JP2001106686A - 様々な複素環系を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤の製造方法 - Google Patents

様々な複素環系を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤の製造方法

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JP2001106686A
JP2001106686A JP2000262200A JP2000262200A JP2001106686A JP 2001106686 A JP2001106686 A JP 2001106686A JP 2000262200 A JP2000262200 A JP 2000262200A JP 2000262200 A JP2000262200 A JP 2000262200A JP 2001106686 A JP2001106686 A JP 2001106686A
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ティモシー・ノリス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】式（１）で示されるリポキシゲナーゼ酵素の作
用を阻害する化合物、その中間体の製造方法、 【解決手段】２〜７個の炭素原子を有する脂肪族アルコ
ール溶媒中で、強塩基、パラジウム金属錯体を含む遷移
金属触媒、二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物の
存在下において式（２）、式（３）の化合物を反応させ
式（４）の化合物を調整する。 （４）の化合物に２つの窒素を含む単環もしくは二環式
複素環化合物を非プロトン性溶媒中で強塩基の存在下、
場合によっては相間移動触媒の存在下に反応させ、窒素
雰囲気下で加熱することにより化合物（１）を生成す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】１９９８年１２月８日出願の
同時係属出願第 09/207,342 号（代理人整理番号ＰＣ８
７０８Ｃ）が参照され；これは、１９９８年２月６日出
願の出願第 09/020,014 号（代理人整理番号ＰＣ８７０
８Ｂ）（現在は米国特許第 5,883,106 号）の分割出願
であり；これは、１９９５年５月２９日出願の出願第 0
8/809,901号（代理人整理番号ＰＣ８７０８Ａ）（現在
は放棄されている）の継続出願であり；これは、１９９
４年１０月１８日出願の出願 PCT/JP94/01747 （代理人
整理番号ＰＣ８７０８）（現在は放棄されている）；及
び１９９５年５月２９日出願の出願 PCT/IB95/00408 の
§３７１（代理人整理番号ＰＣ８７０８Ａ）（現在は失
効し、１９９６年４月２５日に WO 96/11911 として公
開されている）の優先権を主張し、後者は炎症性疾患及
びアレルギーの治療において有用な５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤を開示する。これらの５−リポキシゲナーゼ阻
害剤を調製するための幾つかの方法がそこに開示されて
いるが、開示されているもので当業者に本発明の改善法
を教示するものはない。
【０００２】また、１９９８年１２月２２日出願の同時
係属出願第 60/113,221 号（代理人整理番号ＰＣ１００
９７）も参照され、これは４−｛３−［４−（２−メチ
ル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニ
ル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボ
ン酸アミドメチルスルホネートの新規調製方法を開示す
る。しかしながら、開示されるこの方法は本発明のもの
と同じではない。
【０００３】さらに、本願と同じ日付で出願された同時
係属出願、代理人整理番号ＰＣ１０５３０及びＰＣ１０
６８２も参照され、これらも様々な複素環系を有する５
−リポキシゲナーゼ阻害剤の製造方法に関与し、かつ本
願の方法と共通する幾つかのプロセス要素を有する。
【０００４】
【従来の技術】WO 96/11911 には、以下の構造式（１．
１．０）を特徴とする、５−リポキシゲナーゼ酵素の活
性の阻害剤として活性である新規化合物の類が開示され
ている：
【０００５】
【化２７】
【０００６】（ここで、 −Ａｒ1は、イミダゾリル；ピロリル；ピラゾリル；
１，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリアゾリ
ル；インドリル；インダゾリル；及びベンズイミダゾリ
ルからなる群より選択される複素環部分であり；環窒素
原子を介してＸ1に結合し；並びにハロ；ヒドロキシ；
シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ 1−Ｃ4）
アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）
ハロ置換アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；及びジ（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルアミノからなる群より選択される０−２個の置換基
で置換されており；−Ｘ1は、直接結合又は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキレンであり；−Ａｒ2は、ハロ；ヒドロキ
シ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；（Ｃ1−
Ｃ4）ハロ置換アルキル；及び（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換ア
ルコキシからなる群より選択される０−２個の置換基で
置換されているフェニレンであり；−Ｘ2は−Ａ−Ｘ−
又は−Ｘ−Ａ−であって、Ａは直接結合又は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキレン及びＸはオキシ；チオ；スルフィニ
ル；又はスルホニルであり；−Ａｒ3は、フェニレン；
ピリジレン；チエニレン；フリレン；オキサゾリレン；
及びチアゾリレンからなる群より選択される構成要素で
あり；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルアミノ；及びジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから選択
される０−２個の置換基で置換されており；−Ｒ1及び
Ｒ2は各々（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；又は一緒にな
って式：−Ｄ1−Ｚ−Ｄ2−の基を形成し、この基はそれ
が結合する炭素原子と共に３ないし８個の原子を有する
環を定義し、ここでＤ1及びＤ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレ
ンであり、かつＺは直接結合であるか、又はオキシ；チ
オ；スルフィニル；スルホニル；もしくはビニレンであ
り；並びにＤ1及びＤ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルで置換さ
れていてもよく；並びに−Ｙは、ＣＯＮＲ3Ｒ4；ＣＮ；
Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ−ＯＲ4；ＣＯＯＲ3；ＣＯＲ3；又はＣＳ
ＮＲ3Ｒ4であり；ここで、−Ｒ3及びＲ4は各々Ｈ又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。） 上記化合物に関して、（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキルの
好ましい意味はトリフルオロメチルであり；（Ｃ1−
Ｃ4）ハロ置換アルコキシの好ましい意味はトリフルオ
ロメトキシである。上記化合物の好ましい群は、Ａｒ2
が１，４−フェニレンであり、Ａｒ3が１，３−フェニ
レン又は５−フルオロ−１，３−フェニレンであるもの
からなる。この好ましい群のうちで、より好ましい化合
物は、Ａｒ1が２−アルキルイミダゾリルであり；Ｘ1が
直接結合であり；かつＹがＣＯＮＨ2であるもの；及び
Ａｒ1がピロリルであり；Ｘ1がＣＨ2であり；かつＹが
ＣＯＮＨ2であるものである。
【０００７】上述の類の阻害性化合物の特に好ましい態
様は下記式（１．０．０）の化合物である：
【０００８】
【化２８】
【０００９】リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害する化
合物は、ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患、ア
レルギー及び循環器病の治療又は緩和に有用である。リ
ポキシゲナーゼ酵素の活性はアラキドン酸カスケードの
一部として生じる。アラキドン酸は幾つかの群の生物学
的に活性な内在性代謝物の生物学的前駆体である。アラ
キドン酸は、最初に、膜リン脂質からホスホリパーゼＡ
２の作用によって放出される。次に、アラキドン酸は、
（ｉ）シクロオキシゲナーゼによって代謝されてプロス
タサイクリンを含むプロスタグランジン及びトロンボキ
サンを生じるか；又は（ii）リポキシゲナーゼによって
代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生じ、これはさら
にロイコトリエンに変換されることがある。
【００１０】そのロイコトリエンはまた非常に強力であ
って様々な生物学的効果を誘発し、例えば、ペプチドロ
イコトリエン、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4は重要
な気管支収縮因子及び血管収縮因子であり、かつ毛細血
管透過性を増加させることにより血漿の血管外遊出を引
き起こす。ＬＴＢ4は強力な走化性作用因子であり、炎
症部位での白血球の浸潤及び脱顆粒化を増強する。ロイ
コトリエンは、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性
鼻炎、関節リウマチ、痛風、乾癬、アトピー性皮膚炎、
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及びクローン病を含
む炎症性腸疾患を含む多くのヒトの疾患状態に関連付け
られている。リポキシゲナーゼを、及び結果としてロイ
コトリエンの産生を能動的に阻害する作用因子は、急性
及び慢性炎症状態の治療において高い治療上の価値を有
するものである。Masamune and Melvin, Annual Report
s in Medicinal Chemistry 24, 71-80 (1989) を参照の
こと。特定のリポキシゲナーゼ阻害剤が EP 0 462 83
0；EP 0 505 122；及び EP 0540 165 に開示されてい
る。
【００１１】上述の公開出願 WO 96/39408 に記載され
るリポキシゲナーゼ阻害剤の幾つかの調製方法がそこで
説明されている。そのような調製方法の一例は式（１．
２．０）の化合物と式（１．２．１）の化合物とのカッ
プリングであり、これは以下に記載される反応スキーム
で表すことができる：
【００１２】
【化２９】
【００１３】ここで、Ａｒ1は２−メチル−イミダゾー
ル−１−イルであり；Ｘ1は直接結合であり；Ａｒ2及び
Ａｒ3は両者ともフェニレンであり；ＹはＣＮであり；
並びにＲ 1及びＲ2は一緒になって３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランを形成する。Ｘ2はＳであって
その結果チオエーテルが生じ、これはチオ尿素及び適切
な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム、及び還元剤、例えば、水素化シアノ
ホウ素ナトリウムの存在下における２つのＱ置換可能基
の反応によって形成される。Chem. Lett., 1379-1380
(1986)；及び上でさらに記載される US 5,883,106 を参
照のこと。適切な置換可能基Ｑはハロ又はスルホニルオ
キシ基を含むものと言われている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は式（１．０．０）の型の化合物の合成
による調製に用いられる方法の領域にあり、そのうちの
幾つかは既知化合物であり、幾つかは新規化合物であ
り、かつ幾つかはこれまで当該技術分野において公知の
調製方法を用いることができないため公有状態にはな
い。しかしながら、これらの化合物の全ては、５−リポ
キシゲナーゼの阻害剤としての生物学的活性を有する。
【００１５】本発明の製造方法及びそれらと技術の現状
との関係のより素早く完全な理解を促進するため、反応
工程の流れを簡素化した様式で示し、かつ具体的な例示
によってこのプロセスのパラメータを示す合成スキーム
（１０．０．０）を以下に記す。合成スキーム（１０．０．０） 以下の合成スキームから、本発明の製造方法における第
１工程がアルコキシ脱ハロゲン化（alkoxy-de-halogena
tion）のための Williamson 反応に類似するアルキルチ
オ脱ハロゲン化（alkylthio-de-halogenation）技術を
用いることによるチオエーテルの形成を含むことが認め
られるであろう。この工程は、特定の二座補助配位子の
類、例えば、ＢＩＮＡＰからのメンバーと共に用いられ
るパラジウム触媒によって触媒される。
【００１６】この第１工程の後、本発明の製造方法にお
ける次の２つの連続する工程は両者とも代替経路を含
む。第２工程（ここでは、例えば、２−メチル−インダ
ゾール−１−イル基をフッ素原子置換によって結合させ
る）は、この合成スキームにおいて（ii−ａ）及び（ii
−ｂ）として識別される２つの方法で行うことができ
る。第１の方法は炭酸セシウム、ＣＳ2ＣＯ3の使用を含
み、これに対して第２の方法は固体水酸化ナトリウム、
ＮａＯＨの使用を含み、かつ触媒量の炭酸セシウム、Ｃ
ｓ2ＣＯ3、又はＴＢＡＣのような相間移動触媒を用いる
こともできる。
【００１７】第３工程は、（iii−ａ）及び（iii−ｂ）
として識別される、メシレート塩を調製する２つの異な
るアプローチを含む。次に、工程（iv）において純粋な
最終生成物を調製する。
【００１８】
【化３０】
【００１９】チオレートアニオン又はチオールそれ自体
によるアリールハロゲン化物のパラジウム触媒求核置換
を最初に用いるプロセスによって式（１．０．０）の型
の化合物を調製できることが当該技術分野において公知
である。対称性エーテルの他に非対称性エーテルを調製
するための最良の一般法である Williamson 反応と同様
に、相間移動触媒によって収率が改善される。イオウ含
有化合物の調製における相間移動触媒の使用の詳細な処
理については、例えば、Weber; Gokel Phase Transfer
Catalysis in Organic Synthesis, Springer; New Yor
k, 221-233 (1977) を参照のこと。本発明の方法の初期
段階に関するさらなる詳細は Migita etal., Bull. Che
m. Soc. Japan 53, 1385-1389 (1980) に見出すことが
できる。この初期段階は以下の反応スキームで表すこと
ができる：
【００２０】
【化３１】
【００２１】（ここで、ＸはＩ又はＢｒであり；かつＲ
はフェニル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。） 技術文献にはパラジウム触媒合成に関する幾つかの開示
が含まれている。例えば、Brocato et at., Tetrahedro
n Lett. 33, 7433 (1992) を参照のこと。これには、パ
ラジウム（０）及びパラジウム（II）触媒の両者を必要
とする、二官能性芳香族化合物と末端アルキン及び一酸
化炭素とのパラジウム、特にはＰｄ（ＰＰｈ3）4触媒反
応に基づく環形成が記載されている。
【００２２】Arcadi et al., Tetrahedron Lett. 34, 2
813 (1993) には、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）及びＫ2ＣＯ3の存在下におけるア
リールハロゲン化物及び２−プロパルギル−１，３−ジ
カルボニル化合物からの２，３，５−置換フランの合成
が開示されている。著者らは、塩基の性質が反応の経過
に強く影響を及ぼすことを観察している。
【００２３】McClure and Danishefsky, J. Am. Chem.
Soc. 115, 6094-6100 (1993) には、トリエチルアミン
を含むアセトニトリル中の触媒性テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム（０）を用いる、収量９
０％での１，５−エポキシベンズアゾシン同属種の合成
が開示されている。
【００２４】Nuss et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 69
91-6992 (1993) には、ＴＨＦ中のテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム（０）及びアルキニル
スタンナン反応体を用いるネオカルジノスタチン（neoc
arzinostatin）発色団類似体の合成が開示されている。
【００２５】Paquette and Astles, J. Org. Chem. 58,
165-169 (1993) には、還流ベンゼン又はジメトキシエ
タン中で行われるビニルスタンナンへのパラジウム
（０）触媒カップリングが介在する、側鎖伸長部を有す
るフラノセンブラノリド（furanocembranolides）の合
成が開示されている。著者らは、この反応が溶媒依存性
であり、クロロホルムに変更することが特に有益である
ことを注記している。
【００２６】配位子をパラジウム触媒と共に用いること
も技術文献、例えば、Backvall, "Metal-Mediated Addi
tions to Conjugated Dienes", Advances in Metal-Org
anicChemistry, 1, 135-175 (1989) に記述されてお
り、これにはメンチル−及びネオメンチル−ジフェニル
ホスフィン複合体を使用することによりシクロペンタジ
エン及びシクロヘキサジエンのパラジウム触媒ヒドロシ
リル化において生じる対称性誘導が低下することが開示
されている。
【００２７】また、技術文献には、パラジウムに加えて
他の遷移金属の触媒反応への使用に関する幾つかの開示
も含まれている。例えば、Takagi, Chemistry Letters,
2221-2224 (1987) を参照のこと。この文献には、アリ
ールハロゲン化物及び芳香族チオールからのジアリール
スルフィドの合成におけるニッケル（０）及びパラジウ
ム（０）錯体の触媒としての使用が開示されている。
【００２８】本発明の製造方法の特に重要な側面は、工
程（ｉ）において用いられているパラジウム遷移金属触
媒と共に特定の補助配位子の類を用いることである。こ
のような補助配位子の例はＢＩＮＡＰである。このよう
な有機配位子は、そのような有機配位子と会合する触媒
によって触媒される反応の立体性の行く末を方向付け
る。このようなエナンチオ選択的触媒は非常に高いｅｅ
（鏡像異性過剰）値を、例えば、β−ケトエステルの不
斉還元において用いられる２，２’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル−ルテニウムアセ
テート［ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＯＡｃ）2］の場合には＞
９８％を達成することができる。Noyori etal., J. Am.
