MX2012011327A - Procedimiento de preparacion de derivados de 3-ceto-benzofurano. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de 3-ceto-benzofurano de fórmula general: fórmula (I) en donde R representa un grupo alquilo o arilo, R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo o arilo y R2 representa un grupo alquilo o fenilo sustituido, por acoplamiento de un derivado de fórmula III, en donde X representa cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato: fórmula (III) con un derivado de sulfonamida de fórmula R-S02-NH2, en presencia de un agente básico y de un sistema catalítico formado por un complejo entre un compuesto de paladio y un ligando.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DERIVADOS DE 3- CETO-BENZOFURANO Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general, a la preparación de derivados de 3-ceto-benzofurano.

Antecedentes de la Invención Más precisamente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 3-ceto-benzofurano de fórmula general: en donde R representa un grupo alquilo o arilo, Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo o arilo y R2 representa un grupo alquilo o fenilo de fórmula general: en donde Y representa hidrógeno, halógeno o un grupo hidroxi, alcoxi o dialquilaminoalcoxi.

En fórmula I anterior: • R o R-i representa, en particular, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono principalmente un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, /sopropilo, n-butilo, sec-butilo o rere-butilo o también un grupo fenilo sustituido 0 no sustituido, • R2 representa, en particular, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono principalmente un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo n-propilo, /'sopropilo, n-butilo, sec-butilo o ferc-butilo o también un grupo fenilo de fórmula II en donde Y representa, en particular, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono principalmente un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o rerc-butoxi o un grupo dialquilaminoalcoxi en donde cada grupo alquilo, lineal o ramificado, es de 1 a 8 átomos de carbono y el grupo alcoxi, lineal o ramificado, es de 1 a 8 átomos de carbono, en particular en donde cada grupo alquilo, lineal o ramificado, es de 1 a 4 átomos de carbono tal como que metilo, etilo r/-propilo, /sopropilo, n-butilo, sec-butilo o ferc-butilo y el grupo alcoxi, lineal o ramificado, es de 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, /sopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o rerc-butoxi.

Entre el grupo R, se puede citar metilo, entre el grupo se puede citar n-butilo y entre el grupo R2, se puede citar 4-[3-(di-n- butilamino)-propoxi]-fen¡lo.

Los compuestos de fórmula I anterior son, la mayoría, compuestos que han sido objeto de la patente EP0471609 en donde se describe su preparación así como sus usos terapéuticos principalmente en el campo cardiovascular. A título de ejemplo, el 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzo¡l}-5-metanosulfonamido-benzofurano denominado comúnmente dronedarona, así como sus sales aceptables farmacéuticamente, se muestra particularmente interesante por ejemplo como agente antiarrítmico.

Se ha descrito en la patente WO0248132 un procedimiento para la síntesis de la dronedarona utilizando el 2-n-butil-5-nitro-benzofurano que se reduce, bajo presión, con hidrógeno en presencia de óxido de platino como catalizador para formar 2-n-butil-5-amino-benzofurano. Este derivado de benzofurano se somete a la acción de cloruro de metanosulfonilo, lo que proporciona 2-n-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano que se trata con cloruro de 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoilo para obtener la dronedarona.

Sin embargo, este procedimiento no está desprovisto de inconvenientes inherentes principalmente al tipo de reacción utilizada o a los reactivos aplicados, a saber, una hidrogenación bajo presión que conlleva un riesgo industrial así como un tratamiento con cloruro de metanosulfonilo, reactivo peligroso que puede generar impurezas genotóxicas (metanosulfo natos).

La búsqueda de un procedimiento de preparación de la dronedarona capaz de paliar estos inconvenientes y desventajas tiene todavía, por lo tanto, un interés primordial.

Ahora hemos encontrado que es posible obtener este compuesto, con buen rendimiento, por el uso de reactivos y etapas de reacción exentas de las desventajas e inconvenientes indicados anteriormente ya que no se recurre ni a una reacción de hidrogenación catalítica bajo presión ni al uso de cloruro de metanosulfonilo.

De acuerdo a la invención, los derivados de 3-ceto- benzofurano de fórmula I pueden prepararse acoplando un derivado de benzofurano de fórmula general: en donde R-i y R2 tienen el mismo significado que anteriormente y X representa cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato de fórmula general: R3-SO2-O- IV en donde R3 representa un grupo trifluorometano (-CF3) o imidazolilo, con un derivado de sulfonamida de fórmula general: R-S02-NH2 V en donde R tiene el mismo significado que anteriormente y éste, en presencia de un agente básico y de un sistema catalítico formado por un complejo entre un compuesto de paladio y un ligando, lo que proporciona los compuestos deseados.

El complejo de paladio, utilizado en el procedimiento de la invención, se presenta generalmente en la forma de un compuesto de paladio (0) tal como por ejemplo: • tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), denominado en lo sucesivo "Pd2(dba)3" o, preferentemente, • bis(dibenc¡l¡denacetona)paladio(0), denominado en lo sucesivo "Pd(dba)2". y de un ligando seleccionado generalmente entre las fosfinas habitualmente biarilfosfinas.

