MX2012011344A - Proceso para preparar derivados de sulfonamido-benzofurano. - Google Patents

Proceso para preparar derivados de sulfonamido-benzofurano.

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Thomas Priem
Philippe Vayron
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Sanofi Sa
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Abstract

La invención se refiere a un proceso para preparar derivados de 5-sulfonamido-benzofurano de la fórmula general: fórmula (I) en la cual R representa un grupo alquilo o arilo y R1 y R2 representan hidrógeno o un grupo alquilo o arilo. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I se preparan mediante el acoplamiento de un derivado de benzofurano de la fórmula general II, donde X representa cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato: fórmula (II) con un derivado de sulfonamida de la fórmula R-S02-NH2, en la presencia de un agente básico y de un sistema de catalizador formado a partir de un complejo entre un compuesto de paladio y un ligando (Ver Formula).

Description

PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE SULFONAMIDO- BENZOFURANO La presente invención se refiere de manera general a un procedimiento de preparación de derivados de sulfonamido-benzofurano.
Más precisamente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 5-sulfonamido-benzofurano de la fórmula general: En la cual R representa un grupo alquilo o arilo y Ri y R?, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un grupo alquilo o arilo.
En la fórmula I anterior R, R^ o R2 representan, en particular, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C!-Ce principalmente un grupo alquilo lineal o ramificado de C!-C4 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o ter-butilo o aun un grupo fenilo sustituido o no sustituido.
Entre el grupo R, se puede citar el metilo y entre el grupo R-> se puede citar el n-butilo.
Además, en esta fórmula I, entre el grupo R se puede citar el metilo, entre el grupo R se puede citar el n-butilo y entre el grupo R2 se puede citar el hidrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula I anterior, el 2-n-butil-5- sulfonamido-benzofurano descrito en la solicitud de patente WO 02/48132 se revela particularmente útil como producto intermedio para la preparación final de derivados de aminoalcoxibenzoil-benzofurano en particular para la preparación de 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-metansulfonamido-benzofurano comúnmente denominado dronédarone así como de sus sales farmacéuticamente aceptables. Este derivado de metansulfonamido-benzofurano ha sido descrito en la patente EP0471609 igualmente que sus aplicaciones terapéuticas principalmente en el campo cardiovascular donde se revela particularmente interesante por ejemplo como agente antiarrítmico.
Se ha descrito en la patente WO 02 48132, antes citada, un procedimiento para la síntesis de la dronédarone utilizando el 2-n-butil-5-nitro-benzofurano que se reduce, bajo presión, con hidrógeno en presencia de óxido de platino como catalizador para formar 2-n-butil-5-amino-benzofurano. Este derivado de benzofurano se somete en seguida a la acción de cloruro de metansulfonilo, lo que proporciona el 2-n-butil-5-metansulfonamido-benzofurano que se trata con cloruro de 4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoilo para obtener la dronédarone.
Sin embargo, este procedimiento no está desprovisto de inconvenientes principalmente del tipo de reacción utilizada o sus reactivos usados a saber una hidrogenación bajo presión que tiene un riesgo industrial así como el tratamiento con cloruro de metansulfonilo, reactivo peligroso que puede generar impurezas genotóxicas (metansulfonatos).
La búsqueda de un procedimiento de preparación de 2-n-butil-5-metansulfonamido-benzofurano capaz de aliviar estos inconvenientes y desventajas permanece entonces como un interés primordial.
Se ha encontrado ahora que es posible obtener este derivado de metansulfonamido-benzofurano, con buen rendimiento, mediante la utilización de reactivos y de etapas de reacción exentas de desventajas e inconvenientes reportados anteriormente puesto que no hace uso ni de una reacción de hidrogenación catalítica bajo presión ni a la utilización de cloruro de metansulfonilo.
De acuerdo con la invención, los derivados de 5-sulfonamido-benzofurano de la fórmula I pueden prepararse acoplando un derivado de benzofurano de la fórmula general: en la cual y R2 tienen el mismo significado que anteriormente y X representa cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato de la fórmula general: R3-SO2-O- III en la cual R3 representa un grupo trifluorometano (-CF3) o imidazolilo, con un derivado de sulfonamida de la fórmula general: R-S02-NH2 IV en la cual R tiene el mismo significado que anteriormente y que, en presencia de un agente básico y de un sistema catalítico formado por un complejo entre un compuesto de paladio y un ligando, proporciona los compuestos deseados.