Chem. Soc. 109, 5856 (1987) を参照のこと。
【００２９】不斉水素化及び他の有機反応がＢＩＮＡＰ
誘導触媒を用いて行われている。例えば、US 4,691,03
7；US 4,739,084；US 4,739,085；4,764,629；US 4,99
4,607；及び US 4,766,277 を参照のこと。ＢＩＮＡＰ
配位子を用いるエナンチオ選択的反応を報告する公開特
許出願及び技術文献の参考文献には、例えば、Wu, et a
l., Tetrahedron Letters 34(37), 5927-5930 (1993)；
Wu, et al., Tetrahedron Letters 33, 6331-6334 (199
2)；Tani, et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 600
(1982)；Tani, et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2
4(3), 217-219 (1985)；Naruta, et al., Tetrahedron
Letters 28, 4553-4556 (1987)；Hodgson,et al., J. O
rganomet. Chem. 325, 627-630 (1987)；Hayashi et a
l., J. Am.Chem. Soc. 110, 5579-5581 (1988)；Hayash
i et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 3426-3428 (198
9)；Kollar, et al., J. Molecular Catalysis 67, 191
-198 (1991);Collman, et al., J. Chem. Soc. Chem. C
ommun. 428 (1993)；Murakami,et al. Bull. Chem. So
c. Jpn. 65, 3094-3102 (1992)；Yamaguchi, et al. Te
trahedron Asymmetry 2(7), 663-666 (1991)；Burgess,
et al., Tetrahedron Asymmetry 2(7), 613-621 (199
1)；Ozawa, et al., Tetrahedron Letters 34(15), 250
5-2508 (1993)；Ozawa, et al., Tetrahedron Letters
33(11), 1485-1488(1992)；Ozawa, et al., Chemistry
Letters 2177-2180 (1992)；Kagechika, et al., J. Or
g. Chem. 56, 4093-4094 (1991)；Sakamoto, et al., T
etrahedronLetters 33, 6845-6848 (1992)；Brunner, e
t al., J. Organometallic Chem.456, 71-75 (1993)；T
rost et al., J. Amer. Chem. Soc. 102, 7932-7934 (1
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253；Waldman, et al., "Selectivity in Catalysis,"
M. E. Davis and S. L. Snib. Eds., ACS Symposium Se
ries 517 (1993)；Ozawa, et al., "Selectivity in Ca
talysis," M. E. Davis and S. L. Snib, Eds., ACS Sy
mposium Series 517 (1993)；Chan, et al.,"Selectivi
ty in Catalysis," M. E. Davis and S. L. Snib, Ed
s., ACS Symposium Series 517 (1993)；Durina, et a
l., "Homogeneous Catalysis By the Optically Active
Complexes of Transition Metals and Its Applicatio
n In theSynthesis of Bioactive Molecules," J. Org.
Chem. USSR 28, 1547-1600 及び 1913-1971；WO 90/15
790；並びに WO 92/09552 が含まれる。
【００３０】遷移金属錯体と共に用いるための新規配位
子組成物が開発されており、これはＢＩＮＡＰ及び関連
配位子の適切な代替物に相当する可能性がある。例え
ば、実用的な不斉合成のためのアミンオキサゾリニル配
位子の新しいファミリーが WO99/24410 に開示されてお
り、これには下記式（１．０．１０）のもののような配
位子が含まれる：
【００３１】
【化３２】
【００３２】しかしながら、上記参考文献のうち、これ
まで達成不可能であった許容し得る収率を同時にもたら
しながら、容易かつ効率的である本発明の特定の製造方
法を開示又は示唆するものはない。発明の要約 本発明は製造方法に関し、該方法の最終生成物の幾つか
は５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての有用性が示され
ている既知化合物である。加えて、本発明は該方法の他
の最終生成物の幾つかに関し、これらは本発明の方法が
利用可能となる以前は合成によって到達することが困難
であったためにこれまで知られてはいないものである。
ここでさらに詳細に記載されるように、これらの新規最
終生成物も５−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であ
る。本発明の製造方法の全てを以下の段落に要約して説
明する。
【００３３】本発明の製造方法において用いられる鍵と
なる中間体は式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−
［３−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ
−ピラン−４−カルボキサミドである：
【００３４】
【化３３】
【００３５】したがって、本発明は式（２．０．０）の
化合物を製造するための方法にも関し、これは以下の合
成スキーム（１０．０．１）合成スキーム（１０．０．１）
【００３６】
【化３４】
【００３７】で示すことができ、以下の工程を含む： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（３．０．０）のテトラヒドロ−４−（３
−ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−２Ｈ−ピラン
−４−ニトリル：
【００３８】
【化３５】
【００３９】（ここで、Ｘはブロモ又はヨードであ
る。）；−及び− − （２）式（４．０．０）の４−フルオロチオフェノ
ール：
【００４０】
【化３６】
【００４１】からなる反応混合物を、 − （３）合計で２ないし７個の炭素原子を含む直鎖も
しくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合によ
ってはそれらの水性混合液としての溶媒；より好ましく
は、該アルコールがイソプロピルアルコール、ｓｅｃ−
ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、及び２−
ヘプタノールからなる群より選択される二級アルコール
である溶媒、場合によっては該二級アルコールの水性混
合液としての溶媒中で、 − （４）式（５．０．０）の強塩基の存在下におい
て： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、 − Ｍは、リチウム、Ｌｉ；ナトリウム、Ｎａ；カリウ
ム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシウム、Ｃｓからな
る群より選択されるアルカリ金属、１／ｌａ族元素であ
り；並びに − Ｒ5は、水素、Ｈ；又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；好ましくは、水酸化リチウム、ＬｉＯ
Ｈ；水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、Ｋ
ＯＨ；水酸化ルビジウム、ＲｂＯＨ；水酸化セシウム、
ＣｓＯＨ；リチウムメトキシド、ＬｉＯＣＨ3；ナトリ
ウムメトキシド、ＮａＯＣＨ3；カリウムメトキシド、
ＫＯＣＨ3；ルビジウムメトキシド、ＲｂＯＣＨ3；セシ
ウムメトキシド、ＣｓＯＣＨ3；リチウムエトキシド、
ＬｉＯＣＨ2ＣＨ3；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ
2ＣＨ3；カリウムエトキシド、ＫＯＣＨ2ＣＨ3；ルビジ
ウムエトキシド、ＲｂＯＣＨ2ＣＨ3；セシウムエトキシ
ド、ＣｓＯＣＨ2ＣＨ3；リチウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3；カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＫＯＣ（ＣＨ3）3；ルビジウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＲｂＯＣ（ＣＨ3）3；及びセシウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド、ＣｓＯＣ（ＣＨ3）3；及び上記のものの混合
物からなる群より選択されるメンバーである）；−並び
に、さらに− − （５）好ましくは、 − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； − テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； − トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐ
ｄＣｌ2； − ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物； − ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）、［（Ｃ6Ｈ5） 3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）−クロロホルム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2
Ｐｄ； − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの
錯体 − ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン］パラジウム（０）；及び − （π−アリル）パラジウム（II）塩化物二量体；か
らなる群より選択されるメンバーであるパラジウム金属
錯体を含む遷移金属触媒の存在下において；−並びに、
さらにまた− − （６）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
１）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物：
【００４２】
【化３７】
【００４３】（ここで、式（５．５．０）において：Ｗ
及びＹは両者ともリンであるか、もしくは両者とも窒素
であり、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4と共にリン酸であ
り；ｍ及びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニ
ル；ナフチル；ビフェニル；トリル；フリル；ピロリ
ル；及びピリジルからなる群より独立に選択され；ＡＲ
ＹＬ1及びＡＲＹＬ2はフェニル；ビフェニル；１−もし
くは２−ナフチル；ピリジル；及びキノリニルからなる
群より独立に選択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は
一緒になってフェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジ
ル；キノリニル；もしくはシクロヘキシル基を形成し；
Ａ及びＢは両者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹ
Ｌ2の１及び２として識別される炭素原子に直接結合す
るか、又は１及び２として識別される隣接構成炭素原子
である炭素原子であり、その場合、配向が指定されてい
ないＡ及びＢに結合する結合は１及び２として識別され
る炭素原子に対してαで炭素原子に結合し；並びに該配
向が指定されていない結合は反対の配向を有し、それに
より該補助配位子が軸的に非対称でなければならず；並
びに式（５．５．１）において：ｐ及びｑは独立に０、
１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準
で選択されて上記と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）
−又は−（ＣＨ2）−であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルであり；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であ
るときにｐ及びｑは０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4に結合する配向が指定されていない結合に
ついては、該Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合と
は反対の配向を有し、それにより該補助配位子が軸的に
非対称でなければならない。） 好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮ
ＡＰ）である補助配位子の存在下において；作製し、−
次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
ましくは１２ないし３６時間、より好ましくは１８ない
し２４時間加熱し；それにより該式（２．０．０）の化
合物を生成し、場合によってはそれを通常の分離技術を
用いて単離する。
【００４４】ピラン部分の４−カルボキサミド部がチオ
付加工程の間に形成される上記製造方法が本発明の方法
のこの部分を実施する好ましい様式である。有用な代替
態様は、チオ付加の実施に先立つピラン部分の４−カル
ボキサミド部の形成を含む。この本発明の方法のこの部
分の代替態様は式（２．０．０）の化合物の製造方法を
含み、これは以下の合成スキーム（１０．１．０）：合成スキーム（１０．１．０）
【００４５】
【化３８】
【００４６】で示すことができ、以下の工程を含む： − （ａ）以下のもの − （１）式（３．０．０）のテトラヒドロ−４−（３
−ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−２Ｈ−ピラン
−４−ニトリル：
【００４７】
【化３９】
【００４８】（ここで、Ｘはブロモ又はヨードであ
る）；からなる反応混合物を、 − （２）上で定義されるアルコールからなる溶媒、場
合によってはそれらの水性混合液としての溶媒；好まし
くは上で定義される二級アルコール；より好ましくはイ
ソプロピルアルコール；場合によっては該二級アルコー
ルの水性混合液としての溶媒中で； − （３）式（５．０．０）の強塩基： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、Ｍ及びＲ5は上で定義される通りである）；
好ましくは、水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリ
ウム、ＫＯＨ；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ2Ｃ
Ｈ3；又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＣ（Ｃ
Ｈ3）3の存在下において；作製し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
ましくは３ないし８時間、より好ましくは５ないし６時
間加熱し；それにより式（３．２．０）の化合物を生成
し：
【００４９】
【化４０】
【００５０】（ここで、Ｘはブロモ又はヨードであ
る）；−次に− − （ｃ）該式（３．２．０）の化合物及び式（４．
０．０）の４−フルオロチオフェノール：
【００５１】
【化４１】
【００５２】からなる反応混合物を、 − （１）上で定義されるアルコールからなる溶媒、場
合によってはそれらの水性混合液としての溶媒；好まし
くは上で定義される二級アルコール；より好ましくはイ
ソプロピルアルコール；場合によっては該二級アルコー
ルの水性混合液としての溶媒中で； − （２）式（５．０．０）の強塩基： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、Ｍ及びＲ5は上で定義される通りである）；
好ましくは、水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリ
ウム、ＫＯＨ；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ2Ｃ
Ｈ3；又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＣ（Ｃ
Ｈ3）3の存在下において；−並びに、さらに− − （３）好ましくは、 − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； − テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； − トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐ
ｄＣｌ2； − ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物； − ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）、［（Ｃ6Ｈ5） 3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）−クロロホルム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2
Ｐｄ； − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの
錯体 − ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン］パラジウム（０）；及び − （π−アリル）パラジウム（ｌｌ）塩化物二量体；
からなる群より選択されるメンバーであるパラジウム金
属錯体を含む遷移金属触媒の存在下において；−並び
に、さらにまた− − （４）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
１）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物：
【００５３】
【化４２】
【００５４】（ここで、式（５．５．０）において：Ｗ
及びＹは両者ともリンであるか、もしくは両者とも窒素
であり；ｍ及びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニ
ル；ナフチル；ビフェニル；トリル；フリル；ピロリ
ル；及びピリジルからなる群より独立に選択され；ＡＲ
ＹＬ1及びＡＲＹＬ2はフェニル；ビフェニル；１−もし
くは２−ナフチル；ピリジル；及びキノリニルからなる
群より独立に選択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は
一緒になってフェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジ
ル；キノリニル；もしくはシクロヘキシル基を形成し；
Ａ及びＢは両者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹ
Ｌ2の１及び２として識別される炭素原子に直接結合す
るか、又は１及び２として識別される隣接構成炭素原子
である炭素原子であり、その場合、配向が指定されてい
ないＡ及びＢに結合する結合は１及び２として識別され
る炭素原子に対してαで炭素原子に結合し；並びに該配
向が指定されていない結合は反対の配向を有し、それに
より該補助配位子が軸的に非対称でなければならず；並
びに式（５．５．１）において：ｐ及びｑは独立に０、
１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準
で選択されて上記と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）
−又は−（ＣＨ2）−であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルであり；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であ
るときにｐ及びｑは０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4に結合する配向が指定されていない結合に
ついては、該Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合と
は反対の配向を有し、それにより該補助配位子が軸的に
非対称でなければならない。） 好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮ
ＡＰ）である補助配位子の存在下において；作製し、−
次に− − （ｄ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
ましくは５ないし１５時間、より好ましくは８ないし１
０時間加熱し；それにより該式（２．０．０）の化合物
を生成する。
【００５５】上で詳細に説明される式（２．０．０）の
鍵となる中間体の製造により本発明の製造方法の次工程
を行うことが可能となり、それに従うことで所望の式
（１．０．０）の最終生成物及びそれが含まれる式
（１．３．０）の属が高い精製レベル及び高収率で生成
する。上記次工程を以下の段落で詳細に説明する。
【００５６】本発明は、さらにまた、式（１．３．０）
の化合物の製造方法に関し：
【００５７】
【化４３】
【００５８】これは以下の合成スキーム（１０．２．
０）：合成スキーム（１０．２．０）
【００５９】
【化４４】
【００６０】（ここで、 − 下式（１．３．１）の部分：
【００６１】
【化４５】
【００６２】は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の、２つの窒素原子
を含む電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−
複素環基であり：
【００６３】
【化４６】
【００６４】ここで、 − “★”は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の部分の結合点を表
す記号であり； − Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群
より独立に選択され；ここで、該アルキル及びアリール
基はハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミ
ノ；及びジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノからなる群より
選択される０ないし２個の置換基で置換されてい
る。）；で示すことができ、以下の工程を含む： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド：
【００６５】
【化４７】
【００６６】−及び− − （２）式（１．３．６）、（１．３．７）、（１．
３．８）又は（１．３．９）の、２つの窒素を含む電子
欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素環：
【００６７】
【化４８】
【００６８】（ここで、Ｒ7及びＲ8は上記と同じ意味を
