有効物質50mgを含有し、それぞれ重量150mgで
ある錠剤を次のように製造する：
組成（錠剤10000個に対して）
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン 500ｇ
乳 糖 710ｇ
トウモロコシ澱粉 237.5ｇ
タルク粉末 37.5ｇ
ステアリン酸マグネシウム 15ｇ
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン、乳糖及び半分量のトウモロコシ
澱粉を混合する；次に、該混合物を0.5mm目の篩
に通す。トウモロコシ澱粉（18ｇ）を熱水（180
ml）に懸濁させる。得られるペーストを使用して
粉末を顆粒状にする。該顆粒を乾燥させ、篩目
1.4mmの篩で細分し、次に残量の澱粉、タルク及
びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混
合し、直径８mmの打錠機を使用して錠剤に加工す
る。
例 17
エアゾール処方
トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
〔２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル〕−クロモン ２％
エタノール 10％
レシチン 0.2％
ジクロルジフルオルメタンとジクロルテトラフル
オルエタンとの混合物（70：30混合物）
100％まで
〓〓〓〓〓
[Formula]) 7.19 (s) (phenyl proton) 7.49 (d) (C-8 chromonyl proton) 8.34 (d, d) (C-7 chromonyl proton) Produced in the same manner as listed in Example 13 The sodium salt of the acid was prepared. Example 12 Trimethylsulfoxonium iodide (1.1
g) and 50% in dimethylformamide (20ml)
Sodium hydride (0.24 g) was reacted with stirring for 1 hour at room temperature, followed by trans-6-carbomethoxy-3 in dimethylformamide (20 ml).
A solution of -propyl-2-[2-(3'.5'-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-chromone (1.5 g) was added. The mixture was allowed to react for 6 hours at room temperature with stirring, and then it was diluted with ice water; the precipitate was filtered and washed with water until neutral. Thus obtained trans-6-carbomethoxy-3
-Propyl-2-[2-(3'.5'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone was reacted with 1% KOH in 95% ethanol solution (29 ml) at reflux temperature for 10 minutes. After cooling, the reaction mixture was acidified with 37% HCl, concentrated in vacuo and diluted with ice water; the precipitate was filtered and crystallized from isopropyl alcohol to yield trans-6-
Carboxy-3-propyl-2-[2-3'・5'-
0.5 g of dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone was obtained, melting point 162-163°C. Similarly, the following compound was prepared: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(4'-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 209-210°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 185-187°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-
[cyclopropyl]-chromone melting point 164-167°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2′・4′-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone melting point 233-234°C; trans 6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'·3'-diethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, melting point 180-182°C; Example 13 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone sodium salt (2.5 g) was dissolved in a small amount of water and acidified using 23% HCl. The precipitate was filtered and washed with water until neutral. When crystallized with methanol, trans-6-carboxy-
3-Propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone was obtained. Melting point 206-207℃. Example 14 trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone bivaloyl methyl ester (4.8
g) at 1% in 95% methanol solution (68ml)
Reacted with KOH for 30 minutes at reflux temperature. After cooling, the reaction mixture was acidified with 23% HCl and the precipitate was filtered and washed with ethanol and water until neutral. When crystallized from ethanol, trans-6
-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone
3.1g was obtained. Melting point 206-207℃. Example 15 Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cy] obtained in Example 9
[Clopropyl]-chromone 2-diethylaminoethyl ester (4.6 g) and 1% KOH in 95% ethanol solution (68 ml) were reacted at reflux temperature for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was acidified with 23% HCl and the precipitate was filtered and washed with ethanol and water until neutral. When crystallized from ethanol,
trans-6-carboxy-3 with melting point 206-207℃
-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)
-cyclopropyl] -chromone (melting point 206-207
℃) 2.95g was obtained. Example 16 Tablets containing 50 mg of active substance and each weighing 150 mg are manufactured as follows: Composition (for 10 000 tablets) Trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone 500g Lactose 710g Corn starch 237.5g Talc powder 37.5g Magnesium stearate 15g Trans-6-carboxy-3-propyl-2-
Mix the [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, lactose and half the amount of corn starch; then pass the mixture through a 0.5 mm sieve. Corn starch (18g) in hot water (180g)
ml). The resulting paste is used to granulate the powder. The granules are dried and sieved.