El complejo de paladio, utilizado en el procedimiento de la invención, se presenta generalmente en la forma de un compuesto de paladio (0) tal como por ejemplo: tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), denominado en lo sucesivo "Pd2(dba)3" o, ventajosamente, • bis(dibencilidenacetona)paladio (0), denominado en lo sucesivo "Pd(dbs)2 y de un ligando seleccionado generalmente entre las fosfinas, usualmente biarilfosfinas.
Estas bioarilfosfinas son, en general, sustituidas de diversas maneras. Así, el ciclo de arilo, tal como fenilo, no portador de átomo de fósforo puede ser mono- o principalmente, polisustituido por ejemplo por el grupo isopropilo mientras que el ciclo arilo, principalmente fenilo, portador de átomo de fósforo puede ser, además, mono- o polisustituido. Por ejemplo, este ciclo de arilo no lleva otros sustituyentes además del átomo de fósforo.
El átomo de fósforo, en cuanto el mismo, puede ser sustituido él mismo, por ejemplo mono- o, principalmente, disustituido por ejemplo por grupos alquilos o cicloalquilos tales como ter-butilo o ciclohexilo.
A título de ejemplo, los compuestos siguientes pueden ser utilizados como ligandos: - 2-(di-ter-butilfosfino)-2',4,,6'-tr¡isopropil-1 ,1'-bifenilo, en lo sucesivo denominado "ligando L1", <> 2-(di-ciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1 ,1 '-bifenilo, en lo sucesivo denominado "ligando L2", 2-(di-ciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi- ,1 '-bifenilo, en lo sucesivo denominado "ligando L3", - 2-(di-ter-butilfosfino)-3,4,5,6-tetrametil-2,,4',6'-triisopropil-1 ,1'- bifenilo, en lo sucesivo denominado "ligando L4".
El ligando L1 es particularmente ventajoso.
El agente básico utilizado en el procedimiento de acuerdo con la invención se puede seleccionar principalmente entre los alcoholatos, paso más generalmente entre las bases más débiles tales como los fosfatos o los carbonatos, por ejemplo fosfatos de metal alcalino o carbonatos de metal alcalino como el fosfato de tripotasio, el carbonato de potasio o carbonato de cesio.
En general, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo con calor, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C, y en un solvente apropiado. Este puede corresponder a un alcohol tal como por ejemplo ter-butanol, a un éter tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano o a un hidrocarburo, de preferencia aromático, tal como por ejemplo tolueno. El dioxano constituye, sin embargo, un solvente de selección dentro del marco de la presente invención.
Los compuestos de partida de la fórmula II pueden prepararse de diferentes maneras de acuerdo con su estructura química, como se describe a continuación.
A.- Los compuestos de la fórmula II en la cual X representa cloro, bromo o yodo pueden obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción siguiente: Es decir, a partir de un derivado 2-hidroxi-fenilo de la fórmula V en la cual R2 tiene el mismo significado que anteriormente y ?? representa cloro, bromo o yodo, que se hace reaccionar con un haioéster de la fórmula VI en la cual Ri tiene el mismo significado que anteriormente, Hal representa un halógeno, de preferencia bromo, y R4 representa un grupo alquilo de C1-C4, tal como, por ejemplo, etilo, para formar un éster de la fórmula VII en la cual R1p R2, R4 y X1 tienen el mismo significado que anteriormente.
La reacción se lleva a cabo generalmente por calor en un solvente apropiado, en particular un solvente polar como N,N-dimetilformamida y en presencia de un agente básico tal como un carbonato de metal alcalino.
El éster de la fórmula VII se saponifica en seguida en un solvente, particularmente un éter, y en presencia de un agente básico apropiado tal como un hidróxido de metal alcalino para formar la sal correspondiente de un derivado de ácido carboxílico que se trata después con un ácido fuerte, en un solvente tal como un hidrocarburo aromático, para dar el derivado de ácido carboxílico de la fórmula VIII en la cual Ri, R2 y Xi R2 tienen el mismo significado que anteriormente.
En una etapa ulterior, el derivado de ácido carboxílico de la fórmula VIII se cicliza por calentamiento en presencia de un halogenuro de bencensulfonilo y de un aceptor de ácido tal como una amina terciaria, la reacción se lleva a cabo generalmente por calentamiento en un solvente tal como un hidrocarburo aromático, para dar los compuestos de la fórmula IX en la cual Xi, Ri y R2 R? tienen el mismo significado que anteriormente, es decir, los compuestos deseados de la fórmula II.