有する。）からなる反応混合物を； − （３）非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中で； − （４）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （５）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
間移動触媒、好ましくは、臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラウン−６
（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−１８−ク
ラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−クラウン−
６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピリジニウ
ム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム（ＱＵＩ
ＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｃ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｈ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水和物（Ｔ
ＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）；臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡＢ）；臭化ヘ
キサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢＨＤＰＢ）；
臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＢ）；
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）；塩
化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム（ＴＥＨＤＡ
Ｃ）；塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）；塩
化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＨＤＡ
Ｃ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモニウム（ＴＭ
ＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバー；より好ま
しくは、上記の群のメンバーを含む四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩の存在下において；作製し、−次に
− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、窒素
雰囲気下で加熱し；それにより式（１．３．０）の化合
物を生成する。
【００６９】すぐ上で説明されるものに代わる式（１．
３．０）の化合物の製造方法を用いて許容し得る結果を
得ることもできる。この代替方法は下記合成スキーム
（１０．２．１）：合成スキーム（１０．２．１）
【００７０】
【化４９】
【００７１】（ここで、 − 下記（１．３．１）の部分：
【００７２】
【化５０】
【００７３】は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の、２つの窒素原子
を含む電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−
複素環基であり：
【００７４】
【化５１】
【００７５】ここで、 − “★”は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の部分の結合点を表
す記号であり； − Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群
より独立に選択され；ここで、該アルキル及びアリール
基はハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミ
ノ；及びジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノからなる群より
選択される０ないし２個の置換基で置換されてい
る。）；で示すことができ、以下の工程を含む： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド：
【００７６】
【化５２】
【００７７】−及び− − （２）式（１．３．６）、（１．３．７）、（１．
３．８）又は（１．３．９）の、２つの窒素を含む電子
欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素環：
【００７８】
【化５３】
【００７９】（ここで、Ｒ7及びＲ8は上記と同じ意味を
有する。） からなる反応混合物を；− （３）非プロトン性溶媒、
好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で； − （４）式（５．１．０）の炭酸塩： （Ｍ）2−ＣＯ3 （５．１．０） （ここで、Ｍは上でさらに定義されるものと同じ意味を
有する。）好ましくは炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3の存在
下において；作製し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、窒素
雰囲気下で加熱し；それにより式（１．３．０）の化合
物を生成する。
【００８０】本発明は、さらに、上記式（１．３．０）
の化合物の製造方法であって、該式（１．３．０）の化
合物が以下のものからなる群より選択されるメンバーで
ある方法に関する：テトラヒドロ−４−｛３−［４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ド；テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド；テトラヒドロ−４−｛３−
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニ
ル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ド；テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）フェニル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミド；及びテトラヒドロ−４−｛３
−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
フェニル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド。
【００８１】上記最終生成物は、本発明の方法が利用可
能となる以前には合成によって到達することが困難であ
ったため、これまで知られてはいないものである。これ
らの新規最終生成物も５−リポキシゲナーゼ阻害剤とし
て有用であり、以下ものからなる群より選択されるメン
バーからなる：テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１Ｈ
−イミダゾル−１−イル）フェニル］チオ｝フェニル−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；テトラヒドロ−４
−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
フェニル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
キサミド；テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−ピ
ラゾル−１−イル）フェニル］チオ｝フェニル−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキサミド；及びテトラヒドロ−４−
｛３−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イ
ル）フェニル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド。
【００８２】本発明は、さらにまた、式（１．０．０）
の化合物の製造方法に関し：
【００８３】
【化５４】
【００８４】これは以下の工程を含む： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド：
【００８５】
【化５５】
【００８６】−及び− − （２）２−メチルイミダゾール；からなる反応混合
物を、 − （３）非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中で； − （４）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （５）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
間移動触媒、好ましくは、臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラウン−６
（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−１８−ク
ラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−クラウン−
６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピリジニウ
ム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム（ＱＵＩ
ＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｃ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｈ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水和物（Ｔ
ＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）；臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡＢ）；臭化ヘ
キサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢＨＤＰＢ）；
臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＢ）；
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）；塩
化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム（ＴＥＨＤＡ
Ｃ）；塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）；塩
化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＨＤＡ
Ｃ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモニウム（ＴＭ
ＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバー；より好ま
しくは、上記の群のメンバーを含む四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩の存在下において；作製し、−次に
− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、好ま
しくは１１５℃ないし１４５℃、より好ましくは１２５
℃ないし１３０℃、窒素雰囲気下で、好ましくは１２な
いし３０時間、より好ましくは１７ないし２４時間加熱
し；それにより該式（１．３．０）の化合物を生成す
る。
【００８７】本発明は、さらにまた、実質的に純粋な式
（１．０．１）のメシレート塩の製造方法に関し：
【００８８】
【化５６】
【００８９】これは下記合成スキーム（１０．３．
０）：合成スキーム（１０．３．０）
【００９０】
【化５７】
【００９１】で示すことができ、以下の工程を含む： − （ａ）式（２．０．０）の化合物：
【００９２】
【化５８】
【００９３】を調製する工程であって： − （１）以下のもの、 − （ｉ）式（３．１．０）のテトラヒドロ−４−（３
−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラン−４−ニトリル：
【００９４】
【化５９】
【００９５】−及び− − （ii）式（４．０．０）の４−フルオロチオフェノ
ール：
【００９６】
【化６０】
【００９７】からなる反応混合物を、 − （iii）イソプロピルアルコール、ｓｅｃ−ブチル
アルコール、イソペンチルアルコール、及び２−ヘプタ
ノールからなる群より選択される溶媒、好ましくはイソ
プロピルアルコール、場合によってはそれらの水性混合
液中で； − （iv）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される強塩基の存在
下において；−並びに、さらに− − （ｖ）パラジウム金属錯体からなる群より独立に選
択されるメンバーを含む遷移金属触媒；好ましくは、 − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； − テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； − トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐ
ｄＣｌ2； − ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物； − ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）、［（Ｃ6Ｈ5） 3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）−クロロホルム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2
Ｐｄ； − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの
錯体 − ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン］パラジウム（II）；及び − （π−アリル）パラジウム（II）塩化物二量体；か
らなる群より選択されるメンバーの存在下において、−
並びに、さらにまた− − （vi）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
１）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物：
【００９８】
【化６１】
【００９９】（ここで、式（５．５．０）において：Ｗ
及びＹは両者ともリンであるか、もしくは両者とも窒素
であり；ｍ及びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニ
ル；ナフチル；ビフェニル；トリル；フリル；ピロリ
ル；及びピリジルからなる群より独立に選択され；ＡＲ
ＹＬ1及びＡＲＹＬ2はフェニル；ビフェニル；１−もし
くは２−ナフチル；ピリジル；及びキノリニルからなる
群より独立に選択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は
一緒になってフェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジ
ル；キノリニル；もしくはシクロヘキシル基を形成し；
Ａ及びＢは両者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹ
Ｌ2の１及び２として識別される炭素原子に直接結合す
るか、又は１及び２として識別される隣接構成炭素原子
である炭素原子であり、その場合、配向が指定されてい
ないＡ及びＢに結合する結合は１及び２として識別され
る炭素原子に対してαで炭素原子に結合し；並びに該配
向が指定されていない結合は反対の配向を有し、それに
より該補助配位子が軸的に非対称でなければならず；並
びに式（５．５．１）において：ｐ及びｑは独立に０、
１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準
で選択されて上記と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）
−又は−（ＣＨ2）−であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルであり；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であ
るときにｐ及びｑは０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4に結合する配向が指定されていない結合に
ついては、該Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合と
は反対の配向を有し、それにより該補助配位子が軸的に
非対称でなければならない。） 好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮ
ＡＰ）である補助配位子の存在下において；作製し、−
次に− − （２）該反応混合物を、８０℃ないし８４℃の還流
温度で、１８ないし３０時間、好ましくは２４時間加熱
し；それにより該式（２．０．０）の化合物を生成する
工程； − （ｂ）該式（２．０．０）の化合物及び式（１．
３．１０）の化合物：
【０１００】
【化６２】
【０１０１】からなる反応混合物を、 − （１）非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中で； − （２）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （３）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
間移動触媒、好ましくは、臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラウン−６
（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−１８−ク
ラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−クラウン−
６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピリジニウ
ム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム（ＱＵＩ
ＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｃ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｈ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水和物（Ｔ
ＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）；臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡＢ）；臭化ヘ
キサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢＨＤＰＢ）；
臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＢ）；
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）；塩
化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム（ＴＥＨＤＡ
Ｃ）；塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）；塩
化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＨＤＡ
Ｃ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモニウム（ＴＭ
ＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバー；より好ま
しくは、上記の群のメンバーを含む四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩の存在下において；作製し、−次に
− − （ｃ）該反応混合物を、還流温度、窒素雰囲気下で
加熱し；それにより式（１．０．０）の化合物：
【０１０２】
【化６３】
【０１０３】を生成する工程；−次に− − （ｄ）該式（１．０．０）の化合物の濃縮メタノー
ル溶液を形成し、次にそれを、好ましくは活性炭を通し
て、濾過した後、その濾液にメタンスルホン酸、ＭｅＳ
Ｏ3Ｈを添加し；次に、さらに濃縮し、続いて実質的に
純粋な式（１．０．１）のメシレート塩：
【０１０４】
【化６４】
【０１０５】を含む結晶性生成物が単離されるまで酢酸
エチルを添加する工程、−又は、その代わりに、続いて
− − （ｅ）該式（１．０．０）の化合物の濃縮メタノー
ル溶液を形成し、それにメタンスルホン酸、ＭｅＳＯ3
Ｈを添加し；次にその混合物を、好ましくは活性炭を通
して、濾過した後、さらに濃縮し、続いて実質的に純粋
な式（１．０．１）のメシレート塩：
【０１０６】
【化６５】
【０１０７】を含む結晶性生成物が単離されるまで酢酸
エチルを添加する工程。発明の詳細な説明 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての有用性
が示されている既知化合物、特には式（１．０．０）の
化合物：
【０１０８】
【化６６】
【０１０９】を製造するための改善法を含む。さらに、
本発明は、本発明の改善法が利用可能となる以前には合
成によって到達することが困難であったためにこれまで
知られてはいない、幾つかの他の化合物の製造を含む。
これらの新規化合物も５−リポキシゲナーゼ阻害剤とし
て有用であり、とりわけ、以下の式（１．１．１）；
（１．１．２）；（１．１．３）；及び（１．１．４）
の化合物を含む：テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］チオ｝フェニ
ル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【０１１０】
【化６７】
【０１１１】テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］チオ｝フェ
ニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【０１１２】
【化６８】
【０１１３】テトラヒドロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）フェニル］チオ｝フェニル−２
Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【０１１４】
【化６９】
【０１１５】−及び−テトラヒドロ−４−｛３−［４−
（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル］チオ｝フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ド：
【０１１６】
【化７０】
【０１１７】上記式（１．１．１）− （１．１．４）
の化合物及びこの型の類似化合物を製造するため、式
（１．３．０）の化合物の製造に以下の本発明の方法を
用いることが有利である：
【０１１８】
【化７１】
【０１１９】（ここで、 − 式（１．３．１）の部分：
【０１２０】
【化７２】
【０１２１】は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の、２つの窒素原子
を含む電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−
複素環基であり：
【０１２２】
【化７３】