Sieve through a 1.4 mm sieve, then add the remaining amount of starch, talc and magnesium stearate, mix carefully and process into tablets using an 8 mm diameter tablet press. Example 17 Aerosol formulation trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2′-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone 2% Ethanol 10% Lecithin 0.2% Mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane (70:30 mixture)
Up to 100%〓〓〓〓〓
Claims (1)
ルキル基から選択された基である）によつて置換
されたか又は置換されていないC1−C6アルキル
基であり、R2はC1−C4アルキル基又はC3−C4ア
ルケニル基であり、R3は非置換の又はC1−C4ア
ルキル基及びC1−C4アルコキシ基から選択した
１個又は２個の置換分によつて置換されたフエニ
ル基を表わす］の化合物ならびに製薬学的に認容
性のその塩。 ２ 次の群： トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
（２−フエニル−シクロプロピル）−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
［２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
〓〓〓〓〓
［２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
［２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−アリル−２−
［２−（3′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
［２−（3′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
［２−（2′−メトキシ−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−エチル−２−
［２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン、 トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２−
［２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン２−ジエチルアミノエチルエステ
ル、 ならびに製薬学的に認容性のこれらの塩及び
C1−C6アルキルエステルから選択した特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ トランス６−カルボキシ−３−プロピル−２
−［２−（2′−メチル−フエニル）−シクロプロピ
ル］−クロモン及び製薬学的に認容性の塩及びそ
のC1−C6−アルキルエステルである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ 塩がナトリウム塩である、特許請求の範囲第
２項又は第３項記載の化合物の塩。 ５ 塩はその塩基性エステルの塩酸塩である、特
許請求の範囲第２項又は第３項記載の化合物の
塩。 ６ 塩基性エステルは２−ジエチルアミノエタノ
ール又は２−ジメチルアミノエタノールエステル
である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ C1−C6アルキル基はメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基又はヘキシル基で
ある、特許請求の範囲第２項又は第３項記載の化
合物のC1−C6アルキルエステル。 ８ 式（）： ［式中、R1は水素原子又は【式】基（ここ で、R4及びR5は、それぞれ独立にC1−C4アルキ
ル基から選択された基である）によつて置換され
た又は置換されていないC1−C6アルキル基であ
り、R2はC1−C4アルキル基又はC3−C4アルケニ
ル基であり、R3は非置換の又はC1−C4アルキル
基及びC1−C4アルコキシ基から選択された１個
又は２個の置換分によつて置換されたフエニル基
を表わす］の置換２−シクロプロピル−クロモン
ならびに製薬学的に認容性のその塩を製造するに
当り、式（）： ［式中、R1、R2及びR3は前記のものを表わす］の
化合物又はその塩を環化し、こうして得られた式
（）の化合物を必要に応じて、製薬学的に認容
性の塩に変換することを特徴とする、置換２−シ
クロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認容
性のその塩の製造法。 ９ 式（）： ［式中、R1は水素原子であり、R2はC1−C4アルキ
ル基又はC3−C4アルケニル基であり、R3は非置
換の又はC1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキ
シ基から選択された１個又は２個の置換分によつ
て置換されたフエニル基を表わす］の置換２−シ
クロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認容
性のその塩を製造するに当り、式（）： 〓〓〓〓〓
［式中、R1は【式】基（R4及びR5はそれぞれ 独立にC1−C4−アルキル基から選択された基で
ある）によつて置換されたか又は置換されていな
いC1−C6−アルキル基であり、R2及びR3は前記
のものを表わす］の化合物又はその塩を環化し、
こうして得られた（）の化合物を公知方法で加
水分解し、必要に応じて、式（）の化合物を製
薬学的に認容性の塩に変換することを特徴とす
る、置換２−シクロプロピル−クロモンならびに
製薬学的に認容性のその塩の製造法。 １０ 式（）： ［式中、R1は【式】基（R4及びR5はそれぞれ 独立にC1−C4アルキル基から選択された基であ
る）によつて置換された又は置換されていない
C1−C4アルキル基であり、R2はC1−C4アルキル
基又はC3−C4アルケニル基であり、R3は非置換
の又はC1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシ
基から選択された１個又は２個の置換分によつて
置換されたフエニル基を表わす］の置換２−シク
ロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認容性
のその塩を製造するに当り、式（）： ［式中、R2及びR3は前記のものを表わす］の化合
物又はその塩を環化し、こうして得られた式
（）の化合物を公知方法でエステル化し、か
つ／又は必要に応じて、式（）の化合物を製薬
学的に認容性の塩に変換することを特徴とする、
置換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬
学的に認容性のその塩の製造法。 １１ 式（）： ［式中、R1は水素原子であるか又は【式】基 （但し、R4及びR5は、それぞれ独立にC1−C4アル
キル基を有する基から選択された基である）によ
つて置換されたか又は置換されていないC1−C6
アルキル基であり、R2はC1−C4アルキル基又は
C3−C4アルケニル基であり、R3は非置換の又は
C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシ基から
選択された置換分１個又は２個によつて置換され
たフエニル基を表わす］の置換２−シクロプロピ
ル−クロモンならびに製薬学的に認容性のその塩
を製造するに当り、式（）： ［式中、R1、R2及びR3は前記のものを表わす］の
化合物又はその塩をシクロプロパン化し、かつ必
要に応じて式（）の化合物を製薬学的に認容性
の塩に変換することを特徴とする、置換２−シク
ロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認容性
のその塩の製造法。 １２ 式（）： ［式中、R1は水素原子であり、R2はC1−C4アルキ
ル基又はC3−C4アルケニル基であり、R3は非置
換の又はC1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキ
シ基から選択された置換分１個又は２個によつて
置換されたフエニル基を表わす］の置換２−シク
〓〓〓〓〓
ロプロピル−クロモンならびに製薬学的に認容性
のその塩を製造するに当り、式（）： ［式中、R1は【式】基（ここでR4及びR5はそ れぞれ独立にC1−C4−アルキル基から選択した
基である）によつて置換されたか又は置換されて
いないC1−C6−アルキル基であり、R2及びR3は
前記のものを表わす］の化合物又はその塩をシク
ロプロパン化し、公知方法で加水分解し、必要に