Los compuestos de la fórmula II en la cual X representa grupo sulfonato pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: XIII XIV a saber a partir de 1 ,4-benzoquinona de la fórmula X que se trata con un éter de enol sililado de la fórmula XI en la cual R y R2 tienen el mismo significado que anteriormente y Ra representa un grupo alquilo de Cf-CA, lineal o ramificado, o un grupo fenilo, para formar los derivados de 5-hidroxi-benzofurano de la fórmula XII en la cual R^ y R2 tienen el mismo significado que anteriormente.
El compuesto de la fórmula XII se acopla entonces con un derivado sulfonilo de la fórmula XIII en la cual Hal tiene el mismo significado que anteriormente, de preferencia cloro, y R3 tiene el mismo significado que anteriormente y éste, en presencia de un aceptor de ácido, es el que proporciona los derivados sulfonados de la fórmula XIV en la cual Ri, R2 y R3 tienen el mismo significado que anteriormente, es decir, los compuestos deseados de la fórmula II.
Los derivados de benzofurano de la fórmula general: XV en la cual R'3 representa un grupo trifluorometano o imidazolilo, representan otro objetivo de la presente invención.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención. En estos ejemplos se utilizan las abreviaciones a continuación: CCM: cromatografía en capa delgada HPLC: cromatografía en fase líquida de alto rendimiento HPTLC: cromatografía en capa delgada de alto rendimiento RMN: resonancia magnética nuclear K3P04: fosfato tripotásico Cs2C03: carbonato de cesio THF: tetrahidrofurano Preparaciones A. 2-(4-Bromo-2-formilfenoxi)-hexanoate de etilo (compuesto VIII: R, = n-C4H9; R2 = H; R4 = C2H5; X1 = Br) En un reactor equipado se cargan 8.9 g de carbonato de potasio (64.3 mmol) y 45 mi de ?,?-dimetilformamida, después se calienta a 55°C bajo agitación. Después se vacía en la mezcla, gota a gota, a 55°C, una solución de 22 g de 2-hidrox¡-5-bromo-bencenformaldehido (compuesto VIII: X = Br) (107.2 mmol) en 40 mi de N,N-dimetilformamida, después la ampolleta de vaciado se enjuaga con 10 mi de ?,?-dimetilformamida. El medio se agita a 55°C durante 30 minutos, después se calienta a 80°C. Se agregan 20.8 mi de 2-bromo-hexanoato de etilo (compuesto IX: R1 = n-C4H9; R4 = C2H5; Hal = Br) (112.6 mmol), y la ampolleta de vaciado se enjuaga con 10 mi de N,N-dimetilformamida. El medio de reacción se mantiene a 80°C bajo agitación: la evolución de la reacción se sigue mediante CCM (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo: 7/1; Rf del compuesto VIII: 0.53; Rf del compuesto X: 0.44).
Al final de la reacción, la temperatura del medio de reacción se regresa a 20°C, después se agregan lentamente 100 mi de agua deionizada, lo que conduce al rompimiento de la mezcla de un aceite. Este aceite se decanta y se separa de la fase acuosa, después se lava con 100 mi de agua. Después de la decantación y la separación, el aceite se diluye con 60 mi de tolueno, después esta fase orgánica se lava otra vez con 100 mi de agua deionizada. Esta última fase acuosa se contra-extrae con 60 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, después se concentran mediante evaporados rotativo para obtener 34.9 g de compuesto X deseado en la forma de un aceite amarillo anaranjado.
Rendimiento: 95%.
RMN 1H (400MHz, CDCI3): d 0.93 (t, J = 7.4Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3); 1.23 (t, J = 7Hz, 3H, -0-CH2-CH3); 1.36-1.43 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.46-1.54 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-); 1.99-2.05 (m, 2H, -CH2-CHj>-CH-); 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H, -O-CH2-CH3); 4.71 (t, J = 6Hz, 1H, -CH2-CH-0-); 6.71 (d, J=8.8Hz, 1H, ArH); 7.56 (dd, J=9 y 2.6Hz, 1H, ArH); 7.94 (d, J=2.4Hz, 1H, ArH); 10.49(s, 1H, CHO).
RMN 3C(CDC13): d 188.3 - 170.6 - 159.3 - 138.1 - 131.1 - 126.9 - 115.2 - 114.5 - 77.4 -61.6 - 32.3 - 27.3 - 22.3 - 14.2 - 13.9 ppm.
De la misma manera, pero a partir de 10 g o de 50 g de compuesto V, se ha obtenido el compuesto VII deseado con rendimientos de 98% y 94% respectivamente.