【０１２３】ここで、 − “★”は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の部分の結合点を表
す記号であり； − Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群
より独立に選択され；ここで、該アルキル及びアリール
基はハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミ
ノ；及びジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノからなる群より
選択される０ないし２個の置換基で置換されている。） 本発明の製造方法の上記態様は下記合成スキーム（１
０．２．０）で示すことができる：合成スキーム（１０．２．０）
【０１２４】
【化７４】
【０１２５】（ここで、式（１．４．０）の反応体：
【０１２６】
【化７５】
【０１２７】は、上でさらに定義されるように、式
（１．３．６）、（１．３．７）、（１．３．８）又は
（１．３．９）の、２つの窒素原子を含む電子欠乏性単
環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素環である。） したがって、合成スキーム（１０．２．０）に示される
上記本発明の方法は： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド：
【０１２８】
【化７６】
【０１２９】−及び− − （２）式（１．３．６）、（１．３．７）、（１．
３．８）又は（１．３．９）の、２つの窒素原子を含む
電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素
環：
【０１３０】
【化７７】
【０１３１】（ここで、Ｒ7及びＲ8は上記と同じ意味を
有する。）；からなる反応混合物を、 − （３）非プロトン性溶媒、好ましくは、ヘキサン；
１，４−ジオキサン；四塩化炭素；ベンゼン；トルエ
ン；キシレン；ジエチルエーテル；クロロホルム；酢酸
エチル；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；塩化メチレ
ン；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；ニト
ロメタン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
アセトニトリル；スルホラン；及びジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）から本質的になる群より選択されるメン
バー；より好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）中で； − （４）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （５）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
間移動触媒、好ましくは、臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラウン−６
（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−１８−ク
ラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−クラウン−
６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピリジニウ
ム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム（ＱＵＩ
ＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｃ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｈ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水和物（Ｔ
ＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）；臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡＢ）；臭化ヘ
キサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢＨＤＰＢ）；
臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＢ）；
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）；塩
化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム（ＴＥＨＤＡ
Ｃ）；塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）；塩
化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＨＤＡ
Ｃ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモニウム（ＴＭ
ＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバー；より好ま
しくは、上記の群のメンバーを含む四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩の存在下において；作製し、−次に
− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、窒素
雰囲気下で加熱し；それにより該式（１．３．０）の化
合物を生成する、ことによって行うことができる。
【０１３２】本発明が関する型の有機化合物の製造の技
術分野における通常の技術を有する者が認めるように、
塩基の存在下における電子欠乏性窒素複素環によるフッ
化アリールの置換は炭素−窒素結合を形成する比較的知
られていない方法であり、明らかに、問題の型の化合物
の調製において有用であるものとしてこれまで示唆され
ることがなかったものである。通常、塩基の存在下にお
いて窒素求核試薬で許容し得るレベルの置換を達成する
ためには、フッ素原子に対してパラ又はオルトに位置す
る強力な電子吸引基、例えば、ニトロが必要である。そ
のような置換反応は、典型的には、低収率をもたらし、
しばしば高温及び長時間の反応時間を必要とし、かつさ
らなる精製を必要とする生成物を生じる。例えば、Morg
an et al., J. Med. Chem., 33, 1091-1097 (1990) を
参照のこと。この文献には、ＤＭＳＯ中でＫ2ＣＯ3、Ｎ
ａＯＨ、又はＮａＨのような塩基を用いて、４−フルオ
ロ−安息香酸のメチルもしくはエチルエステルを適切な
イミダゾールと反応させる製造方法が開示されている。
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
安息香酸エチルエステル化合物が僅かに３３％の収率の
非結晶生成物として得られた。対照的に本発明の製造方
法では高収率が得られ、これは、本発明の方法における
フッ化アリール反応体がアリール環に結合する電子吸引
性置換基を持たないことから、全く予期せざる結果であ
る。
【０１３３】上記本発明の方法において用いるのに最も
好ましい溶媒は、あらゆる非プロトン性溶媒が適切では
あり、かつ上述のものが好ましくはあるものの、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この方法の別の好
ましい態様においては、固体水酸化ナトリウム、ＮａＯ
Ｈを、ＤＭＳＯが溶媒である反応混合物において用い
る。本発明の製造方法のこの工程において用いられる固
体状の強塩基は、水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ及び水酸
化カリウム、ＫＯＨから選択される。この脈絡で用いら
れる“固体”という用語は、存在する強塩基がその反応
混合物中に見出されるようになる相を指すことが意図さ
れている。好ましくは、この固体は単一の形態とは対照
的に細分された状態で用いられ、それによってより広大
な表面積がもたらされ、そのために関与する反応工程の
間に他の反応体がその強塩基に接触することが可能とな
る。したがって、固体状の強塩基は粉末又はペレットと
して用いることができる。他方、強塩基の固体形態を細
かく細分することは必ずしも必要なものではない。本発
明の方法において用いられる強塩基の固体形態は、好ま
しくは、容易に商業的に入手可能なものである。
【０１３４】本発明の方法のこのフッ化アリール置換工
程において、触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は
相間移動触媒（“ＰＴＣ”）をも用いることは任意では
あるが、好ましい。用いられる量は０．５％ないし１０
％モル、すなわちモルパーセントで変化し得るが、好ま
しくは１％ないし５％モルである。本発明の方法におい
て用いるのに適切な触媒の量も、この反応における他の
関与物質に関して、０．００５ないし０．５当量の範
囲、好ましくは０．０１ないし０．１当量、より好まし
くは０．０５当量であるものと表すことができる。
【０１３５】ここで説明されるように、エチレンオキシ
ド重合及び他の触媒補助反応において触媒として用いら
れる物質である炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3が相間移動触
媒の有用な触媒的代替物であることが見出されている。
【０１３６】この工程の間の同じ相における反応体の濃
度は達成しようとする都合のよい反応速度に最適なもの
よりも少なくてよく、したがって、相間移動触媒の使用
は反応温度及び時間の減少にしばしば有利なものであり
得る。例えば、相間移動触媒を用いる場合、この反応は
１００℃、２８時間の反応時間で行うことができる。同
様に、反応温度が１３０℃で相間移動触媒を用いる場
合、反応時間は２ないし４時間に減少し、相間移動触媒
が存在しない場合には３ないし４時間が必要となる。そ
れでもやはり、本発明では固体ＮａＯＨ又はＫＯＨを単
独で、すなわち、相間移動触媒を用いることなしに、用
いることができることが考慮されることは理解されるで
あろう。
【０１３７】相間移動触媒には、それらの作用様式に基
づいて２種類の主要な型が存在する。第１の型には四級
アンモニウム塩又はホスホニウム塩が含まれ、これに対
して第２の型にはクラウンエーテル及び他のクリプタン
ドが含まれる。四級アンモニウム塩には、より典型的な
脂肪族配置に加えて、四級化窒素原子が複素環系の一部
である化合物、例えば、ピリジニウム又はキニニウム塩
が含まれ得る。第１の型の相間移動触媒、すなわち、四
級アンモニウム塩又はホスホニウム塩が本発明の製造方
法において相間移動触媒として用いるのに好ましい。こ
の型のうち四級アンモニウム塩がより好ましく、これら
のうち、最も好ましい相間移動触媒には臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）；水酸化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）；ヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）；及び塩化テトラ−エ
チルアンモニウム水和物からなる群より選択されるメン
バーが含まれる。
【０１３８】本発明の製造方法において用いるために選
択される特定の相間移動触媒に関する上述の優先度にも
かかわらず、当該技術分野において公知であり、かつ本
発明における使用に適する多くの相間移動触媒が存在す
ることは理解されるであろう。技術者は、このような相
間移動触媒の本質はもちろん、本発明の製造方法におい
てそれらの有効性を示すことができる適切な工程を熟知
していることであろう。例えば、当該技術分野において
公知の相間移動触媒のうち、以下のものが本発明の製造
方法において用いるのに適切である：臭化セチルトリメ
チルアンモニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−ク
ラウン−６（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ
−１８−クラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−
クラウン−６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデ
シル−Ｎ−メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチル
ピリジニウム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウ
ム（ＱＵＩＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（ＴＢＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（ＴＢＡＣ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（ＴＢＡＨ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（ＴＢＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム（ＴＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム
水和物（ＴＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢ
Ａ）；臭化ベンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡ
Ｂ）；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢ
ＨＤＰＢ）；臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（Ｔ
ＥＢＡＢ）；塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（Ｔ
ＥＢＡ）；塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム
（ＴＥＨＤＡＣ）；塩化テトラメチルアンモニウム（Ｔ
ＭＡＣ）；塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム
（ＴＭＨＤＡＣ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモ
ニウム（ＴＭＯＡＣ）。
【０１３９】相間移動触媒系の主な機構原理は、所望の
アニオンと触媒によって供給される親油性カチオンとの
親油性イオン対の連続形成である。それにより、それら
のアニオンが、所望の反応が生じる非極性有機媒体中に
侵入することが可能となる。そのような系において触媒
として作用し得る親油性カチオンの典型的な源は、テト
ラアルキルアンモニウム及び他のオニウム塩、クラウン
エーテル、クリプタンド、ポリ（エチレングリコール）
エーテル等である。相間移動触媒の基本的な性質は、非
極性媒体中に見出すことができる親油性イオン対の形成
である。高度に親油性のカチオンを用いることで、小さ
い無機アニオンでさえそのようなイオン対を形成する。
相間移動触媒は、均一な、主として２相系においてのみ
機能し得る。そのような系においては、有機相は有機反
応体及び触媒、例えば、親油性塩化テトラアルキルアン
モニウムを含み、それに対して水相、又は一般には、無
機相は、有機相に位置する対応前駆体から有機アニオン
を生成することが可能である所望のアニオンの塩又は塩
基を含む。
【０１４０】これらの系においては、触媒は、無機相か
らのアニオンの、又はその代わりに界面で生じる有機ア
ニオンの、有機相への移動からなり、そこでそれらが所
望の反応に参加し、それに対して遊離の触媒は別のアニ
オンを有機相にもたらすことができる。この作用を連続
的に繰り返すことで、１モルの触媒が≧１００モルの反
応体の変換を促進することが可能である。凝集の状態、
アニオンの種類、及び幾つかの他の因子に依存して、上
記相間移動触媒反応の新たな変種を区別することが可能
である。これにも関わらず、熟練技術者は、相間移動触
媒を実施する上での基本的な必要条件を本発明の製造方
法に容易に適合させることが可能であろう。
【０１４１】本発明の製造方法の説明に戻って、上記反
応混合物が形成された後、それを窒素雰囲気下で加熱し
て還流させる。ほとんどの周囲条件下で、この反応混合
物の還流温度は１２０゜ないし１４０℃、通常は１２５
゜ないし１３５℃、最も一般的には１３０℃である。
【０１４２】反応混合物を、上述のうちのより低い温度
で相当の期間、１２ないし３０時間、好ましくは１６な
いし２４時間、最も好ましくは１８ないし２０時間加熱
することが必要である。しかしながら、上述のうちのよ
り高い温度では反応はより迅速に進行し、反応混合物を
より短い期間、１／２ないし４時間、通常は３／４ない
し３時間、最も典型的には１ないし２時間加熱する必要
がある。
【０１４３】反応を実施して完了させるのに適切な温度
及び時間の選択は、有機合成の方法の知識を有する技術
者の技量のうちにある。上記方法の生成物の、例えば、
真空濾過、水での洗浄、及び真空オーブン内での乾燥に
よる単離は通常の手順を用いて為し遂げられ、これは同
様に当業者の問題である。技術者に対するさらなる指針
として、２−メチルイミダゾールによる固体水酸化ナト
リウム介在フッ化アリール置換で得られている異なる歩
留まりの結果を示す値の表を以下に提示する。表（１１．０．０）
【０１４４】
【表１】
【０１４５】1全てのパーセンテージは重量基準であ
る。2ＨＰＬＣによる測定。3ＨＰＬＣに基づく。4ＴＢ
ＡＣ＝塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム直前に説明
されるものに代わる式（１．３．０）の化合物の製造方
法も、直前に説明される方法が式（１．３．０）の化合
物を製造するための本発明の好ましい態様ではあるもの
の、本発明の製造方法の一態様である。この代替方法は
以下の合成スキーム（１０．２．１）：合成スキーム（１０．２．１）
【０１４６】
【化７８】
【０１４７】（ここで、 − 下記式（１．３．１）の部分：
【０１４８】
【化７９】
【０１４９】は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の、２つの窒素原子
を含む電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−
複素環基であり：
【０１５０】
【化８０】
【０１５１】ここで、 − “★”は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
（１．３．４）又は（１．３．５）の部分の結合点を表
す記号であり； − Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群
より独立に選択され；ここで、該アルキル及びアリール
基はハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミ
ノ；及びジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノからなる群より
選択される０ないし２個の置換基で置換されてい
る。）；で示すことができ、以下の工程を含む： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド：
【０１５２】
【化８１】
【０１５３】−及び− − （２）式（１．３．６）、（１．３．７）、（１．
３．８）又は（１．３．９）の、２つの窒素原子を含む
電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素
環：
【０１５４】
【化８２】
【０１５５】（ここで、Ｒ7及びＲ8は上記と同じ意味を
有する。）からなる反応混合物を； − （３）非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中で； − （４）式（５．１．０）の炭酸塩： （Ｍ）2−ＣＯ3 （５．１．０） （ここで、Ｍは上でさらに定義されるものと同じ意味を
有し、好ましくは炭酸セシウム、ＣＳ2ＣＯ3である。）
の存在下において；作製し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、窒素
雰囲気下で加熱し；それにより式（１．３．０）の化合
物を生成する。
【０１５６】上記本発明の方法において、鍵となる反応
体の１つが式（２．０．０）の化合物であることが注目
されるであろう：
【０１５７】
【化８３】
【０１５８】この化合物も本発明の新規中間体、テトラ
ヒドロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）チオ］フ
ェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドである。し
たがって、上記本発明の方法を実施するためには、この
新規反応体／中間体自体を調製することができるプロセ
スを提供することが必要である。したがって、式（２．
０．０）の化合物を生成する本発明の別の方法を以下に
説明する。
【０１５９】本発明は、さらに、式（２．０．０）の化
合物を製造するための方法に関する：
【０１６０】
【化８４】
【０１６１】式（２．０．０）の新規中間体を製造する
ための本発明の好ましい方法の１つは下記合成スキーム
（１０．０．１）で示すことができる：合成スキーム（１０．０．１）
【０１６２】
【化８５】
【０１６３】（ここで、Ｘ、Ｍ、及びＲ5は、全て、本
明細書の他所で定義されるものと同じ意味を有する。） したがって、合成スキーム（１０．０．１）に示される
上記本発明の方法は、 − （ａ）以下のもの、 − （１）式（３．０．０）のテトラヒドロ−４−（３
−ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−２Ｈ−ピラン
−４−ニトリル：
【０１６４】
【化８６】
【０１６５】（ここで、Ｘはブロモ又はヨードであ
る。）−及び− − （２）式（４．０．０）の４−フルオロチオフェノ
ール：
【０１６６】
【化８７】
【０１６７】からなる反応混合物を、 − （３）合計で２ないし７個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合に
よってはそれらの水性混合液としての溶媒；より好まし
くは、該アルコールがイソプロピルアルコール、ｓｅｃ
−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、及び２
−ヘプタノールからなる群より選択される二級アルコー
ルである溶媒、場合によっては該二級アルコールの水性
混合液としての溶媒中で； − （４）式（５．０．０）の強塩基の存在下におい
て： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、 − Ｍは、リチウム、Ｌｉ；ナトリウム、Ｎａ；カリウ
ム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシウム、Ｃｓからな
る群より選択されるアルカリ金属、１／ｌａ族元素であ
り；並びに − Ｒ5は、水素、Ｈ；又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；好ましくは、水酸化リチウム、ＬｉＯ
Ｈ；水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、Ｋ
ＯＨ；水酸化ルビジウム、ＲｂＯＨ；水酸化セシウム、
ＣｓＯＨ；リチウムメトキシド、ＬｉＯＣＨ3；ナトリ
ウムメトキシド、ＮａＯＣＨ3；カリウムメトキシド、
ＫＯＣＨ3；ルビジウムメトキシド、ＲｂＯＣＨ3；セシ
ウムメトキシド、ＣｓＯＣＨ3；リチウムエトキシド、
ＬｉＯＣＨ2ＣＨ3；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ
2ＣＨ3；カリウムエトキシド、ＫＯＣＨ2ＣＨ3；ルビジ
ウムエトキシド、ＲｂＯＣＨ2ＣＨ3；セシウムエトキシ
ド、ＣｓＯＣＨ2ＣＨ3；リチウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3；カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＫＯＣ（ＣＨ3）3；ルビジウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＲｂＯＣ（ＣＨ3）3；及びセシウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド、ＣｓＯＣ（ＣＨ3）3；及び上記のものの混合