Estas biarilfosfinas están, en general, sustituidas de diversas maneras. Así, el ciclo arilo, tal como fenilo, no portador del átomo de fósforo puede estar mono- o, principalmente, polisustituido por ejemplo con el grupo isopropilo mientras que el ciclo arilo, principalmente fenilo, portador del átomo de fósforo puede estar, por añadidura, mono- o polisustituido. En particular, este ciclo arilo no contiene otros sustituyentes además del átomo de fósforo.

El átomo de fósforo, en cuanto a él, puede estar él mismo sustituido, por ejemplo mono- o, preferentemente, polisustituido, por ejemplo, con grupos alquilos o cicloalquilos tales como rere-butilo o ciclohexilo.

A título de ejemplo, los compuestos siguientes pueden utilizarse como ligandos: • 2-(di-ferc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bife ni lo, denominado en lo sucesivo "ligando L1", • 2-(di-ciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, denominado en lo sucesivo "ligando L2", • 2-(di-ciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, denominado en lo sucesivo "ligando L3", 2-(d¡-ferc-but¡lfosfino)-3,4,5,6-tetrametil-2\4',6'-triisopropil-1 , 1 ' - b i fe n i I o , denominado en lo sucesivo "ligando L4".

El ligando L1 es particularmente ventajoso.

El agente básico utilizado en el procedimiento de acuerdo a la invención puede seleccionarse principalmente entre los alcoholatos, pero más generalmente entre las bases más débiles tales como los fosfatos o los carbonatos, por ejemplo los fosfatos de metal alcalino o los carbonatos de metal alcalino como fosfato tripotásico, carbonato de potasio o carbonato de cesio.

En general, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en caliente, por ejemplo a una temperatura que comprende entre 60°C y 120°C, y en un solvente apropiado. Este puede corresponder a un alcohol tal como rerc-butanol, a un éter tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano o un hidrocarburo, principalmente aromático, tal como por ejemplo tolueno. El dioxano constituye sin embargo un solvente preferente en el marco de la presente invención.

Los compuestos de inicio de fórmula III pueden obtenerse como se describe en el texto que sigue.

A.- Los compuestos de fórmula III en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo (designado Xi en el texto que sigue) pueden obtenerse por reacción de un derivado de benzofurano de fórmula general: en donde R-¡ tiene el mismo significado que anteriormente y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, con un cloruro de acilo de fórmula general: O II Cl— C — R2 VH en donde R2 tiene el mismo significado que anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis como catalizador, por ejemplo cloruro de aluminio.

Los compuestos de fórmula VI descritos anteriormente pueden obtenerse de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción: es decir, a partir de un derivado 2-hidroxi-fenilo de fórmula VIII en donde Xi representa cloro, bromo o yodo, que se hace reaccionar con un haloéster de fórmula IX en donde Ri tiene el mismo significado que anteriormente, Hal representa un halógeno, principalmente bromo, y R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo etilo, para formar un éster de fórmula X en donde R,, R4 y X tienen el mismo significado que anteriormente.

La reacción se desarrolla generalmente por calentamiento en un solvente apropiado, en particular un solvente polar como ?,?-dimetilformamida y en presencia de un agente básico tal como un carbonato de metal alcalino.

El éster de fórmula X se saponifica en un solvente, principalmente un éter, y en presencia de un agente básico apropiado tal como un hidróxido de metal alcalino para formar la sal metálica correspondiente de un derivado de ácido carboxílico que se trata con un ácido fuerte en un solvente tal como un hidrocarburo aromático, para proporcionar el derivado de ácido carboxílico de fórmula XI en donde R y X1 tienen el mismo significado que anteriormente.

En una etapa posterior, el derivado de ácido carboxílico de fórmula XI se cicla por calentamiento en presencia de un halogenuro de bencenosulfonilo, por ejemplo el cloruro, y de un aceptor de ácido tal como una amina terciaria, desarrollándose la reacción generalmente por calentamiento en un solvente tal como un hidrocarburo aromático, para proporcionar los compuestos deseados de fórmula VI.

B.- Los compuestos de fórmula III en donde X representa un grupo sulfonato de fórmula IV pueden obtenerse de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción: a saber, una 1 ,4-benzoquinona de fórmula XIII se trata con una enamina de fórmula XIV en donde R-i y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, y en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, o un grupo fenilo sustituido opcionalmente en posición para con un grupo alquilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

Alternativamente, el reactivo de fórmula XIV puede ser un dímero, es decir, que el sustituyente R5 representa un puente alquileno entre dos monómeros idénticos, en cuyo caso el reactivo XIV responde a la siguiente fórmula XlV-bis: Y-L-Y (XlV-bis) en donde: . Y representa un grupo de la siguiente fórmula, en donde R1 y R2 son tales como se han definido anteriormente (ver fórmula XIV): L representa un puente alquileno, por ejemplo de 1 a 10 átomos de carbono.

La reacción entre los compuestos de fórmulas XIII y XIV o XlV-bis se efectúa en un solvente ácido, por ejemplo ácido acético. Resulta en derivados de 5-hidroxi-benzofurano de fórmula XV en donde R y R2 tienen los mismos significados que anteriormente.