応じて、式（）の化合物を製薬学的に認容性の
塩に変換することを特徴とする、置換２−シクロ
プロピル−クロモンならびに製薬学的に認容性の
その塩の製造法。 １３ 式（）： ［式中、R1は【式】基（但し、R4及びR5はそ れぞれ独立にC1−C4−アルキル基を有する基か
ら選択された基である）によつて置換されたか又
は置換されていないC1−C6−アルキル基であ
り、R2はC1−C4アルキル基又はC3−C4アルケニ
ル基であり、R3は非置換の又はC1−C4アルキル
基及びC1−C4アルコキシ基から選択された置換
分によつて置換されたフエニル基を表わす］の置
換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬学
的に認容性のその塩を製造するに当り、式
（）： ［式中、R2及びR3は前記のものを表わす］の化合
物又はその塩をシクロプロパン化し、公知方法で
エステル化し、必要に応じて式（）の化合物を
製薬学的に認容性の塩に変換することを特徴とす
る、置換２−シクロプロピル、クロモンならびに
製薬学的に認容性のその塩の製造法。 １４ 式（）： ［式中、R1は水素原子であるか又は【式】基 （但し、R4及びR5は、それぞれ独立にC1−C4アル
キル基を有する基から選択された基である）によ
つて置換されたか又は置換されていないC1−C6
アルキル基であり、R2はC1−C4アルキル基又は
C3−C4アルケニル基であり、R3は非置換の又は
C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシ基から
選択された１個又は２個の置換分によつて置換さ
れたフエニル基を表わす］の置換２−シクロプロ
ピル−クロモンならびに製薬学的に認容性のその
塩及び製薬学的に認容性の担持剤及び／又は希釈
剤を含有することを特徴とする、抗アレルギー
剤。[Claims] 1 Formula (): [wherein R 1 is a hydrogen atom or substituted by a group [formula] (wherein R 4 and R 5 are each independently selected from a C 1 -C 4 alkyl group)] R2 is a C1 - C4 alkyl group or a C3 - C4 alkenyl group; R3 is an unsubstituted or C1 - C4 alkyl group; phenyl group substituted with one or two substituents selected from alkyl groups and C1 - C4 alkoxy groups, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2 Next group: trans 6-carboxy-3-propyl-2-
(2-phenyl-cyclopropyl)-chromone, trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-allyl-2-
〓〓〓〓〓
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-allyl-2-
[2-(3'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-ethyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone, trans-6-carboxy-3-propyl-2-
[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone 2-diethylaminoethyl ester, and pharmaceutically acceptable salts thereof and
A compound according to claim 1 selected from C1 - C6 alkyl esters. 3 trans-6-carboxy-3-propyl-2
-[2-(2'-Methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromone and pharmaceutically acceptable salts and C1 - C6 -alkyl esters thereof, the compound according to claim 1. . 4. A salt of the compound according to claim 2 or 3, wherein the salt is a sodium salt. 5. A salt of the compound according to claim 2 or 3, wherein the salt is a hydrochloride of a basic ester thereof. 6. The compound according to claim 5, wherein the basic ester is 2-diethylaminoethanol or 2-dimethylaminoethanol ester. 7 C1 - C6 alkyl group is methyl group, ethyl group,
C1 - C6 alkyl ester of the compound according to claim 2 or 3, which is an isopropyl group, t-butyl group or hexyl group. 8 Formula (): [wherein R 1 is substituted with a hydrogen atom or a [formula] group (wherein R 4 and R 5 are each independently selected from a C 1 -C 4 alkyl group) or is an unsubstituted C1 - C6 alkyl group, R2 is a C1 - C4 alkyl group or a C3 - C4 alkenyl group, and R3 is an unsubstituted or C1 - C4 alkyl group and represents a phenyl group substituted with one or two substituents selected from C 1 -C 4 alkoxy groups] and pharmaceutically acceptable salts thereof. In doing so, the formula (): [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 represent the above-mentioned compounds] or a salt thereof is cyclized, and the thus obtained compound of formula () is optionally treated with a pharmaceutically acceptable compound. A process for producing substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that they are converted into salts. 9 Formula (): [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 4 alkenyl group, and R 3 is an unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 - represents a phenyl group substituted by one or two substituents selected from C4 alkoxy groups] and pharmaceutically acceptable salts thereof. Hit, formula (): 〓〓〓〓〓
[wherein R 1 is a C 1 substituted or unsubstituted by a group (R 4 and R 5 are each independently selected from C 1 -C 4 -alkyl groups ) ] -C 6 -alkyl group, R 2 and R 3 are as defined above] or a salt thereof is cyclized;