物からなる群より選択されるメンバーである）；−並び
に、さらに− − （５）好ましくは、 − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； − テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； − トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐ
ｄＣｌ2； − ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物； − ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）、［（Ｃ6Ｈ5） 3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）−クロロホルム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2
Ｐｄ； − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの
錯体 − ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン］パラジウム（II）；及び − （π−アリル）パラジウム（II）塩化物二量体；か
らなる群より選択されるメンバーであるパラジウム金属
錯体を含む遷移金属触媒の存在下において；−並びに、
さらにまた− − （６）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
１）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物：
【０１６８】
【化８８】
【０１６９】（ここで、式（５．５．０）において：Ｗ
及びＹは両者ともリンであるか、もしくは両者とも窒素
であり、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4と共にリン酸であ
り；ｍ及びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニ
ル；ナフチル；ビフェニル；トリル；フリル；ピロリ
ル；及びピリジルからなる群より独立に選択され；ＡＲ
ＹＬ1及びＡＲＹＬ2はフェニル；ビフェニル；１−もし
くは２−ナフチル；ピリジル；及びキノリニルからなる
群より独立に選択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は
一緒になってフェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジ
ル；キノリニル；もしくはシクロヘキシル基を形成し；
Ａ及びＢは両者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹ
Ｌ2の１及び２として識別される炭素原子に直接結合す
るか、又は１及び２として識別される隣接構成炭素原子
である炭素原子であり、その場合、配向が指定されてい
ないＡ及びＢに結合する結合は１及び２として識別され
る炭素原子に対してαで炭素原子に結合し；並びに該配
向が指定されていない結合は反対の配向を有し、それに
より該補助配位子が軸的に非対称でなければならず；並
びに式（５．５．１）において：ｐ及びｑは独立に０、
１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準
で選択されて上記と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）
−又は−（ＣＨ2）−であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルであり；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であ
るときにｐ及びｑは０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4に結合する配向が指定されていない結合に
ついては、該Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合と
は反対の配向を有し、それにより該補助配位子が軸的に
非対称でなければならない。） 好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮ
ＡＰ）である補助配位子の存在下において；作製し、−
次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
ましくは１２ないし３６時間、より好ましくは１８ない
し２４時間加熱し；それにより該式（２．０．０）の化
合物を生成し、場合によってはそれを通常の分離技術を
用いて単離する、ことによって行うことができる。
【０１７０】上記方法は不斉置換ジアリールエーテルを
調製するものである。同時に、この反応を実施すること
でニトリル置換基から対応するカルボキサミド置換基へ
の加水分解が生じる。上記方法が式（２．０．０）の新
規中間体の許容し得る収率で完了するのを確実なものと
する上で、幾つかの因子が重要であることが見出されて
いる。
【０１７１】そのような因子の１つは関与する反応が行
われる溶媒である。この溶媒は合計で２ないし７個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖脂肪族アルコールか
らなる。このアルコール溶媒は水と混合して、すなわ
ち、そのアルコールの適切な割合の水性混合液として用
いることもできる。アルコール溶媒と水とはほとんど全
ての割合で混和し得るが、アルコール対水の容積対容積
比を、それぞれ、２５対１ないし３対１の範囲、好まし
くは１０対１；ないし５対１の範囲に維持することが望
ましいものと見出されている。
【０１７２】また、本発明の方法において溶媒として用
いるのに最も適切な、合計で２ないし７個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖脂肪族アルコールは、イソプ
ロピルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソペ
ンチルアルコール、及び２−ヘプタノールからなる群よ
り選択される二級アルコールであることも見出されてい
る。これらの好ましい二級アルコールのうち、イソプロ
ピルアルコールが最も好ましい。上記二級アルコール
は、上で詳細に説明されるように、水性混合液として用
いることもできる。
【０１７３】上記本発明の方法において用いられる反応
温度は、アルコール性溶媒を選択することにより、つま
りは基質の反応性の程度に応じて、調節可能であること
は理解されるであろう。例えば、Ｘがヨードの意味を有
する式（３．０．０）の反応体については、還流するイ
ソプロピルアルコール中で反応をスムーズに実施できる
ことが見出されている。Ｘがブロモの意味を有する式
（３．０．０）の反応体については、還流するｓｅｃ−
ブチルアルコール中で反応をスムーズに実施できること
が見出されている。上記本発明の方法において、ヨウ化
アリールに関与する反応、すなわち、式（３．０．０）
の反応体においてＸがヨードの意味を有する反応は迅速
に進行し、数時間で完了し得る。他方、臭化アリールに
関与する反応、すなわち、式（３．０．０）の反応体に
おいてＸがブロモの意味を有する反応はヨウ化アリール
が関与する反応よりもゆっくりと進行し、反応を完了さ
せるには反応混合物を相当に長時間、１０時間を上回っ
て加熱することが必要である。しかしながら、いずれの
反応の場合であっても、反応混合物を長期間加熱するこ
とが生じるジアリールチオエーテル、すなわち、ジアリ
ールスルフィドの収率に悪影響を及ぼすことはない。
【０１７４】そのような因子の別のものは式（５．０．
０）の強塩基： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） の使用であり、ここで、Ｍはリチウム、Ｌｉ；ナトリウ
ム、Ｎａ；カリウム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシ
ウム、Ｃｓからなる群より選択されるアルカリ金属、１
／ｌａ族元素であり；かつＲ5は水素、Ｈ；又は直鎖も
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましい強
塩基には、水酸化リチウム、ＬｉＯＨ；水酸化ナトリウ
ム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、ＫＯＨ；水酸化ルビジ
ウム、ＲｂＯＨ；水酸化セシウム、ＣｓＯＨ；リチウム
メトキシド、ＬｉＯＣＨ3；ナトリウムメトキシド、Ｎ
ａＯＣＨ3；カリウムメトキシド、ＫＯＣＨ3；ルビジウ
ムメトキシド、ＲｂＯＣＨ3；セシウムメトキシド、Ｃ
ｓＯＣＨ3；リチウムエトキシド、ＬｉＯＣＨ2ＣＨ3；
ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ2ＣＨ3；カリウムエ
トキシド、ＫＯＣＨ2ＣＨ3；ルビジウムエトキシド、Ｒ
ｂＯＣＨ2ＣＨ3；セシウムエトキシド、ＣｓＯＣＨ2Ｃ
Ｈ3；リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬｉＯＣ（Ｃ
Ｈ3）3；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＯＣ
（ＣＨ3）3；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＣ
（ＣＨ3）3；ルビジウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＲｂＯ
Ｃ（ＣＨ3）3；及びセシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｃ
ｓＯＣ（ＣＨ3）3が含まれる。
【０１７５】上記強塩基はそれらの混合物の形態で用い
ることができるが、１種類の強塩基のみを用いることが
好ましい。上記強塩基のうち、より好ましいものは水酸
化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、ＫＯＨ；ナ
トリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ2ＣＨ3；及びカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＣ（ＣＨ3）3である。
【０１７６】上記本発明の方法の満足のいく完了を達成
する上でのさらなる因子は、パラジウム金属錯体を含む
遷移金属触媒の使用である。本発明の方法において用い
るのに好ましいパラジウム金属錯体のうちに含まれるも
のは、上記方法において用いられる触媒のうちのより好
ましい種である。これらのより好ましい種は、以下のも
のからなる群より選択されるメンバーである： テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）：［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム
（０）：［（Ｃ6Ｈ5） 2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）：［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐｄ
Ｃｌ2； 式（６．０．０）のジクロロビス［メチレンビス（ジフ
ェニルホスフィン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付
加物：
【０１７７】
【化８９】
【０１７８】ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）：［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
−クロロホルム付加物：（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝
ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）：
（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2Ｐｄ； 式（６．１．０）の［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジク
ロロメタンとの錯体：
【０１７９】
【化９０】
【０１８０】式（６．２．０）のビス［１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）：
【０１８１】
【化９１】
【０１８２】−及び−式（６．３．０）の（π−アリ
ル）パラジウム（II）塩化物二量体：
【０１８３】
【化９２】
【０１８４】上記パラジウム金属錯体のうち、最も好ま
しいものはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）である。
上記本発明の方法の満足のいく完了を達成する上で最も
重要な因子は、パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒
の補助配位子の使用である。特定の型の補助配位子を選
択して用いることで、上記方法の効率及び生成物の収率
を非常に大きく改善できることが発見されている。選択
されて使用されるこの特定の型の配位子は、二座、キラ
ル、軸的非対称性芳香族化合物である。このような補助
配位子は前記パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒と
共に作用し、本発明の方法における反応を起こす機構を
駆動し、かつ導く。本発明の方法における補助配位子の
実際の作用及び推測上の作用に関するより詳細な事項を
以下にさらに示す。
【０１８５】本発明の方法において選択され、かつパラ
ジウム金属錯体を含む遷移金属触媒と共に用いられる補
助配位子は、式（５．５．０）又は（５．５．１）の二
座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物である：
【０１８６】
【化９３】
【０１８７】（ここで、式（５．５．０）において：Ｗ
及びＹは両者ともリンであるか、もしくは両者とも窒素
であり、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4と共にリン酸であ
り；ｍ及びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニ
ル；ナフチル；ビフェニル；トリル；フリル；ピロリ
ル；及びピリジルからなる群より独立に選択され；ＡＲ
ＹＬ1及びＡＲＹＬ2はフェニル；ビフェニル；１−もし
くは２−ナフチル；ピリジル；及びキノリニルからなる
群より独立に選択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は
一緒になってフェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジ
ル；キノリニル；及び２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４，５−ジイルからなる群より選択されるメ
ンバーを形成し；Ａ及びＢは両者とも、それぞれ、ＡＲ
ＹＬ1及びＡＲＹＬ2の１及び２として識別される炭素原
子に直接結合するか、又は１及び２として識別される隣
接構成炭素原子である炭素原子であり、その場合、配向
が指定されていないＡ及びＢに結合する結合は１及び２
として識別される炭素原子に対してαで炭素原子に結合
し；並びに該配向が指定されていない結合は反対の配向
を有し、それにより該補助配位子が軸的に非対称でなけ
ればならず；並びに式（５．５．１）において：ｐ及び
ｑは独立に０、１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及び
Ｒ4は独立の基準で選択されて上記と同じ意味を有し；
Ｚは−Ｎ（Ｒ5）−又は−（ＣＨ2）−であって、Ｒ5は
水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；ただし、Ｚが−
Ｎ（Ｒ5）−であるときにｐ及びｑは０ではあり得ず；
及び、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4に結合する配向が指定さ
れていない結合については、該Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ
3及びＲ4の結合とは反対の配向を有し、それにより該補
助配位子が軸的に非対称でなければならない。） 式（５．５．０）の補助配位子に関して：
【０１８８】
【化９４】
【０１８９】ＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2の部分はフェニ
ル；ビフェニル；１−もしくは２−ナフチル；ピリジ
ル；及びキノリニルからなる群より独立に選択され；こ
れに対して、Ａ及びＢは両者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ
1及びＡＲＹＬ2の１及び２として識別される炭素原子に
直接結合するか、又は１及び２として識別される隣接構
成炭素原子である炭素原子であり、その場合、配向が指
定されていないＡ及びＢに結合する結合は１及び２とし
て識別される炭素原子に対してαで炭素原子に結合し；
並びに該配向が指定されていない結合は反対の配向を有
し、それにより該補助配位子が軸的に非対称でなければ
ならない。
【０１９０】好ましい態様において、Ａ及びＢはＡＲＹ
Ｌ1及びＡＲＹＬ2の隣接構成部分を形成し、この要件に
よってＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2部分を構成する芳香族基
が炭素−炭素共有結合によって互いに結合する配置が生
じる。この平面芳香族基の配置はさらなる剛性をもたら
し、これがＡ及びＢのもう一方の側部に存在する反対の
配向によって促進されるエナンチオ選択性をさらに促進
するものと考えられる。これらの好ましい態様の例は、
Ａ及びＢがＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2に直接結合する好ま
しさに劣る態様に加えて、下記部分式（５．６．１）な
いし（５．６．９）の部分で示すことができる：
【０１９１】
【化９５】
【０１９２】
【化９６】
【０１９３】本発明の好ましい態様において、ｍ及びｎ
は両者とも１であり、かつＷ及びＹは両者ともリンであ
るか、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4と共にリン酸であ
る。好ましいリン酸種は１，１’−ビナフチル基を有
し、式（５．７．１）で表される：
【０１９４】
【化９７】
【０１９５】好ましいリン種は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及び
Ｒ4が同じであり、かつフェニル、ｐ−トリル、又はピ
リジルであるものである。これらの優先度をＡ及びＢの
好ましい態様としての１，１’−ビナフチル基並びにＡ
ＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2と組み合わせた場合、式（５．
７．２）ないし（５．７．４）に示されるように、以下
の式（５．５．０）の補助配位子の好ましい種が生じ
る：
【０１９６】
【化９８】
【０１９７】本発明の製造方法において用いられる補助
配位子のさらなる態様においては、ＡＲＹＬ1及びＡＲ
ＹＬ2が一緒になってフェニル；ナフチル；ビフェニ
ル；ピリジル；キノリニル；及び２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４，５−ジイルからなる群より
選択されるメンバーを形成する。これら態様において
は、Ａ及びＢはこれらのメンバーの隣接構成炭素原子で
ある。例えば式（５．７．２）の種において、上に示さ
れる好ましいビス（ジフェニル−ホスフィノ）部分を用
いることで、式（５．７．５）ないし（５．７．９）に
示されるように、以下の本発明のさらなる補助配位子の
態様が生じる：
【０１９８】
【化９９】
【０１９９】上記式（５．７．９）の補助配位子種は
（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒ
ドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブ
タンであり、これは商業的に入手可能な物質である。
【０２００】式（５．５．１）の補助配位子に関して：
【０２０１】
【化１００】
【０２０２】ｐ及びｑは独立に０、１又は２であり；Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
フェニル；ナフチル；ビフェニル；トリル；フリル；ピ
ロリル；及びピリジルからなる群より独立に選択され；
Ｚは−Ｎ（Ｒ5）−又は−（ＣＨ2）−であって、Ｒ5は
水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；ただし、Ｚが−
Ｎ（Ｒ5）−であるときにｐ及びｑは０ではあり得ず；
及び、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4に結合する配向が指定さ
れていない結合については、該Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ
3及びＲ4の結合とは反対の配向を有し、それにより該補
助配位子が軸的に非対称でなければならない。
【０２０３】式（５．５．１）の補助配位子の好ましい
態様には、ｐ及びｑが両者とも０であり、ＺがＣＨ2で
あり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ４が全てフェニルと
定義されるか、又はＲ2及びＲ4が水素であり、それに対
してＲ1及びＲ3がフェニルであるものが含まれる。その
結果生じる好ましい態様は式（５．８．１）及び（５．
８．２）の種である：
【０２０４】
【化１０１】
【０２０５】式（５．８．１）の種は２，２’−メチレ
ンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］
であり；式（５．８．２）の種は２，２’−メチレンビ
ス［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリン］である。両種は商業的に入手可能な物質であ
る。
【０２０６】本発明の製造方法において用いられる補助
配位子の他の態様には、ＺがＮＲ5であってＲ5が水素で
あり；ｐ及びｑが両者とも１であり；かつＲ1、Ｒ2、Ｒ
3、及びＲ4が全てフェニルと定義されるか、又はＲ2及
びＲ4が水素であり、それに対してＲ1及びＲ3がフェニ
ルであるものが含まれる。その結果生じる好ましい態様
は、式（５．８．３）及び（５．８．４）の種である：
【０２０７】
【化１０２】
【０２０８】ジアリールチオエーテルを生じるチオフェ
ノールとヨウ化アリールとのパラジウム触媒カップリン
グ反応は、最初に Migita らによって Bull. Chem. So
c. Jpn. 53, 1385-1389 (1980) に報告された。この Mi
gita 反応においては、それが本発明の製造方法に関連
するものとして、上でさらに説明され、かつ直下の考察
において繰り返される合成スキーム（１０．０．１）で
示されるようにブロモ−ニトリルをフルオロ−アミドに
変換する。
【０２０９】Migita 反応の触媒サイクルは、活性触媒
種が２つのリン配位子が結合する１４電子Ｐｄ（０）で
あるものと信じられる Heck 反応と幾らかの類似性を共
有する。例えば、Classics in Total Synthesis, K. C.
Nicolaou and E. J. Sorensen, page 567, VCH 1996,
Weinheim, Germany, New York, USA, Basel, Switzerla
nd, Cambridge, England, Tokyo, Japan を参照のこ
と。Migita 反応の触媒サイクルを下記合成スキーム
（１０．４．０）に示す：合成スキーム（１０．４．０）
【０２１０】
【化１０３】
【０２１１】対応するチオフェノール及びヨウ化アリー
ル出発物質から誘導されるパラジウム−イオウ付加錯体
の発見及び単離は、Hartwig らによって J. Am. Chem.