El compuesto de fórmula XV se acopla con un derivado sulfonilo de fórmula XVI en donde Hal tiene el mismo significado que anteriormente, principalmente cloro, y R3 tiene el mismo significado que anteriormente y éste, en presencia de un aceptor de ácido, principalmente piridina, lo que proporciona los derivados sulfonatos de fórmula III en donde R,, R2 y 3 tienen los mismos significados que anteriormente.

El sustituyente A puede representar Hal o -OS02R3- En particular, cuando R3 representa un trifluorometano, entonces A representa -OS02CF3.

Los derivados de benzofurano de fórmula general: XVII! en donde Z representa un halógeno, por ejemplo bromo, el grupo hidroxi o un grupo sulfonato de fórmula -O-SO2R3 en donde R3 representa un grupo trifluorometano o imidazolilo representan otro objeto de la presente invención.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención. En estos ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes: CCM: cromatografía en capa fina; HPLC: cromatografía en fase líquida de alta resolución; RMN: resonancia magnética nuclear; Preparaciones I. 2-n-butil-5-bromo-benzofurano (compuesto VI: R i — n -C4H9; X = Br): A. 2-(4-bromo-2-formilfenoxi)-hexanoato de ef/7o (compuesto X: R1 = n-C4H9; R4 = C2H5; X1 = Br); En un reactor equipado, se cargan 8.9 g de carbonato de potasio (64.3 moles) y 45 mi de ?,?-dimetilformamida y se calienta a 55°C con agitación. Se vierte gota a gota una solución de 22 g de 2-hidroxi-5-bromo-bencenoformaldehído (compuesto VI I I : XT = Br) (107.2 moles) en 40 mi de N , N-dimetilformamida en la mezcla a 55°C; la ampolla de vertido se lava con 10 mi de N,N dimetilformamida. El medio se agita a 55°C durante 30 minutos y se calienta a 80°C. Se añaden 20.8 mi de 2-bromo-hexanoato de etilo (compuesto IX: R1 = n-C4H9; R4 = C2H5; Hal = Br) (112.6 moles) y la ampolla de vertido se lava con 10 mi de N,N-dimetilformamida. El medio de reacción se mantiene a 80°C con agitación: la evolución de la reacción se sigue por CCM (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo: 7/1; Rf del compuesto VI I I: 0.53; Rf del compuesto X: 0.44).

Al final de la reacción, la temperatura del medio de reacción se lleva a 20°C y se añaden 100 mi de agua desionizada lentamente lo que da lugar a la separación de un aceite de la mezcla. Este aceite se decanta y se separa de la fase acuosa y se lava con 100 mi de agua. Después de decantar y separar, el aceite se diluye con 60 mi de tolueno y esta fase orgánica se lava de nuevo con 100 mi de agua desionizada. Esta última fase acuosa se contra-extrae con 60 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se concentran en el evaporador giratorio para obtener 34.9 g del compuesto X deseado en forma de un aceite amarillo anaranjado.

Rendimiento: 95%.

RMN 1H (400MHz, CDC13): d 0.93 (t, J = 7.4Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3); 1.23 (t, J = 7Hz, 3H, -0-CH2-CH3); 1.36 - 1.43 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.46 - 1.54 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-); 1.99 - 2.05 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-); 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H, -0-CH_2-CH3); 4.71 (t, J = 6Hz, 1H, -CH2-CH-O-); 6.71 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH); 7.56 (dd, J = 9 y 2.6Hz, 1H, ArH); 7.94 (d, J = 2.4Hz, 1H, ArH); 10.49 (s, 1H, CHO).

RMN 13C(CDC13): d 188.3 - 170.6 - 159.3 - 138.1 - 131.1 -126.9 - 115.2 - 114.5 - 77.4 - 61.6 - 32.3 - 27.3 - 22.3 - 14.2 -13.9 ppm.

B. Acido 2-(4-bromo-2-formilfenoxi)-hexanoico (compuesto XI: R1 = n-C4H9; , = Br); En un reactor equipado, se cargan 60 g de 2-(4-bromo-2-formilfenoxi)-hexanoato de etilo (compuesto X) (0.17 moles) y 52 mi de metil ferc-butil éter. Se añaden, a 20°C, 78 mi de agua desionizada y una solución de 9.37 g de hidróxido de sodio al 23% (0.23 moles) en 31.4 g de agua desionizada. El medio de reacción se calienta a 40°C con agitación y la saponificación del éster se sigue por CCM (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo 8/2 + algunas gotas de ácido acético; Rf del compuesto X = 0.52; Rf del compuesto XI = 0.08).

Al final de la reacción, la temperatura del medio de reacción se lleva a 20°C y se añaden 25.5 g de cloruro de sodio (0.43 moles) en 130 mi de agua desionizada y 270 mi de tolueno. Con agitación, el medio de reacción se acidifica por adición lenta de 20 mi de una solución de ácido clorhídrico al 37%, sin sobrepasar 25°C. Las dos fases se decantan y se separan y la fase orgánica se lava con 80 mi de agua desionizada. Después de separar las fases, la fase orgánica se concentra en vacío en el evaporador giratorio para dar lugar a 54.7 g de un aceite rojo, que cristaliza en frío.