The substituted 2-cyclopropyl- Process for producing chromones and pharmaceutically acceptable salts thereof. 10 Formula (): [wherein R 1 is substituted or unsubstituted with a group [formula] (R 4 and R 5 are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl groups)
is a C1 - C4 alkyl group, R2 is a C1 - C4 alkyl group or a C3 - C4 alkenyl group, and R3 is an unsubstituted or C1 - C4 alkyl group and a C1 -C4 alkyl group; 4 represents a phenyl group substituted with one or two substituents selected from alkoxy groups] and pharmaceutically acceptable salts thereof. formula(): [wherein R 2 and R 3 represent the above] or a salt thereof is cyclized, and the thus obtained compound of formula () is esterified by a known method, and/or if necessary, the compound of formula () into a pharmaceutically acceptable salt,
Process for preparing substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutically acceptable salts thereof. 11 Formula (): [wherein R 1 is a hydrogen atom or a group [formula] (wherein R 4 and R 5 are each independently selected from groups having a C 1 -C 4 alkyl group)] C 1 −C 6 substituted or unsubstituted
is an alkyl group, and R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or
C3 - C4 alkenyl group, R3 is unsubstituted or
a phenyl group substituted with one or two substituents selected from a C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 -C 4 alkoxy group; In preparing an acceptable salt thereof, the formula (): Cyclopropanation of the compound [wherein R 1 , R 2 and R 3 represent the above] or a salt thereof, and if necessary converting the compound of formula () into a pharmaceutically acceptable salt. A process for producing substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that: 12 Formula (): [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 4 alkenyl group, and R 3 is an unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 - represents a phenyl group substituted with one or two substituents selected from a C4 alkoxy group]
In preparing lopropyl-chromone and its pharmaceutically acceptable salts, the formula (): [wherein R 1 is a C substituted or unsubstituted group [wherein R 4 and R 5 are each independently selected from C 1 -C 4 -alkyl]] 1 -C 6 -alkyl group, R 2 and R 3 represent the above-mentioned compounds] or a salt thereof is cyclopropanated and hydrolyzed by a known method, and if necessary, a compound of formula () is prepared. A process for producing substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that they are converted into pharmaceutically acceptable salts. 13 Formula (): [wherein R 1 is substituted or substituted with a group [formula] (wherein R 4 and R 5 are each independently selected from groups having a C 1 -C 4 -alkyl group) R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 4 alkenyl group, and R 3 is an unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl group and represents a phenyl group substituted with a substituent selected from C 1 -C 4 alkoxy groups] and pharmaceutically acceptable salts thereof. ): The compound of formula [wherein R 2 and R 3 represent the above] or a salt thereof is cyclopropanated and esterified by a known method, and if necessary, the compound of formula () is converted into a pharmaceutically acceptable salt. A process for producing substituted 2-cyclopropyl, chromone and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by converting the substituted 2-cyclopropyl, chromone and pharmaceutically acceptable salts thereof. 14 Formula (): [wherein R 1 is a hydrogen atom or a group [formula] (wherein R 4 and R 5 are each independently selected from groups having a C 1 -C 4 alkyl group)] C 1 −C 6 substituted or unsubstituted
is an alkyl group, and R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or
C3 - C4 alkenyl group, R3 is unsubstituted or
represents a phenyl group substituted with one or two substituents selected from a C1- C4 alkyl group and a C1 - C4 alkoxy group] and pharmaceutical An anti-allergic agent, characterized in that it contains a salt thereof that is acceptable to , and a pharmaceutically acceptable carrier and/or diluent.
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