B. Acido 2-(4-bromo-2-formilfenoxi)-hexanoico (compuesto Vlli: R = n-C4H9; R2 = H; X1 = Br) En un reactor equipado se cargan 60 g de 2-(4-bromo-2- formlfenoxi)-hexanoato de etilo (compuesto X) (0.17 mmol) y 52 mi de metil ter-butil éter. Se agregan, a 20°C, 78 mi de agua deionizada y una solución de 9.37 g de hidróxido de sodio al 23% (0.23 mmol) en 31.4 g de agua deionizada. El medio de reacción se calienta a 40°C bajo agitación y la saponificación del éster es seguida por CCM (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo 8/2 + algunas gotas de ácido acético; Rf del compuesto X = 0.52; Rf del compuesto XI = 0.08).
Al final de la reacción la temperatura del medio de reacción se regresa 20°C y se agregan 25.5 g de cloruro de sodio (0.43 mol) en 130 mi de agua deionizada, después 270 mi de tolueno. Bajo agitación, el medio de reacción se acidula por adición lenta de 20 mi de una solución de ácido clorhídrico al 37%, sin sobrepasar 25°C. las dos fases se decantan y se separan, después la fase orgánica se lava con 80 mi de agua deionizada. Después de la separación de las fases, la fase orgánica se concentra bajo vacío con evaporación rotativa para conducir a 54.7 g de un aceite rojo, que cristaliza al enfriar.
Después de re-asentar en una mezcla de éter diisopropílico/heptano, se aislan 45.5 g del compuesto XI deseado en la forma de un sólido blanco-amarillo.
Rendimiento: 82%.
RMN 1H (400MHz, CDC13): d 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3); 1.37-1.44 (m, 2H, -CH2-CjH2-CH3); 1.49-1.57 (m, 2H, -CH2-CH_2-CH2-); 2.05-2.11 (m, 2H, -CH2-CH_2-CH-); 4.79 (t, J = 6Hz, 1H, -CH2-CH.-CO-); 6.78 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH); 7.61 (dd, J = 8.8 y 2.4Hz, 1H, ArH); 7.94 (d, J = 2.4Hz, 1H, ArH); 10.39(s, 1H, CHO)- RMN 13C (CDCI3): d 188.6 - 174.3 - 158.6 - 138.3 - 132.4 -127.0 - 115.5 - 114.9 - 77.2 -32.2 - 27.1 - 22.3 - 13.8 ppm.
C. 2-n-Butil-5-bromo-benzofurano (compuesto IX: R1 = n-C4H9; R2 = H; X-i = Br) En un reactor equipado se cargan 25.8 mi de cloruro de bencensulfonilo (0.202 mol; 1.4 equivalentes) y 40 mi de tolueno y la mezcla se agita a 80°C. 65 mi de trietilamina anhidra (0.47 mol) después 45.2 g de ácido 2-(4-bromo-2-formilfenoxi)-hexanoico (compuesto XI) (0.144 mol) en solución en 250 mi de tolueno se agregan lentamente a 80°C. El avance de la reacción es seguido por CCM (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo: 80/20; Rf del compuesto XI = 0.08; Rf del compuesto XII deseado = 0.80).
Al final de la reacción, la temperatura del medio de reacción se regresa a 20°C. El exceso de cloruro de bencensulfonilo se destruye mediante la adición de 150 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 5%. Las fases se decantan y se separan después la fase orgánica se lava con una mezcla de 70 mi de agua deionizada y 6.8 mi de ácido clorhídrico al 37%. Las fases se decantan y se separan después la fase orgánica se lava con 75 mi de agua deionizada. La fase orgánica se lava con una solución de 7.73 g de hidróxido de sodio en solución en 67 mi de agua deionizada. Las fases se decantan y se separan después la fase orgánica se lava con una solución de 7.53 g de cloruro de sodio en 70 mi de agua deionizada. El pH de la acuosa se ajusta entre 5 y 8 con la ayuda de una solución de ácido clorhídrico al 7%. Las fases se decantan y separan después la fase orgánica se concentra en evaporador rotativo para conducir a 37.2 g de un aceite pardo.
Este aceite se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: metilciclohexano/acetato de etilo: 80/20) para conducir a 24.3 g de compuesto XII deseado bajo la forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 67%.
RMN H (400MHz, DMSO-d6): d 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3); 1.30-1.40 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.61 -1.69 (m, 2H, -CH_2-CH2-CH2-); 2.76 (t, J = 7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-Cq); 6.57(s, 1H, ArH); 7.33 (dd, J = 8.8 y 2Hz, 1H, ArH); 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H, ArH); 7.72 (dd, J = 2Hz, 1H, ArH).