Después de volver a empastar en una mezcla éter diisopropílico/heptano, se aislan 45.5 g de compuesto XI deseado en forma de un sólido blanco-amarillo.

Rendimiento: 82%.

RMN 1H (400MHz, CDC13): d 0.93 (t, J = 7.2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH.3); 1.37 - 1.44 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.49 - 1.57 (m, 2H, -CH2-CH_2-CH2-); 2.05 - 2.11 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-); 4.79 (t, J = 6Hz, 1H, -CH2-CH-CO-); 6.78 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH); 7.61 (dd, J = 8.8 y 2.4Hz, 1H, ArH); 7.94 (d, J = 2.4Hz, 1H, ArH); 10.39 (s, 1H, CHO).

RMN 13C(CDC13): d 188.6 - 174.3 - 158.6 - 138.3 - 132.4 -127.0 - 115.5 - 114.9 - 77.2 - 32.2 - 27.1 - 22.3 - 13.8 ppm.

C. 2-n-b u ti l-5-b rom o-benzof urano (compuesto XII: R-, = n-C4H9; X-i = Br); En un reactor equipado, se cargan 25.8 mi de cloruro de bencenosulfonilo (0.202 moles; 1.4 equivalentes) y 40 mi de tolueno y la mezcla se agita a 80°C. Se añaden 65 mi de trietilamina anhidra (0.47 moles) y 45.2 g de ácido 2-(4-bromo-2-formilfenoxi)-hexanoico (compuesto XI) (0.144 moles) en solución en 250 mi de tolueno lentamente a 80°C. El avance de la reacción se sigue por CC (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo: 80/20; Rf del compuesto XI = 0.08; Rf del compuesto XII deseado = 0.80).

Al final de la reacción, la temperatura del medio de reacción se lleva a 20°C. El exceso de cloruro de bencenosulfonilo se destruye por adición de 250 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 5%. Las fases se decantan y se separan y la fase orgánica se lava con una mezcla de 70 mi de agua desionizada y 6.8 mi de ácido clorhídrico al 37%. Las fases se decantan y se separan y la fase orgánica se lava con 75 mi de agua desionizada. La fase orgánica se lava con una solución de 7.73 g de hidróxido de sodio en solución en 67 mi de agua desionizada. Las fases se decantan y se separan y la fase orgánica se lava con una solución de 7.53 g de cloruro de sodio en 70 mi de agua desionizada. El pH de la fase acuosa se ajusta entre 5 y 8 mediante una solución de ácido clorhídrico al 7%. Las fases se decantan y se separan y la fase orgánica se concentra en el evaporador giratorio para dar lugar a 37.2 g de un aceite marrón.

Este aceite se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo: 80/20) para dar lugar a 24.3 g de compuesto XII deseado en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 67%.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-cí6): d 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3); 1.30 - 1.40 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.61 - 1.69 (m, 2H, -CH2.CH2-CH2-); 2.76 (t, J = 7.4Hz, 2H, -CH2-CH_2-Cq); 6.57 (s, 1H, ArH); 7.33 (dd, J = 8.8 y 2Hz, 1H, ArH); 7.46 (d, J = 8.8Hz, IH, ArH); 7.72 (dd, J = 2Hz, 1H, ArH) II. 2-n-butil-3-{4-r3-(di-n-butilam¡no)- ropoxi1-benzo¡l>-5-bromo-benzofurano (compuesto III: X = Br; = n-C4H9; R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-fenilo): A. 1 -cloro-3-(di-n-butilamino)-propano; En un reactor equipado, se cargan 18.6 g de hidrocloruro de 1 -cloro-3-(di-n-butilamino)-propano al 68.4% (52.6 moles) y se añaden 9.97 g de una solución de amoniaco al 20% (56.9 moles) a 20°C. La mezcla se agita durante 15 minutos y las fases se decantan y separan: la fase inferior está constituida por 1-cloro-3-(di-n-butilamino)-propano en forma de base libre. Esta fase se lava con 10 mi de agua y aislan así 9.99 g de 1 -cloro-3-(di-n-butilamino)-propano.

B. 4-í3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoato de etilo (compuesto XIX: R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-fenilo; R4 = C2H5); En un reactor equipado, se cargan 7.3 g de carbonato de potasio (52.6 moles), 7 g de 4-hidroxi-benzoato de etilo (compuesto XXI: R4 = C2H5) (42.1 moles) y 56 mi de N,N-dimetilformamida. El medio de reacción se calienta a 95°C y se vierte gota a gota 1 -cloro-3-(di-n-butilamino)-propano obtenido anteriormente. El medio de reacción se agita durante 30 minutos a 95 - 100°C y se enfría. Las sales se filtran a 20°C y se lavan 2 veces con 10 mi de ?,?-dimetilformamida. La solución amarillenta obtenida se concentra en vacío en el evaporador giratorio para dar lugar a 15.6 g del compuesto XIX deseado en forma de un aceite amarillo.