Soc.120, 9205-9219 (1998) に報告されている。この H
artwig 錯体は前駆体であって、そこから還元脱離によ
ってジアリールチオエーテルが放出され、１４電子Ｐｄ
（０）中間体が再生されてこの触媒サイクルを維持する
ものと推測される。本発明の方法へのこの触媒系列の適
用は、上でさらに説明され、かつここで繰り返される合
成スキーム（１０．０．１）に示されている。：合成スキーム（１０．０．１）
【０２１２】
【化１０４】
【０２１３】本明細書で既に指摘されているように、改
変 Migita 反応に加えて、合成スキーム（１０．０．
１）における反応も同時にニトリルからアミドへの加水
分解を含む。これは式（１．０．０）の化合物の合成全
体の優雅さ及び簡潔さを高める望ましい化学的変換であ
るが、この変換を伴わない触媒系列よりも機構的に複雑
である。基礎をなす作用機構を理解し、かつ炭素−イオ
ウ反応挙動及びまさに説明したばかりの補助配位子の効
果の再現性を確実なものとするため、触媒系列のより簡
潔なモデルを下記合成スキーム（１０．５．０）に従っ
て考案した：合成スキーム（１０．５．０）
【０２１４】
【化１０５】
【０２１５】合成スキーム（１０．５．０）で表される
モデルを、重量基準で９％のみのパラジウムを含む、１
％モルの遷移金属触媒錯体、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いて
行った。この固定された最少量のパラジウムは、経費を
減少させ、最終生成物中に見出される残留パラジウムの
量を制御することに加えて、下流の処理で除去しなけれ
ばならないパラジウムの量を予め決定するために選択し
た。目的は、触媒量の補助配位子を添加することによっ
て有意の反応速度の増強を得ることができるかどうかを
決定することであった。この研究のため、２，２’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（ＢＩＮＡＰ）を補助配位子として選択し、それを２％
モルで用いた。主要反応体、チオフェノール及び臭化ア
リールは等モルの割合で共に反応させ、触媒、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3）4は１％モルのレベルで用いた。塩基、水酸化カ
リウムは臭化アリールに対して２モルで用いた。用いた
溶媒はイソプロパノールであり、幾つかの場合には臭化
アリールに対して２モルの水を添加した。反応は〜８２
℃で行った。
【０２１６】合成スキーム（１０．０．１）及び（１
０．５．０）で表される反応は両者とも、補助配位子を
添加したときの反応速度の改善と共に、＞１０％ポイン
トの反応収率の収率増加を示した。合成スキーム（１
０．０．１）の反応の最適完了時間は、補助配位子を添
加しなかったときの＞１６時間と比較して、（Ｓ）−Ｂ
ＩＮＡＰを補助配位子として添加したときには６−７時
間と見積もられた。合成スキーム（１０．５．０）の反
応については、最適完了時間は、補助配位子が存在しな
かったときの＞１８時間と比較して、（Ｓ）−ＢＩＮＡ
Ｐを補助配位子として用いたときには〜６時間と見積も
られた。これらのデータを下記グラフ（１２．０．０）
及びグラフ（１２．０．１）並びにそれらに対応する表
（１１．０．１）及び表（１１．０．２）にまとめる：グラフ（１２．０．０）
【０２１７】
【化１０６】
【０２１８】表（１１．０．１）
【０２１９】
【表２】
【０２２０】グラフ（１２．０．１）
【０２２１】
【化１０７】
【０２２２】表（１１．０．２）
【０２２３】
【表３】
【０２２４】Migita 反応の改変である上記反応を実施
する過程で行われたこれらの観察は、本発明の製造方法
において用いられ、かつここで定義される補助配位子が
他のパラジウム触媒反応に対する適用性を有することを
示唆する。例えば、ラセミＢＩＮＡＰが、関与する主要
反応体に対して２％モルに等しい触媒レベルで用いたと
き、現在利用可能な他のリン配位子系と比較して有意の
収率の増加を示し、かつ有意の速度の増加をも示すこと
が見出されている。酸素及び窒素求核試薬を含む反応の
場合、ＢＩＮＡＰ及びＤＰＰＦ、１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−フェロセンのような配位子がそれ
らの反応の収率及び速度を高めることが当該技術分野に
おいて公知である。この結果は配位子が有する適度の
“バイト角（bite-angle）”に起因し、この配位子は触
媒サイクルに関与する中間錯体を形成するものであり、
これが次に好ましい還元脱離につながる。しかしなが
ら、ＤＰＰＦは、本発明の製造方法の収率及び反応に対
してそのような好ましい影響を示さなかった。したがっ
て、配位子の“バイト角”は、一般には関与する特定の
立体化学的パラメータに応じて重要なままではあるもの
の、本発明の製造方法において用いられる補助配位子の
重要な特徴ではないものと推測されている。
【０２２５】驚くべきことに、本発明の特定の立体異性
形態の補助配位子をラセミ形態の代わりに用いたとき
に、合成スキーム（１０．０．１）及び（１０．５．
０）の反応から反応速度及び収率が増強されることも発
見されている。例えば、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ又は（Ｓ）
−ＢＩＮＡＰを、個別に、ラセミＢＩＮＡＰ、（ｒａ
ｃ）−ＢＩＮＡＰの代わりに等濃度で用いた場合、結果
がさらに改善される。例えば、合成スキーム（１０．
０．１）の反応は、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰを用いたと
きに８ないし１０時間で完了するのと比較して、補助配
位子を用いないときには２２ないし２４時間で最適に完
了する。さらに、（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用
いたときには、必要とされる完了時間は５ないし６時間
に減少する。合成スキーム（１０．５．０）の反応に関
しても同様の結果が得られている。
【０２２６】本発明の光学的に活性な補助配位子、すな
わち、立体異性形態の補助配位子、例えば、（Ｒ）−又
は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ補助配位子を用いることで、本発
明においてさらに予期せざる方法の利点がもたらされ、
それは望ましくない副反応の抑制である。例えば、合成
スキーム（１０．０．１）の反応を行うとき、この反応
の主生成物、式（２．０．０）のフルオロ−アミドは、
下記合成スキーム（１０．６．０）に示されるように、
対応する式（２．２．０）のフルオロ−カルボン酸への
さらなる変換を受ける：合成スキーム（１０．６．０）
【０２２７】
【化１０８】
【０２２８】上記製造方法のうちの１つにおいて補助配
位子を用いない場合、典型的な反応プロフィールは、式
（２．２．０）の酸を含む数種類の副生物の生成を示
す。反応を開始して約６時間後、かなりの量の式（２．
２．０）の酸が形成し、これは均質触媒反応条件に２４
時間晒した後には約１０％の収率に増加する。対照的
に、驚くべきことに、ここで定義される補助触媒を本発
明の製造方法において用いた場合、式（２．２．０）の
カルボン酸化合物を生成する副反応が有効に抑制され、
元来の出発物質のより多くが所望の式（２．０．０）の
最終生成物に変換されることが見出されている。
【０２２９】これらの結果は、下記グラフ（１２．０．
２）及びグラフ（１２．０．３）並びにそれらに対応す
る表（１１．０．３）及び表（１１．０．４）のデータ
で示される：グラフ（１２．０．２）
【０２３０】
【化１０９】
【０２３１】表（１１．０．３）
【０２３２】
【表４】
【０２３３】グラフ（１２．０．３）
【０２３４】
【化１１０】
【０２３５】表（１１．０．４）
【０２３６】
【表５】
【０２３７】合成スキーム（１０．０．１）の反応が完
了した後、水を反応混合物に添加し、式（２．０．０）
のカップリング生成物の沈殿及び続く結晶化を誘発す
る。この反応後処理条件は塩基性であり、それにより反
応の間に形成されたあらゆる残留カルボン酸が生成物の
単離に先立って完全に除去される。したがって、このカ
ルボン酸のパージは、それが単離された式（２．０．
０）の中間体から式（２．２．０）のカルボン酸化合物
によるあらゆる汚染を有効に除去するため、特に有用な
本発明の方法の特徴である。これは、カルボン酸化合物
が反応停止水溶液中でカルボン酸アニオンの形態で完全
に可溶化したままであるという事実の結果である。この
有用な結果は、カルボン酸化合物の混入の量が反応収率
の１０％という高いものであるときでさえ得られる。こ
のように式（２．０．０）の純粋な中間体の単離は容易
に達成する。
【０２３８】さらに、ここで定義される補助配位子が反
応において用いられる場合、補助配位子が用いられない
場合に生じる反応経路とは異なる反応経路が優先される
ことが発見されている。このため、触媒量の（Ｓ）−Ｂ
ＩＮＡＰが存在する場合、反応は主として式（２．１．
０）のフルオロ−ニトリル中間体を経由して進行するこ
とが見出されている：
【０２３９】
【化１１１】
【０２４０】続いてこのニトリル中間体が加水分解さ
れ、所望の式（２．０．０）の生成物が生じる。しかし
ながら、反応の間にここで定義される補助配位子が存在
しない場合、チオレートアニオンとのカップリングが生
じる前に、有意の量の式（３．１．０）のブロモ−ニト
リル出発物質が式（３．３．０）のブロモ−アミド：
【０２４１】
【化１１２】
【０２４２】に加水分解される。ひとたび形成された式
（３．３．０）のブロモ−アミドはチオレートアニオン
とのパラジウム触媒カップリングを受け、所望の式
（２．０．０）の生成物を生じる。これに関して論じら
れる化学反応を下記合成スキーム（１０．７．０）にま
とめる：合成スキーム（１０．７．０）
【０２４３】
【化１１３】
【０２４４】触媒量の、ここで定義される補助配位子の
ラセミ混合物、例えば、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰをこれ
らの補助配位子の対応する鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−
もしくは（Ｓ）−形態、例えば、（Ｒ）−もしくは
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに置換したとき、本発明の製造方法
で反応速度及び収率の増加が観察されている。これらの
改善は、前に論じられる Hartwig 型の反応性錯体中間
体、この場合には（ＡｒＳ）（Ａｒ’）Ｐｄ（ＢＩＮＡ
Ｐ）、における“バイト角”では説明することができな
ものと推定される。還元脱離の前に形成される Hartwig
錯体は脱離生成物Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）と同様に１つの
ＢＩＮＡＰ配位子のみを含み、したがってその場合の速
度はいずれかの鏡像異性体と同一である。
【０２４５】本発明の製造方法で得られている反応速度
及び収率の予期せざる増加を説明することができる提示
された作用機構の詳細を説明することで本発明の範囲が
限定されることは意図するところではない。そのような
説明は、いかなる場合においても、現実には仮説のまま
である。ここに示される考察は、本発明の方法を実施す
る上で技術者に指針を与え、それらを技術者が有する幾
つかの目的に適合させるためのものである。
【０２４６】本発明の方法に関して発見されている、二
座リン配位子の触媒サイクルから生じる収率及び速度の
増幅現象は、合成スキーム（１０．８．０）で示すこと
ができる：合成スキーム（１０．８．０）
【０２４７】
【化１１４】
【０２４８】ここで定義されるパラジウム及び１つの二
座補助配位子を含む配位的に不飽和の１４電子反応種、
例えば、Ｐｄ［ＢＩＮＡＰ］の濃度が、それとパラジウ
ム及び２つの二座補助配位子を含む種、例えば、Ｐｄ
［ＢＩＮＡＰ］2との平衡によって維持される場合、本
発明で得られている改善された結果を説明できることが
理論付けられている。この特に好ましい場合において
は、パラジウム錯体の鏡像異性体はＰｄ［（Ｓ）−ＢＩ
ＮＡＰ］2及びＰｄ［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］2である。Ｐ
ｄ［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］とＰｄ［（Ｒ）−ＢＩＮＡ
Ｐ］との平衡は、それぞれ、平衡定数ＫS及びＫRを有す
る。この平衡は鏡像異性対と同様に対称性を有するた
め、ＫS及びＫRは大きさが等しい。しかしながら、Ｐｄ
［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］とＰｄ
［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］又はＰｄ［（Ｒ）−ＢＩＮＡ
Ｐ］との平衡は、このパラジウム錯体がジアステレオマ
ーであるため、異なる平衡常数Ｋracを有する。本発明
によると、下記反応の平衡についてＫS＝ＫR＞＞Ｋrac
＞＞ＫMであることが示されている：
【０２４９】
【化１１５】
【０２５０】本発明の製造方法において用いるのに最も
好ましい補助配位子は（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであ
り、これは式（５．７．１０）で示すことができる：
【０２５１】
【化１１６】
【０２５２】したがって、この式（５．７．１０）の最
も好ましい補助配位子が最も好ましいパラジウム金属触
媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）と共に用いられ
る。このようなここで定義される好ましいパラジウム触
媒及び補助配位子は、通常、いかなる配位子をもさらに
添加する必要なしに用いられる。しかしながら、時に
は、補助配位子に加えてさらなる配位子を用いることが
でき、これが本発明のさらなる態様を構成する。そのよ
うなさらなる配位子がパラジウム金属錯体、例えば、
［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）と共に用いられる場合、
そのような配位子は、好ましくは、トリフェニルホスフ
ィン（ＴＰＰ）、エチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）、又はトリ−（２−トリル）ホスフィンである。
【０２５３】触媒対配位子の好ましい比は、それがここ
で定義される補助配位子であろうと用いられるさらなる
配位子であろうと、約１：２モル当量であるが、過剰量
の配位子の使用がその配位子が用いられている反応の収
率全体の減少につながり得ることを技術者は承知してい
るであろう。同様にして、本発明の方法において触媒と
して用いられる他のパラジウム金属錯体がここで定義さ
れる補助配位子と共に用いられ、さらなる配位子と共に
用いることもできる。そのような配位子が本発明の製造
方法で用いられている反応速度及び収率に対する劇的な
影響は上でさらに詳細に説明されている。
【０２５４】さらなる配位子の使用、すなわち、ここで
定義される補助配位子に加えての使用で、最終生成物、
すなわち、式（２．０．０）の化合物の収率が改善され
ることが期待される。そのような結果が直下の値の表で
示されており、これらの値は異なるパラジウム金属錯体
を配位子なしで、又は様々な配位子のうちの１つと共に
用いる上記本発明の方法からの収率を示すものである。
【０２５５】表（１１．０．３）
【０２５６】
【表６】
【０２５７】上記配位子は、当該技術分野において公知
の他のものに加えて、本発明の方法において触媒として
用いられるパラジウム金属錯体と共に用いることができ
る。上でさらに指摘されるように、上記方法の利点は、
指定された条件下でその方法を実施する過程において、
それが適切なものであろうと好ましいものであろうと、
式（３．０．０）の化合物のニトリル部分が対応するカ
ルボキサミド基に加水分解され、それが最終生成物、式
（１．０．０）の化合物に現れることである。それにも
関わらず、本発明は新規中間体、式（２．０．０）の化
合物を製造するための代替方法をも提供し、ここでは最
初に前記ニトリル部分を対応するカルボキサミドに加水
分解し、それにより式（３．３．０）の化合物を生成す
る。この合成工程を行った後、式（３．３．０）のカル
ボキサミド化合物を式（４．０．０）のフルオロチオフ
ェノール化合物と反応させ、前記式（２．０．０）の新
規中間体を生成する。
【０２５８】上記代替方法の第２工程は上記スキーム２
に示されるものと本質的に同じ方式で行なわれることが
さらに注目される。したがって、本発明は式（２．０．
０）の化合物を調製するための代替方法にも関し：
【０２５９】
【化１１７】
【０２６０】これは以下のように合成スキーム（１０．
１．０）で示すことができる：合成スキーム（１０．１．０）
【０２６１】
【化１１８】
【０２６２】（ここで、Ｘ、Ｍ、及びＲ5は全て本明細
書の他所で定義されるものと同じ意味を有する。） 合成スキーム（１０．１．０）に示される本発明の代替
方法は： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（３．０．０）のテトラヒドロ−４−（３
−ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−２Ｈ−ピラン
−４−ニトリル：
【０２６３】
【化１１９】
【０２６４】（ここで、Ｘはブロモ又はヨードであ
る。）；からなる反応混合物を、 − （２）合計で２ないし７個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合に
よってはそれらの水性混合液としての溶媒；より好まし
くは、該アルコールがイソプロピルアルコール、ｓｅｃ
−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、及び２
−ヘプタノールからなる群より選択される二級アルコー
ルである溶媒、場合によっては該二級アルコールの水性
混合液としての溶媒中で、 − （３）式（５．０．０）の強塩基の存在下におい
て： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、 − Ｍは、リチウム、Ｌｉ；ナトリウム、Ｎａ；カリウ
ム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシウム、Ｃｓからな
る群より選択されるアルカリ金属、１／ｌａ族元素であ
り；並びに − Ｒ5は、水素、Ｈ；又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；好ましくは、水酸化リチウム、ＬｉＯ
Ｈ；水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、Ｋ
ＯＨ；水酸化ルビジウム、ＲｂＯＨ；水酸化セシウム、
ＣｓＯＨ；リチウムメトキシド、ＬｉＯＣＨ3；ナトリ
ウムメトキシド、ＮａＯＣＨ3；カリウムメトキシド、
ＫＯＣＨ3；ルビジウムメトキシド、ＲｂＯＣＨ3；セシ
ウムメトキシド、ＣｓＯＣＨ3；リチウムエトキシド、
ＬｉＯＣＨ2ＣＨ3；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ
2ＣＨ3；カリウムエトキシド、ＫＯＣＨ2ＣＨ3；ルビジ
ウムエトキシド、ＲｂＯＣＨ2ＣＨ3；セシウムエトキシ
ド、ＣｓＯＣＨ2ＣＨ3；リチウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3；カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＫＯＣ（ＣＨ3）3；ルビジウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＲｂＯＣ（ＣＨ3）3；及びセシウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド、ＣｓＯＣ（ＣＨ3）3；及び上記のものの混合
物からなる群より選択されるメンバーである）；作製
し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
ましくは３ないし８時間、より好ましくは５ないし６時
間加熱し；それにより式（３．２．０）の化合物を生成
し：
【０２６５】
【化１２０】
【０２６６】（ここで、Ｘはブロモ又はヨードであ
る）；−次に− − （ｃ）該式（４．０．０）の化合物及び式（４．
０．０）の４−フルオロチオフェノール：
【０２６７】
【化１２１】
【０２６８】からなる反応混合物を、 − （１）合計で２ないし７個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合に
よってはそれらの水性混合液としての溶媒；より好まし
くは、該アルコールがイソプロピルアルコール、ｓｅｃ
−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、及び２
−ヘプタノールからなる群より選択される二級アルコー
ルである溶媒、場合によっては該二級アルコールの水性
混合液としての溶媒中で、 − （２）式（５．０．０）の強塩基の存在下におい
て： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、 − Ｍは、リチウム、Ｌｉ；ナトリウム、Ｎａ；カリウ
ム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシウム、Ｃｓからな
る群より選択されるアルカリ金属、１／ｌａ族元素であ
り；並びに − Ｒ5は、水素、Ｈ；又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；好ましくは、水酸化リチウム、ＬｉＯ
Ｈ；水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、Ｋ
ＯＨ；水酸化ルビジウム、ＲｂＯＨ；水酸化セシウム、
ＣｓＯＨ；リチウムメトキシド、ＬｉＯＣＨ3；ナトリ
ウムメトキシド、ＮａＯＣＨ3；カリウムメトキシド、
ＫＯＣＨ3；ルビジウムメトキシド、ＲｂＯＣＨ3；セシ
ウムメトキシド、ＣｓＯＣＨ3；リチウムエトキシド、
ＬｉＯＣＨ2ＣＨ3；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ
2ＣＨ3；カリウムエトキシド、ＫＯＣＨ2ＣＨ3；ルビジ
ウムエトキシド、ＲｂＯＣＨ2ＣＨ3；セシウムエトキシ
ド、ＣｓＯＣＨ2ＣＨ3；リチウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3；カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＫＯＣ（ＣＨ3）3；ルビジウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、ＲｂＯＣ（ＣＨ3）3；及びセシウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド、ＣｓＯＣ（ＣＨ3）3；及び上記のものの混合
物からなる群より選択されるメンバーである）；−並び
に、さらに− − （３）パラジウム金属錯体からなる群より独立に選
択されるメンバーを含む遷移金属触媒；好ましくは、該
パラジウム金属錯体が、 − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； − テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； − トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐ
ｄＣｌ2； − ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物； − ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）、［（Ｃ6Ｈ5） 3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）−クロロホルム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2
Ｐｄ； − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの
錯体 − ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン］パラジウム（II）；及び − （π−アリル）パラジウム（II）塩化物二量体；か
らなる群より選択されるメンバーである遷移金属触媒の
存在下において；作製し、−次に− − （ｄ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
ましくは５ないし１５時間、より好ましくは８ないし１
０時間加熱し；それにより該式（２．０．０）の化合物
を生成する、ことによって行うことができる。
【０２６９】本発明の製造方法の鍵となる側面の１つ
は、式（１．０．０）の既知５−リポキシゲナーゼ阻害
剤化合物を生成する改善された手段である：
【０２７０】
【化１２２】
【０２７１】この改善法は上記本発明の好ましい態様の
大部分を含み、以下のように合成スキーム（１０．３．
０）で示すことができる：合成スキーム（１０．３．０）
【０２７２】
【化１２３】
【０２７３】合成スキーム（１０．３．０）に示される
本発明の改善法は合計で６つの本発明の態様を含むもの
と考えられる。第１の態様は工程ａであり、これは合成
スキーム（１０．３．０）に示される第１工程であっ
て、かつ式（２．０．０）の本発明の新規中間体の製造
方法である。第２の態様は工程ｂであり、これは合成ス
キーム（１０．３．０）に示される第２工程、すなわち
中間工程であって、かつ式（１．０．０）の既知５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤化合物の、化合物自体としての製
造方法である。第３の態様は工程ｃ又は工程ｄであり、
これは合成スキーム（１０．３．０）の最終工程であっ
て、かつ式（１．０．０）の前記既知化合物のメシレー
ト塩の製造方法である。第４の態様は工程ｂ＋工程ｃ又
はｄである。第５の態様は工程ａ＋工程ｂである。第６
の態様は工程ａ＋工程ｂ＋工程ｃ又はｄである。
【０２７４】簡潔にするため、第２及び第６の態様のみ
を以下で詳細に説明する。したがって、合成スキーム
（１０．３．１）における上記第２の態様、工程ｂは以
下のように行う： − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド：
【０２７５】
【化１２４】
【０２７６】−及び− − （２）２−メチルイミダゾール；からなる反応混合
物を、 − （３）非プロトン性溶媒、好ましくは、ヘキサン；
１，４−ジオキサン；四塩化炭素；ベンゼン；トルエ
ン；キシレン；ジエチルエーテル；クロロホルム；酢酸
エチル；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；塩化メチレ
ン；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；ニト
ロメタン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
アセトニトリル；スルホラン；及びジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）から本質的になる群より選択されるメン
バー；より好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）中で； − （４）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （５）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
間移動触媒、好ましくは、臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラウン−６
（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−１８−ク
ラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−クラウン−
６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピリジニウ
ム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム（ＱＵＩ
ＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｃ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｈ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水和物（Ｔ
ＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）；臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡＢ）；臭化ヘ
キサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢＨＤＰＢ）；
臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＢ）；
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）；塩
化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム（ＴＥＨＤＡ
Ｃ）；塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）；塩
化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＨＤＡ
Ｃ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモニウム（ＴＭ
ＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバー；より好ま
しくは、上記の群のメンバーを含む四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩の存在下において；作製し、−次に
− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、好ま
しくは１１５℃ないし１４５℃、より好ましくは１２５
℃ないし１３０℃、窒素雰囲気下で、好ましくは１２な
いし３０時間、より好ましくは１７ないし２４時間加熱
し；それにより該式（１．３．０）の化合物を生成す
る。
【０２７７】本発明の上記第６の態様、合成スキーム
（１０．３．０）の工程ａ＋工程ｂ＋工程ｃは、実質的
に純粋な式（１．０．１）のメシレート塩：
【０２７８】
【化１２５】
【０２７９】の調製方法であって、以下の工程を含む： − （ａ）式（２．０．０）の化合物：
【０２８０】
【化１２６】
【０２８１】を調製する工程であって： − （１）以下のもの、 − （ｉ）式（３．１．０）のテトラヒドロ−４−（３
−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラン−４−ニトリル：
【０２８２】
【化１２７】
【０２８３】−及び− − （ii）式（４．０．０）の４−フルオロチオフェノ
ール：
【０２８４】
【化１２８】
【０２８５】からなる反応混合物を、 − （iii）イソプロピルアルコール、ｓｅｃ−ブチル
アルコール、イソペンチルアルコール、及び２−ヘプタ
ノールからなる群より選択される溶媒、場合によっては
それらの水性混合液としての溶媒中で； − （iv）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される強塩基の存在
下において；−並びに、さらに− − （ｖ）下記パラジウム金属錯体； − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（０）； − テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ（０）； − トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］2Ｐ
ｄＣｌ2； − ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニルホスフィ
ン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物； − ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）、［（Ｃ6Ｈ5） 3Ｐ］2ＰｄＣｌ2； − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）−クロロホルム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3； − ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）2
Ｐｄ； − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの
錯体 − ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ン］パラジウム（II）；及び − （π−アリル）パラジウム（II）塩化物二量体；か
らなる群より独立に選択されるメンバーを含む触媒の存
在下において、作製し、−次に− − （２）該反応混合物を、８０℃ないし８４℃の還流
温度で、１８ないし３０時間、好ましくは２４時間加熱
し；それにより該式（２．０．０）の化合物を生成する
工程； − （ｂ）該式（２．０．０）の化合物及び式（１．
３．１０）の化合物：
【０２８６】
【化１２９】
【０２８７】からなる反応混合物を、 − （１）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；塩化メチレ
ン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；及びジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から本質的になる群よ
り選択される非プロトン性溶媒；より好ましくはジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で； − （２）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （３）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
間移動触媒、好ましくは、臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラウン−６
（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−１８−ク
ラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−クラウン−
６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−
メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピリジニウ
ム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム（ＱＵＩ
ＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｃ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｈ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢ
ＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水和物（Ｔ
ＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）；臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡＢ）；臭化ヘ
キサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢＨＤＰＢ）；
臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＢ）；
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）；塩
化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム（ＴＥＨＤＡ
Ｃ）；塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）；塩
化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＨＤＡ
Ｃ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモニウム（ＴＭ
ＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバー；より好ま
しくは、上記の群のメンバーを含む四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩の存在下において；作製し、−次に
− − （ｃ）該反応混合物を、還流温度、窒素雰囲気下で
加熱し；それにより式（１．０．０）の化合物：
【０２８８】
【化１３０】
【０２８９】を生成する工程、−次に− − （ｄ）該式（１．０．０）の化合物の濃縮メタノー
ル溶液を形成し、次にその溶液を、好ましくは活性炭を
通して、濾過した後、その濾液にメタンスルホン酸、Ｍ
ｅＳＯ3Ｈを添加し；次に、さらに濃縮し、続いて実質
的に純粋な式（１．０．１）のメシレート塩：
【０２９０】
【化１３１】
【０２９１】を含む結晶性生成物が単離されるまで酢酸
エチルを添加する工程、−又は、その代わりに、続いて
− − （ｅ）該式（１．０．０）の化合物の濃縮メタノー
ル溶液を形成し、それにメタンスルホン酸、ＭｅＳＯ3
Ｈを添加し；次にその混合物を、好ましくは活性炭を通
して、濾過した後、さらに濃縮し、続いて実質的に純粋
な式（１．０．１）のメシレート塩を含む結晶性生成物
が単離されるまで酢酸エチルを添加する工程。
【０２９２】好ましいメシレート塩の形成方法は、前記
式（１．０．０）の化合物の濃縮メタノール溶液を形成
し（これはメタンスルホン酸、ＭｅＳＯ3Ｈも含む）；
続いて濾過するものである。この方法は、反応容積のか
なりの減少及び最終生成物における残留パラジウムの量
の減少を生じることが見出されている。式（１．０．
１）のメシレート塩を形成する間の上記メタノール再結
晶化の主な目的は、濾過工程（これは、好ましくは、活
性炭を用いて行われる）の間に除去されなかった可能性
のあるあらゆる残留パラジウムを最終生成物から除去す
ることにある。
【０２９３】式（１．０．０）の化合物のメシレート塩
を製造するための上記方法を、当該技術分野において利
用可能な技術及び知識を用いて、式（１．０．０）の化
合物の他の類似のスルホネート塩、特にはトシレート塩
の製造に容易に適合し得ることは理解されるであろう。
【０２９４】本発明の方法、新規中間体、及び新規最終
生成物は、それらの実施の詳細を示す実施例においてそ
れらを説明することによってよりよく理解されるであろ
う。しかしながら、以下の本発明の好ましい態様の例は
実証するためだけのものであることが意図されており、
いかなる意味においても、添付の請求の範囲が記載され
る目的である本発明の範囲を限定するものと考えられる
べきではない。
【０２９５】
【実施例】実施例１ テトラヒドロ−４−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピ
ラン−４−ニトリルの合成
【０２９６】
【化１３２】
【０２９７】３−ブロモフェニルアセトニトリル（２
０．０ｇ、１０２ミリモル、１当量）、Aldrich Chemic
al Co.、Milwaukee、WIから商業的に入手可能、テトラ
ヒドロフラン（１２０ｍｌ）、４０％水酸化ナトリウム
水溶液（１８０ｍｌ、ミリモル、当量）、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム（３．４６ｇ、ミリモル、０．１
当量）を、沸騰させるために還流温度に設定された反応
フラスコ内で攪拌した。その後、２，２’−ジクロロジ
エチルエーテル（１３．７５ｍｌ、１１７．３ミリモ
ル、０．１当量）を攪拌しながら室温、２０−２５℃で
添加した。得られた反応混合物を還流温度で５−８時
間、約６４℃で沸騰させた。反応混合物を周囲温度に冷
却し、酢酸エチル（１５４ｍｌ）を添加した。水性の下
層を分離し、有機層を蒸発させて赤色油状物とした。こ
の油状物にイソプロパノール（１００ｍｌ）及び水（１
０ｍｌ）を添加して０℃で一晩攪拌し、結晶のスラリー
を得た。この結晶スラリーを真空濾過し、イソプロパノ
ール（２×２０ｍｌ）で洗浄した。その白色結晶性固体
を真空下、４０−４５℃で乾燥させた。収量１８．５７
ｇ（６８．４％）：ｍｐ８２−８５℃；ｍ／ｚ ２６７
（ｍ＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）
δ ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．
４４（ｔ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６６
（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）。実施例２ テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）−
チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
の合成
【０２９８】
【化１３３】
【０２９９】プロパン−２−オール（１２０ｍｌ）；テ
トラヒドロ−４−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラ
ン−４−ニトリル（２０．０ｇ、７５．１５ミリモル、
１当量）；水酸化カリウム（９．７６ｇ、１５０．３０
ミリモル、２当量）；（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５０ミリモル、０．
００２当量）；（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［（Ｓ）−
ＢＩＮＡＰ、１８７ｍｇ、０．３０１ミリモル、０．０
０４当量］；及び４−フルオロチオフェノール（８．０
ｍｌ、７５．１５ミリモル、１当量）を、沸騰させるた
めに還流温度に設定された、窒素雰囲気下の反応フラス
コに加えた。得られた反応混合物を還流温度で２０−２
４時間、約８２℃で沸騰させた。反応混合物を周囲温
度、２０−２５℃に冷却し、水（１２０ｍｌ）を添加し
てスラリーを得、それをさらに２時間攪拌した。濾過に
より粗製生成物を単離し、その湿潤ケークをフラスコに
移し、そこに酢酸（１６０ｍｌ、８容積）を添加した。
その溶液を攪拌しながら１００℃に加熱した後、熱いま
ま真空濾過し、酢酸（４０ｍｌ）で洗浄した。その黄色
濾液を７５℃に加熱した後、水（１２０ｍｌ）を１５分
にわたって添加した。白色沈殿が形成され、その反応混
合物を室温に冷却して攪拌した。反応混合物を真空濾過
し、濾液を水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。生成物を真
空オーブン内で乾燥させて白色固体を得た：収量２１．
０４ｇ（８４．５％）。ＨＰＬＣ単離収率は９７．１％
であった。最終生成物の構造は1Ｈ ＮＭＲで確認し、
最終生成物中のパラジウムの濃度は８８ｐｐｍと決定さ
れた。実施例３ テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）−
チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
の合成
【０３００】
【化１３４】
【０３０１】プロパン−２−オール（１５０ｍｌ、６容
積）；テトラヒドロ−４−（３−ブロモフェニル）−２
Ｈ−ピラン−４−ニトリル（２４．９８ｇ、９３．９ミ
リモル、１当量）；水酸化カリウム（１２．１２ｇ、１
８８ミリモル、２当量）；水（１．９３ｇ、１８８ミリ
モル、２当量）；テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（１．０８５ｇ、０．９３９ミリ
モル、０．０１当量）；トリフェニルホスフィン（ＴＰ
Ｐ：０．４９３ｇ、１．８８ミリモル、０．０２当
量）；及び４−フルオロチオフェノール（１２．０３
ｇ、９３．９ミリモル、１当量）を、沸騰させるために
還流温度に設定された、窒素雰囲気下の反応フラスコに
加えた。得られた反応混合物を還流温度で２０−２４時
間、約８４℃で沸騰させた。反応混合物を７０℃に冷却
して水（１５０ｍｌ）を添加し、その後反応混合物をさ
らに室温まで冷却し、１時間顆粒化して濾過した。得ら
れた黄褐色濾過ケークをイソプロパノール／水溶液（各
々６０ｍｌ）で洗浄した。その後、濾過ケークを反応フ
ラスコに移し、そこに酢酸（２００ｍｌ）、Darco KB-B
ブランドの活性炭濾過助剤（１．２５ｇ）、及び Celi
te ブランドのシリカ濾過助剤（２．５ｇ）を添加し
た。反応フラスコを１００℃に加熱して次に７５−８０
℃に冷却し、その後、その内容物を真空濾過して酢酸
（３０ｍｌ）ですすいだ。
【０３０２】この反応の生成物の溶解度は、別々に、酢
酸中、室温で約６２ｍｇ／ｍｌと決定され、酢酸及び水
の２：１混合液中で約４．５ｍｇ／ｍｌと決定された。
反応フラスコを７５℃に加熱し、その後１５分間にわた
って水（１５０ｍｌ）を添加したところ、その最後に結
晶の形成が観察された。この反応混合物を２２℃に冷却
し、１時間顆粒化した。次に、得られたスラリーを真空
濾過し、濾過ケークを水（１００ｍｌ）で２回洗浄し
た。その濾過ケーク（７５ｇ）を、窒素を抜き取った５
０℃の真空乾燥機内に入れたところ、その後に２３．０
４ｇの固体生成物が収率７４．０％として得られた。そ
の Darco ケークのＨＰＬＣ分析により、０．２６３ｇ
の生成物が保持されていることが示された。実施例４ 粉末ＮａＯＨ及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムを
用いるテトラヒドロ−４−｛３−［４−（２−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオ｝
−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの合成
【０３０３】
【化１３５】
【０３０４】テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロ
フェニル）−チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド（５．０ｇ、１５．０９ミリモル、１当
量）、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ、１０容積）、
２−メチルイミダゾール（２．４８ｇ、３０．１７ミリ
モル、２．０当量）、粉末水酸化ナトリウム（１．２０
７ｇ、３０．１７ミリモル、２．０当量）、及び塩化ｔ
ｅｒｔ−ブチルアンモニウム（２１０ｍｇ、０．７５４
ミリモル、０．０５当量）を、沸騰させるために還流温
度に設定した、窒素雰囲気下の反応フラスコに加え、そ
の反応混合物を１３０℃で６時間、窒素の下で加熱し
た。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）
で反応を停止させた結果、沈殿が形成された。水を添加
する間、１０−１５℃の発熱が観察された。生成物を真
空濾過により単離し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。その
生成物を真空オーブン内、４０−４５℃で一晩乾燥させ