Ejemplos 1 a 5 2-n-Butil-5-metansulfonamido-benzofurano (compuesto I: R = CH3; Ri = n- C¿iH9, R2 = H) En un tubo de 20 mi previamente secado en estufa, se introducen: 2 equivalentes de base y 1.5 equivalentes de metansulfonamida, 2% mol de Pd(dba)2 y 5 mol de 2-(di-ter-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1 ,1 '-bifenilo (ligando L1). El tubo se tapa con un septo y se hace inerte con argón, después se agrega con jeringa 1 equivalente 2-n-butil-5-bromo-benzofurano (compuesto IX o III) en solución en 10 volúmenes de solvente. El medio de reacción se agita entonces y se calienta a reflujo de solvente o a 100°C durante 24 horas, controlando del todo la evolución de la reacción por CCM (eluyente: acetato de etilo/metilciclohexano 20/80) o por HPLC. Al final de la reacción, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo después se filtra en caliente. Después se concentra el filtrado para conducir, en frío, a la cristalización del compuesto I deseado.
Se obtuvieron los siguientes resultados: Ejemplo 6 2-n-ButM-5-metansulfonamido-benzofurano (compuesto I: R = CH3; R1 — n-C4Hg, R 2— H) En un reactor equipado se introducen, bajo atmósfera de argón: 13 g de carbonato de cesio (39.9 mmol), 3 g de metansulfonamida (31.5 mmol), 250 mg de Pd(dba)2 (0.4 mmol) y 440 mg de 2-(di-ter-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenilo (ligando L1) (1.04 mmol). Entonces se agregan, por medio de una jeringa, 5.5 g de 2-n-butil-5-bromo-benzofurano (compuesto IX o III) (21.7 mmol) en solución en 55 mi de dioxano. El medio de reacción se agita entonces y se calienta a 100°C durante 24 horas.
El medio de reacción se diluye entonces con 40 mi de acetato de etilo y el primer chorro de cristalización se filtra en Buchner. Después de aislamiento de un segundo chorro, se aislan 3.6 g de compuesto I deseado en forma de un polvo blanco-nieve.
Rendimiento: 68%.
RMN H (400MHz, DMSO-d6): d 0.91 (t, J = 7.4Hz, 3H, -CH2-CH2- CH3); 1.31-1.40 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1.59-1.66 (m, 2H, -CHs-Ch -CH2-); 2.47 (s, 3H, CH3-S02-); 2.66 (t, J = 7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-Cq-); 6.27(s, 1H, ArH); 6.61 (dd, J = 8.8 y 2Hz, 1H, ArH); 6.94 (d, J = 2Hz, 1H, ArH); 7.02 (dd, J = 8.8Hz, 1H, ArH).
RMN 3C (DMSO-d6): d 157.6 - 147.2 - 147.0 - 128.6 - 117.9 - 109.4 - 108.8 - 101.8 - 38.3 - 29.3 - 27,4 - 21.6 - 13.6 ppm.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de derivados de 5-sulfonamido-benzofurano de la fórmula general: en la cual R representa un grupo alquilo o arilo y Ri y R?, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un grupo alquilo o arilo, caracterizado porque se acopla un derivado de benzofurano de la fórmula general: en la cual Ri y R2 tienen el mismo significado que anteriormente y X representa cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato de la fórmula general." R3-SO2-O- III en la cual R3 representa un grupo trifluorometano o imidazolilo, con un derivado de sulfonamida de la fórmula general: R-S02-NH2 IV en la cual R tiene el mismo significado que anteriormente y que, en presencia de un agente básico y de un sistema catalítico formado por un complejo entre un compuesto de paladio y un ligando, proporciona los compuestos deseados.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R, R-t O R2 representan un grupo alquilo, lineal o ramificado, de Ci-C8 o un grupo fenilo sustituido o no sustituido.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R, o R2 representan un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C--C .
4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R representa metilo, Ri representa n-butilo y R2 representa hidrógeno.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de paladio es bis(dibencilidenacetona) paladio (0).
6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de paladio es tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0).
7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ligando es 2-(di-ter-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bife ni lo.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agente básico es un fosfato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente básico es fosfato tripotásico, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el acoplamiento se efectúa a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el acoplamiento se efectúa en un solvente seleccionado entre un alcohol, un éter o un hidrocarburo aromático.
12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente es dioxano.
13. Derivados de benzofurano de la fórmula general: en la cual R'3 representa un grupo trifluorometano o imidazolilo.
14. Derivado de benzofurano de acuerdo con la reivindicación 13, en la que R'3 represnta el grupo trifluorometano.
15. Derivados de benzofurano de acuerdo con la reivindicación 13, en la que R'3 represnta el grupo imidazolilo.
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