RMN H (400MHz, CDC13): d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 2*CH_3-CH2-CH2-); 1.23 - 1.33 (m, 4H, 2*CH3-CH_2-CH2-); 1.35 - 1.43 (m + t, 4H +3H, 2* CH3-CH2-CH_2-CH2- + CH_3-CH2-0); 1.87 - 1.94 (m, 2H, -CH2-CH2-0-); 2.40 (t, J = 7.4Hz, 4H, 2*-CH2-N); 2.57 (t, J = 7Hz, 2H, N-CH2-); 4.06 (t, J = 6.4Hz, 2H, CH2-CH2-0); 4.33 (q, J = 7.2Hz, 2H,0-CH2-CH3); 6.89 (d, J = 9.2Hz, 2H,2*ArH); 7.98 (d, J = 8, 8HZ, 2H, 2*ArH).

RMN 3C (CDCI3): d 162.9 - 131.5 - 122.7 - 114.0 - 101.0 -66.5 - 60.6 - 54.0 - 50.4 - 29.4 - 27.1 - 20.7 - 14.4 - 14.1 ppm.

C. Hidrocloruro del ácido 4-í3-(di-n-butilamino)-DroDoxil-benzoico (compuesto XX: R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-fenilo).

En un reactor equipado, se cargan 35 mi de etanol y 8.4 g de una solución de hidróxido de sodio al 30% (63.2 moles). El medio de reacción se calienta a 60°C y se vierten gota a gota 15.6 g de 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoato de etilo (compuesto XIX) obtenido anteriormente. El medio de reacción se agita durante una hora a reflujo y se evapora el etanol en vacío en el evaporador giratorio. El ácido en forma de carboxilato se disuelve en 45 mi de isopropanol y se añaden gota a gota 23 mi de ácido clorhídrico al 37% a 20°C: la mezcla se agita durante 1 hora a 15°C. La suspensión se filtra y el sólido se lava 3 veces con 8 mi de agua y 10 mi de acetona. El sólido se seca en vacío a 60°C para dar lugar a 12.6 g de compuesto XX deseado en forma de cristales blancos.

Rendimiento global: 86.7%.

RMN H (400MHz, CDCI3): d 0.92 (t, J = 7.4Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-); 1.32 - 1.41 (m, 4H, 2*CH3-CjH2-CH2-); 1.63 - 1.71 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH.2-CH2-); 2.18 - 2.25 (m,2H,-CH_2-CH2-0-); 3.17 (t, J = 8.2 HZ, 4H, 2*-CH2-N); 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H, N-CH2-); 4.23 (t, J = 5.8Hz, 2H, -CH2-0); 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H, 2*ArH); 7.99 (d, J = 9.2Hz, 2H, 2*ArH) .

RMN 3C (D20): d 173.2 - 165.0 - 134.9 - 125.4 - 117.5 -68.0 - 53.8 - 52.9 - 28.1 - 25.9 -22.1 - 15.6 ppm.

D. Hidrocloruro del cloruro del ácido 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxH-benzoico (compuesto VII: R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxij-fenilo).

En un reactor equipado, se cargan 10 g de hidrocloruro del ácido 4-[3-(di-n-butilam¡no)-propoxi]-benzoico (compuesto XX) (29 moles) y 31 mi de diclorometano. La mezcla se calienta a reflujo y se añaden lentamente 3.5 g de cloruro de tionilo (30 moles) (liberación gaseosa). El medio de reacción se mantiene a reflujo durante al menos 15 minutos después del fin de la liberación gaseosa; el avance de la reacción se controla por HPLC.

Cuando la conversión del ácido es total, el medio de reacción se evapora en vacío hasta masa constante para dar lugar a 10.3 g del compuesto VII deseado en forma de un aceite naranja.

Rendimiento bruto: 98 % E. Hidrocloruro de 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxil-benzoil}-5-bromo-benzofurano (hidrocloruro del compuesto III: X = Br; R1 = n-C4-H9; R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-fenilo).

En un reactor equipado, se cargan 5 g de 2-n-butil-5-bromo-benzofurano (compuesto VI) (19.7 moles), 35 mi de diclorometano y 7.23 g de hidrocloruro del cloruro del ácido 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoico (compuesto VII) (19.7 moles) bajo atmósfera inerte. Con agitación fuerte, se añaden 1.4 g de cloruro de aluminio de una vez a temperatura ambiente. El medio de reacción se mantiene con agitación durante 10 minutos y se añaden de nuevo 9.2 g de cloruro de aluminio manteniendo la temperatura de la masa inferior a 30°C. El medio de reacción se mantiene con agitación durante 2 a 3 horas de acuerdo al avance de la reacción. Al final de la reacción, el medio se enfría a 15°C para la hidrólisis.

En un segundo reactor, se cargan 30 mi de agua y se enfrían a 5°C. Manteniendo la temperatura inferior a 30°C, el medio de reacción se vierte sobre el agua. El primer reactor se lava con 5ml de diclorometano. Después del final del vertido, se agita el medio de hidrólisis durante 30 minutos a 20°C. Las fases se decantan y se separan y la fase orgánica se concentra en vacío en el evaporador giratorio.

El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metilciclohexano y etanol) para dar lugar a 7.75 g de compuesto III deseado en forma de un aceite amarillo oscuro.

Rendimiento: 67%.

RMN 1H (400MHz, CDCI3): d 0.79 (t, J = 7.4Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-); 0.91 (t, J = 7.6Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-); 1.18 - 1.27 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-); 1.28 - 1.37 (m, 4H, 2*C H 3-C H_2-C H2-) ; 1.61 - 1.71 (m, 6H, 2*CH3-CH2-CH_2-CH2- + CH3-CH2-CH.2-CH2-); 2.18 - 2.25 (m, 2H, -CH2-CH2-0-); 2.80 (t, J = 7.4Hz, 2H, CHz-CH2-CH2-CH3); 3.05 (t, J = 8.2Hz, 4H, 2*-CH2-N); 3.22 (t, J = 7.8Hz, 2H, N-CHa-); 4.20 (t, J = 5.6Hz, 2H, -CH2-0); 7.10 (d, J = 8.4Hz, 2H, 2*ArH); 7.49 (d, J = 6.4Hz, 2H, 2*ArH); 7.64 (d, J = 9.2Hz, 1H, 2*ArH); 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H, 2*ArH) .

RMN 3C (DMSO-d6): d 188.8 - 164.9 - 162.2 - 151.9 - 131.3 - 131.0 - 128.8 - 127.2 - 122.9 - 115.9 - 115.7 - 114.4 - 113.2 - 65.2 - 51.6 - 48.7 - 29.2 - 27.1 - 24.8 - 22.8 - 21.5 - 19.4 - 13.4 - 13.3 ppm.

F. 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxil-benzoil}-5-bromo-benzofurano (compuesto III: X = Br; R7 = n-C4H9; R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)- ropoxi]-fenilo).

En un matraz, a una solución de 1.3 g de hidrocloruro de 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-bromo-benzofurano (hidrocloruro del compuesto III) en 20 mi de diclorometano se añaden 6 mi de una solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. Las fases se decantan y se separan y la fase acuosa se contra-extrae dos veces con 20 mi de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y concentran en el evaporador giratorio para dar lugar a 1 g de compuesto III deseado en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 82 %.

III. trifluorometanosulfonato de 2-butil-3-({4-[3- (dibutilamino)propoxi]fenil}carbonil)-1-benzofur-5-ilo: A. (2-butil-5-hidroxi-1-benzofur-3-il)f4-í3-(dibutilamino)propoxi]fenil}metanona hidrocloruro (compuesto XV: Ri = n-C4H9; R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-fenilo).

En un reactor equipado, se cargan 20 g de (2?,2?)-3,3'-(1,4-butanodiildiimino)bis(1-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]fenil}-2-hepten-1 -ona) (24.06 moles) y 40 mi de ácido acético. El medio de reacción se agita y se añade lentamente una solución de 5.2 g de benzo- ,4-quinona (48.12 moles) en 40 mi de ácido acético. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El avance de la reacción se controla por CC . El medio de reacción se concentra en el evaporador giratorio, se recoge en diclorometano y se lava con una solución acuosa de potasa. Las fases se decantan y se separan, la fase orgánica se acidifica por adición de ácido clorhídrico y se concentra en el evaporador giratorio. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice.

La evaporación de las fracciones puras da lugar al aislamiento de 19,3 g de producto en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 77%.

RMN 1 H (500MHz, CDCI3): d 0.90 (t, J = 7.5Hz, 3H, CH_3-CH2-CH2-); 0.93 (t, J = 7.5Hz, 6H, 2*C H.3-C H2-C H2-) ; 1.28 - 1.42 (m, 6H, 3*CH3-CH2-CH2-); 1.60 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-); 1.75 (q, J = 7.5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-); 2.19 (m, 2H, -C ¿-CH2-O-); 2.90 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH_2-N); 2.95 (t, J = 7.5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2); 3.08 (t, J = 7.5Hz, 2H, CH2-N-); 4.16 (t, J = 5.5Hz, 2H, 0-CH_2-); 6.61 (d, J = 2.5Hz, 1H, sistema tipo 1,2,4); 6.80 (dd, J = 9.0, J = 2,5 Hz, 1H, sistema tipo 1,2,4); 6.89 (d, J = 9.0Hz, 2*1H, sistema tipo 1,4); 7.27 (d, J = 9.0Hz, 1H, sistema tipo 1,2,4); 7.75 (d, J = 9.0Hz, 2*1H, sistema tipo 1,4).

RMN 13C (500MHz, CDCI3): d 191.0 - 166.3 - 161.6 - 153.7 -148.1 - 132.6 - 131.4 - 127.7 - 116.7 - 114.5 - 113.2 - 111.3 -106.3 - 65.0 - 51.5 - 49.9 - 30.2 - 28.0 - 25.3 - 24.0 - 22.4 - 20.3 -13.8 - 13.7 ppm.

S. trifluorometanosulfonato de 2-butil-3-({4-[3- (dibutilamino)propoxilfenil}carbonil)-1-benzofur-5-ilo (compuesto XVIII: Z: -OS02R3y R3: trifluorometano) .

En un reactor equipado, se cargan 4 g del hidrocloruro de 2-n-Butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-hidroxi-benzofurano (8 moles), y 16 mi de diclorometano. El medio de reacción se agita hasta la solución. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio se añade en el medio de reacción hasta pH > 7.5 y el medio se agita. Las fases se decantan y se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución salina. Después de concentrar la fase orgánica, se aislan 3.38 g de 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-hidroxi-benzofurano en forma de un aceite marrón.

En un reactor equipado de 25 mi, se cargan 3 g de 2-n-butil- 3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-hidroxi-benzofurano (6.25 moles), y 12 mi de diclorometano. El medio de reacción se agita hasta la solución completa. Se añaden 0.5 mi de piridina (6.25 moles). Después de 5 minutos de agitación, se añaden 1.05 mi de anhídrido tríflico (6.25 moles) al medio de reacción que se agita 5 minutos adicionales. El final de la reacción se controla por CCM.

Cuando la reacción ha terminado, se añaden 12 mi de ácido clorhídrico a 0.1N al medio de reacción. Las fases se decantan y se separan. La fase orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y con agua. La fase orgánica se concentra en el evaporador giratorio para dar lugar a 4.39 g de producto bruto en forma de aceite marrón.

Se purifican 3 g de producto bruto por cromatografía en gel de sílice. La evaporación de las fracciones puras da lugar al aislamiento de 2.22 g de producto esperado en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 76%.

RMN 1H (500MHz, CDCI3): d 0.89 (t, J = 7.5Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-); 0.93 (t, J = 7.5Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-); 1.35 (sext, J = 7.5Hz, 6H, 3*CH3-CH2-CH2-); 1.55 (señal amplio, 4H, 2*CH3-CH2-CH.2-CH2-); 1.75 (q, J = 7.5Hz, 2H, C H3-C H 2-C H_2-C H 2-) ; 2.10 (señal amplio, 2H, -CH_2-CH2-0-); 2.68 (señal amplio, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH_2-N)¡ 2.87 (señal amplio, 2H, CH^-N-); 2.92 (t, J = 7.5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH_2); 4.14 (t, J = 6.0Hz 2H, 0-CH2-); 6.96 (d, J = 9.0Hz, 2*1H, sistema tipo 1,4); 7.18 (dd, J = 9.0, J = 2.5 Hz, 1H, sistema tipo 1,2,4); 7.30 (d, J = 2.5Hz, 1H, sistema tipo 1,2,4); 7.51 (d, J = 9.0Hz, 1H, sistema tipo 1,2,4); 7.81 (d, J = 9.0Hz, 2*1H, sistema tipo 1,4).

RMN 13C (500MHz, CDCI3): d 189.4 - 167.2 - 163.0 - 152.2 -145.7 - 131.7 - 131.3 - 128.6 - 118.8 (cuad, JCF = 321 Hz) - 117.5 -117.0 - 114.4 - 112.2 - 66.0 - 53.7 - 50.7 - 30.0 - 28.0 - 27.8* -26.0* - 22.4 - 20.5 - 13.9 - 13.7. *situados en la representación HMQC.

Ejemplo 1 : 2-n-butil-3-{4-r3-(di-n-butilamino)-propoxi1-benzoil)-5-metanosulfonamido-benzof urano o dronedarona (compuesto I: R = CH¾; Ri = n-C H3; R? = 4-r3-(di-n-butilamino)-propoxi)-fenilo); En un tubo de 20 mi previamente secado en estufa, se introducen 360 mg de carbonato de cesio (1.11 moles) y 79 mg de metanosulfonamida (0.83 moles), 9.5 mg de Pd(dba)2 (0.01 moles) y 14.5 mg de 2-(di-ferc-butilfosfino)-2',4,,6'-tri¡sopropil-1 , 1 '-bifenilo (ligando L1) (0.03 moles). El tubo de cierra con un septo y se hace inerte con argón y se añaden con jeringa 300 mg de 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-bromo-benzofurano (compuesto III) (0.55 moles) en solución en 2 mi de dioxano. El medio de reacción se agita y se calienta a reflujo del dioxano durante 24 horas, controlando la evolución de la reacción por HPLC.

Al final de la reacción, se obtiene el compuesto I deseado. Rendimiento: 78 %.

RMN 1H (400MHz, CDCI3): d 0.81 (t, J = 7.4Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-); 0.91 (t, J = 7.4Hz, 6H, 2*C H_3-C H2-C H2-) ; 1.18 - 1.28 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-); 1.28 - 1.38 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-); 1.62 - 1.70(m, 6H, 2*CH3-CH2-CH_2-CH2- + CH3-CH2-CH_2-CH2-); 2.18 - 2.22 (m, 2H, -CH2-CH2-0-); 2.80 (t, J = 7.4Hz, 2H, -CHj,-CH2-CH2-CH3); 2.88 (s, 3H, CH3-S-); 3.03 - 3.08 (m, 4H, 2* CH2-CH_2-NH + ); 3.19 - 3.24 (m, 2H, NH + -CH2-); 4.19 (t, J = 6Hz, 2H, - CH2-0); 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2*ArH); 7.21 (dd, J = 8.8Hz y 2.4Hz, 1 H, 2*ArH); 7.28 (d, J = 2.4Hz, 1 H, 2*ArH); 7.62 (d, J = 8.8Hz, 1 H, 2*ArH); 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2H, 2*ArH).

RMN 13C (DMSO-d6): d 189.1 - 164.4 - 162.6 - 150.2 - 134.2 - 131.3 - 130.7 - 127.2 - 118.7 - 116.3 - 114.3 - 113.1 - 111.5 -65.9 - 53.2 - 49.5 - 38.5 - 29.3 - 28.8 - 27.1 - 26.4 - 21.5 - 19.9 -13.8 - 13.3 ppm.

Ejemplo 2: 2-n-butil-3-(4-r3-(di-n-butilamino)-propoxi1-benzoil)-5-metanosulfonamido-benzofurano o dronedarona (compuesto I: R = CH3; R1 = n-C4H9; R2 = 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi)-fenilo); En un tubo de 20 mi previamente secado en estufa, se Introducen 1.73 g de carbonato de cesio (5.33 moles), 0.38 g de metano sulfonamida (4 moles), 46 mg de catalizador Pd(DBA)2 (0.08 moles) y 67.9 mg de ligando di-rerc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0.16 moles). Después, se añaden en el medio de reacción 1.63 g de trifluorometanosulfonato de 2-butil-3-({4-[3-(dibutilamino)propoxi]fenil}carbonil)-1-benzofur-5-ilo en solución en 11.4 mi de dioxano. El medio de reacción se agita y se calienta a reflujo del dioxano durante 24 horas, controlando la evolución de la reacción por CCM. El medio se filtra. Se añade una mezcla MTBE/THF y agua con el fin de eliminar las sales. El medio de reacción se concentra por concentración con la mezcla MTBE/THF para eliminar el dioxano. Se obtienen así 1.63 g de producto bruto en forma de un aceite marrón.

El producto bruto se recoge en alcohol isopropílico (AiP) y se concentra por destilación del AiP: el volumen se ajusta a 6.52 mi y el medio de reacción se calienta a 50°C. Se vierten gota a gota en el medio de reacción 0.29 mi de ácido clorhídrico al 37% (3 moles), manteniendo la temperatura a 50 - 55°C. Después de lavar con 0.35 mi de AiP, el medio de reacción se agita a 50°C durante 10 minutos. El medio se calienta a 65°C para obtener una solubilización total y se enfría a 51°C. Se añaden 28,5 mg de cebador. El medio se agita 40 minutos a 51°C, se enfría a 41°C en 45 minutos, se agita 30 minutos a 41°C, se vuelve a calentar a 51°C en 10 minutos, se agita 30 minutos a 51°C y finalmente se enfría a 10°C en 4 horas 45 minutos. Después de filtrar el medio de reacción y de varios lavados con AiP, el producto se seca. Se obtienen 0.89 g de dronedarona en forma de polvo crema.

Rendimiento: 56%.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de preparación de derivados de 3-ceto-benzofurano de fórmula general: I en donde R representa un grupo alquilo o arilo, Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo o arilo y R2 representa un grupo alquilo o fenilo de fórmula general: en donde Y representa hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxi, alcoxi o dialquilaminoalcoxi, caracterizado porque se acopla un derivado de benzofurano de fórmula general: en donde R y R2 tienen el mismo significado que anteriormente y X representa cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato de fórmula general: R3-SO2-O- IV en donde R3 representa un grupo trifluorometano o imidazolilo, con un derivado de sulfonamida de fórmula general: R-S02-NH2 V en donde R tiene el mismo significado que anteriormente y éste, en presencia de un agente básico y de un sistema catalítico formado por un complejo entre un compuesto de paladio y un ligando, lo que proporciona los compuestos deseados.

2. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque: • R o R, representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo sustituido o no sustituido, • R2 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo de fórmula II en donde Y representa cloro, bromo o yodo o un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo dialquilaminoalcoxi en donde cada grupo alquilo, lineal o ramificado, es de 1 a 8 átomos de carbono y el grupo alcoxi, lineal o ramificado, es de 1 a 8 átomos de carbono.

3. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque: • R o Ri representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, • R2 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo de fórmula II en donde Y representa un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo dialquilaminoalcoxi en donde cada grupo alquilo, lineal o ramificado, es de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alcoxi, lineal o ramificado, es de 1 a 4 átomos de carbono.

4. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R representa metilo, Ri representa n-butilo y R2 representa 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-fenilo.

5. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de paladio es bis (dibencilidenacetona)paladio (0).

6. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de paladio es tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0).

7. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ligando es 2-(di-íerc-b ut¡ Ifosf i no)-2' ,4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bife ni lo.

8. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el acoplamiento se efectúa en un solvente seleccionado entre un alcohol, un éter o un hidrocarburo aromático.

9. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente es dioxano.

10. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el agente básico es un fosfato o un carbonato.

11. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado porque el agente básico es fosfato tripotásico, carbonato de potasio o carbonato de cesio.

12. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el acoplamiento se efectúa a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C.

13. Derivados de benzofurano de fórmula general: XVIII en donde Z representa un halógeno, el grupo hidroxi o un grupo sulfonato de fórmula -O-SO2R3 en donde R3 representa un grupo trifluorometano o imidazolilo.

14. Derivado de benzofurano de acuerdo a la reivindicación 13, en donde Z representa bromo.

15. Derivado de benzofurano de acuerdo a la reivindicación 13, en donde Z representa el grupo hidroxi.