た。得られた生成物の量は５．４６ｇであり、これは８
８％の収率を表していた。分析データを用いて生成物の
構造を確認した。実施例５ 粉末ＮａＯＨ及び塩化テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモ
ニウムを用いるテトラヒドロ−４−｛３−［４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］
−チオ｝−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ドの合成
【０３０５】
【化１３６】
【０３０６】テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロ
フェニル）−チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド（５．０ｇ、１５．０９ミリモル、１当
量）、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ、１０容積）、
２−メチルイミダゾール（２．４８ｇ、３０．１７ミリ
モル、２．０当量）、粉末水酸化ナトリウム（１．２０
７ｇ、３０．１７ミリモル、２．０当量）、及び塩化テ
トラ（ｎ−ブチル）−アンモニウム（２１０ｍｇ、０．
７５４ミリモル、０．０５当量）を、沸騰させるために
還流温度に設定した、窒素雰囲気下の反応フラスコに加
え、その反応混合物を１００℃で２８時間、窒素の下で
加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０
ｍｌ）で反応を停止させた結果、沈殿が形成された。水
を添加する間、２０−２５℃の発熱が観察された。生成
物を真空濾過によって単離し、真空オーブン内で一晩乾
燥させた。得られた生成物の量は５．５４ｇであり、こ
れは８８．６％の収率を表していた。分析データを用い
て生成物の構造を確認した。実施例６ 固体ＮａＯＨ及びＣｓ2ＣＯ3を用いるテトラヒドロ−４
−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−フェニル］−チオ｝−フェニル−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキサミドの合成
【０３０７】
【化１３７】
【０３０８】テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロ
フェニル）−チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド（２５．０ｇ、７５．４ミリモル、１当
量）、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ、１０容
積）、２−メチルイミダゾール（１２．３９ｇ、１５
０．９ミリモル、２．０当量）、水酸化ナトリウム
（６．０３ｇ、１５０．９ミリモル、２．０当量）、及
び炭酸セシウム（１．２３ｇ、０．３８ミリモル、０．
００５当量）を、沸騰させるために還流温度に設定し
た、窒素雰囲気下の反応フラスコに加え、その反応混合
物を１２５−１３０℃で１７−２４時間、窒素の下で加
熱した。反応が完了した後、それを冷却（＜３０℃）し
て水（２５０ｍｌ、１０容積）で反応を停止させた結
果、沈殿が形成された。水を添加する間、１０−１５℃
の発熱が観察された。それにより形成された反応スラリ
ーを室温（１５−２５℃）に冷却した後、１時間顆粒化
した。生成物を真空濾過により単離し、水（１４０ｍ
ｌ、５．６容積）で洗浄した。その生成物を真空オーブ
ン内、４０−４５℃で一晩乾燥させた。得られた生成物
の量は２９．４ｇであり、これは９９％の収率を表して
いた。この生成物の分析データは以下の通りであった：
ｍｐ１９８−２００℃；ｍ／ｚ ３９６（ｍ＋１）；1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４１
（ｍ、１０Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９３
（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、
２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、
１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＩＲ（drifts）νmax ３４０
２、３３０１、３１２３、３０９６、２９７１、２９３
０、２８８０、１６８０、１６６３、１６２２、１５９
３、１５６９、１５２８。実施例７ 固体ＮａＯＨ及び相間移動触媒を用いるテトラヒドロ−
４−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−フェニル］−チオ｝−フェニル−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミドの合成
【０３０９】
【化１３８】
【０３１０】テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロ
フェニル）−チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド（２５．０ｇ、７５．４ミリモル、１当
量）、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ、１０容
積）、２−メチルイミダゾール（１２．３９ｇ、１５
０．９ミリモル、２．０当量）、水酸化ナトリウム
（６．０３ｇ、１５０．９ミリモル、２．０当量）、及
び塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）
（０．２１０ｇ、０．７５ミリモル、０．０５当量）
を、沸騰させるために還流温度に設定された、窒素雰囲
気下の反応フラスコに加え、その反抗混合物を１２５−
１３０℃で１７−２４時間、窒素の下で加熱した。反応
が完了した後、それを冷却（＜３０℃）して水（２５０
ｍｌ、１０容積）で反応を停止させた結果、沈殿が形成
された。水を添加する間、１０−１５℃の発熱が観察さ
れた。これにより形成された反応スラリーを室温（１５
−２５℃）に冷却した後、１時間顆粒化した。生成物を
真空濾過により単離し、水（１４０ｍｌ、５．６容積）
で洗浄した。その生成物を真空オーブン内、４０−４５
℃で一晩乾燥させた。得られた生成物の量は２７．６ｇ
であり、これは９３．０％の収率を表していた。この生
成物の分析データは以下の通りであった：ｍｐ１９８−
２００℃；ｍ／ｚ ３９６（ｍ＋１）；1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４１（ｍ、１０
Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、
３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、２．４
８（ｄ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、
２Ｈ）；ＩＲ（drifts）νmax ３４０２、３３０１、
３１２３、３０９６、２９７１、２９３０、２８８０、
１６８０、１６６３、１６２２、１５９３、１５６９、
１５２８。実施例８ 固体ＮａＯＨを単独で用いるテトラヒドロ−４−｛３−
［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−フェニル］−チオ｝−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミドの合成
【０３１１】
【化１３９】
【０３１２】テトラヒドロ−４−［３−（４−フルオロ
フェニル）−チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド（６．５ｇ、１９．６ミリモル、１当
量）、ジメチルスルホキシド（６５ｍｌ、１０容積）、
２−メチルイミダゾール（３．２２ｇ、３９．２３ミリ
モル、２．０当量）、及び水酸化ナトリウム（１．５７
ｇ、３９．２３ミリモル、２．０当量）を、沸騰させる
ために還流温度に設定された、窒素雰囲気下の反応フラ
スコに加え、その反応混合物を１２５−１３０℃で４−
６時間、窒素の下で加熱した。反応が完了した後、それ
を冷却（＜３０℃）して水（６５ｍｌ、１０容積）で反
応を停止させた結果、沈殿が形成された。水を添加する
間、１０−１５℃の発熱が観察された。それにより形成
された反応スラリーを室温（１５−２５℃）に冷却した
後、１時間顆粒化した。生成物を真空濾過によって単離
し、水（８０ｍｌ、１２．３容積）で洗浄した。生成物
を真空オーブン内、４０−４５℃で一晩乾燥させた。得
られた生成物の量は６．９８ｇであり、これは９０．４
％の収率を表していた。この生成物の分析データは以下
の通りであった：ｍｐ１９８−２００℃；ｍ／ｚ ３９
６（ｍ＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ）δ ７．４１（ｍ、１０Ｈ）、７．１２（ｓ、１
Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、
３．４８（ｔ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．３
（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＩＲ（drifts）
νmax ３４０２、３３０１、３１２３、３０９６、２
９７１、２９３０、２８８０、１６８０、１６６３、１
６２２、１５９３、１５６９、１５２８。実施例９ メシレート塩の形成 メタノール（６４０ｍｌ、４０容積）、実施例３の方法
によって調製したテトラヒドロ−４−［３−［４−（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］
−チオ］−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ド（１６．０ｇ、４０．７ミリモル、１．０当量）、活
性炭、Darco KB-B（０．８０ｇ）及び濾過助剤、Celite
（２．４ｇ）を、沸騰させるために還流温度に設定され
た反応フラスコに加えた。この混合物を還流温度、約６
６℃に加熱して有機基質を溶解した。反応フラスコの内
容物を５５−６０℃の温度範囲に冷却し、炭素及び濾過
助剤を５５−６０℃の温度範囲で濾過により除去した。
残滓をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、その洗浄液を
元の濾液と合わせた。そのようにして得られた透明な合
体濾液及び洗浄液を、大気圧で約７００ｍｌの容積まで
蒸留することによって濃縮した。この濃縮メタノール溶
液にメタンスルホン酸（４．１ｇ、４２．７ミリモル、
１．０５当量）を添加した。得られた溶液を、大気圧で
約２５０ｍｌの容積まで蒸留することによってさらに濃
縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を２つに等分して添加
し、各々の酢酸エチルの添加の後、蒸留により正味の容
積を２５０ｍｌに減少させた。得られた結晶スラリーを
室温１５−２５℃に冷却し、１５−２５℃の温度範囲で
４−１６時間顆粒化した。白色の結晶性生成物を濾過に
よって単離し、酢酸エチル（１３５ｍｌ）で洗浄して真
空下、４５−５０℃で乾燥させた。収量１８．３９ｇ、
９２．３％。そのように製造された塩をＸ線粉末回折パ
ターンで特徴付け、その主要ピークを下記表３に示す：表（１１．０．５）
【０３１３】
【表７】
【０３１４】実施例１０ テトラヒドロ−４−［３−［４−（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］チオ］フェニル−
２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの再結晶化 メタノール（３２００ｍｌ、４０容積）、実施例３の方
法によって調製したテトラヒドロ−４−［３−［４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニ
ル］チオ］フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミ
ド（８０．２ｇ）、活性炭、Darco KB-B（４．０ｇ）及
び濾過助剤、Celite（１０ｇ）を、沸騰させるために還
流温度に設定された反応フラスコに加えた。この混合物
を還流温度、約６６℃に加熱し、有機基質を溶解した。
反応フラスコの内容物を５５−６０℃の温度範囲に冷却
し、炭素及び濾過助剤を５５−６０℃の温度範囲で濾過
によって除去した。残滓をメタノール（３００ｍｌ）で
洗浄し、その洗浄液を元の濾液と合わせた。そのように
して得られた透明な合体濾液及び洗浄液を、大気圧で約
１０００ｍｌの容積まで蒸留することによって濃縮し
た。そのようにして得られたメタノール濃縮物を３−７
℃の温度範囲に冷却して生成物を結晶化し、この温度範
囲で６−２４時間顆粒化した。白色の生成物結晶を濾過
によって単離し、真空下、４０−４５℃で乾燥させた。
収量７０．３ｇ、８７．７％。ｍｐ１９８−２００℃；
ｍ／ｚ ３９６（ｍ＋１）；スペクトルデータは実施例
３の通りである。実施例１１ テトラヒドロ−４−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミドの合成
【０３１５】
【化１４０】
【０３１６】プロパン−２−オール（１００ｍｌ）、テ
トラヒドロ−４−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラ
ン−４−ニトリル（２０．０ｇ、０．０７５モル、１当
量）、水酸化カリウム（１３．７４ｇ、０．２４５モ
ル、３．２６当量）を、沸騰させるために還流温度に設
定された、窒素雰囲気下の反応フラスコに加え、その反
応混合物を攪拌しながら還流温度、約８２℃に、５−６
時間、窒素の下で加熱した。反応が完了した後、混合物
を冷却（＜３０℃）して水（１００ｍｌ）で反応を停止
させた。得られたスラリーを濾過し、生成物残滓を水
（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下、４５−５０℃で乾燥さ
せて白色固体を得た。収量１９．０５ｇ、８９．２％。
ｍｐ２４５−２４７℃；ｍ／ｚ ２８５（ｍ＋１）；1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４３
（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、
２Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２
Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）．；ＩＲ（drifts）νmax
３３６３、３１７４、３０６２、２９７３、２９３
５、２８７９、２８２８、１６８５、１６３１、１５８
８。
フロントページの続き (72)発明者 メガン・エリザベス・フナトウ アメリカ合衆国マサチューセッツ州02129, チャールズタウン，メドフォード・ストリ ート 424

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−
    ［３−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ
    −ピラン−４−カルボキサミドの製造方法であって： 【化１】 − （ａ）以下のもの、 − （１）式（３．０．０）のテトラヒドロ−４−（３
    −ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−２Ｈ−ピラン
    −４−ニトリル： 【化２】 （ここで、Ｘはブロモ又はヨードである。）；−及び− − （２）式（４．０．０）の４−フルオロチオフェノ
    ール： 【化３】 からなる反応混合物を、 − （３）合計で２ないし７個の炭素原子を有する直鎖
    もしくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合に
    よってはそれらの水性混合液としての溶媒中で、 − （４）式（５．０．０）の強塩基の存在下におい
    て： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、 − Ｍは、リチウム、Ｌｉ；ナトリウム、Ｎａ；カリウ
    ム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシウム、Ｃｓからな
    る群より選択されるアルカリ金属、１／ｌａ族元素であ
    り；並びに − Ｒ5は、水素、Ｈ；又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル；好ましくは、水酸化リチウム、ＬｉＯ
    Ｈ；水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリウム、Ｋ
    ＯＨ；水酸化ルビジウム、ＲｂＯＨ；水酸化セシウム、
    ＣｓＯＨ；リチウムメトキシド、ＬｉＯＣＨ3；ナトリ
    ウムメトキシド、ＮａＯＣＨ3；カリウムメトキシド、
    ＫＯＣＨ3；ルビジウムメトキシド、ＲｂＯＣＨ3；セシ
    ウムメトキシド、ＣｓＯＣＨ3；リチウムエトキシド、
    ＬｉＯＣＨ2ＣＨ3；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ
    2ＣＨ3；カリウムエトキシド、ＫＯＣＨ2ＣＨ3；ルビジ
    ウムエトキシド、ＲｂＯＣＨ2ＣＨ3；セシウムエトキシ
    ド、ＣｓＯＣＨ2ＣＨ3；リチウムｔｅｒｔ−ブトキシ
    ド、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
    シド、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3；カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
    シド、ＫＯＣ（ＣＨ3）3；ルビジウムｔｅｒｔ−ブトキ
    シド、ＲｂＯＣ（ＣＨ3）3；及びセシウムｔｅｒｔ−ブ
    トキシド、ＣｓＯＣ（ＣＨ3）3；及び上記のものの混合
    物からなる群より選択されるメンバーである）；−並び
    に、さらに− − （５）パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の存
    在下において；−並びに、さらにまた− − （６）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
    補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
    １）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物： 【化４】 （ここで、式（５．５．０）において：Ｗ及びＹは両者
    ともリンであるか、もしくは両者とも窒素であり、又は
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4と共にリン酸であり；ｍ及びｎ
    は独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水
    素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル；ナフチル；ビフ
    ェニル；トリル；フリル；ピロリル；及びピリジルから
    なる群より独立に選択され；ＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は
    フェニル；ビフェニル；１−もしくは２−ナフチル；ピ
    リジル；及びキノリニルからなる群より独立に選択さ
    れ；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は一緒になってフェニ
    ル；ナフチル；ビフェニル；ピリジル；キノリニル；も
    しくはシクロヘキシル基を形成し；Ａ及びＢは両者と
    も、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2の１及び２とし
    て識別される炭素原子に直接結合するか、又は１及び２
    として識別される隣接構成炭素原子である炭素原子であ
    り、その場合、配向が指定されていないＡ及びＢに結合
    する結合は１及び２として識別される炭素原子に対して
    αで炭素原子に結合し；並びに該配向が指定されていな
    い結合は反対の配向を有し、それにより該補助配位子が
    軸的に非対称でなければならず；並びに式（５．５．
    １）において：ｐ及びｑは独立に０、１又は２であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準で選択されて上記
    と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）−又は−（ＣＨ2）
    −であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    り；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であるときにｐ及びｑ
    は０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4に結
    合する配向が指定されていない結合については、該Ｒ1
    及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合とは反対の配向を
    有し、それにより該補助配位子が軸的に非対称でなけれ
    ばならない。） 好ましくは、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
    ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮ
    ＡＰ）である補助配位子の存在下において；作製し、−
    次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
    ましくは１２ないし３６時間、より好ましくは１８ない
    し２４時間加熱し；それにより該式（２．０．０）の化
    合物を生成し、場合によってはそれを通常の分離技術を
    用いて単離する、ことを含む方法。
  2. 【請求項２】式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−
    ［３−（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ
    −ピラン−４−カルボキサミドの製造方法であって： 【化５】 − （ａ）以下のもの − （１）式（３．０．０）のテトラヒドロ−４−（３
    −ブロモ−もしくはヨード−フェニル）−２Ｈ−ピラン
    −４−ニトリル： 【化６】 （ここで、Ｘはブロモ又はヨードである）；からなる反
    応混合物を、 − （２）合計で２ないし７個の炭素原子を有する直鎖
    もしくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合に
    よってはそれらの水性混合液としての溶媒中で、 − （３）式（５．０．０）の強塩基： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、Ｍ及びＲ5は上で定義される通りである）；
    好ましくは、水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリ
    ウム、ＫＯＨ；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ2Ｃ
    Ｈ3；又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＣ（Ｃ
    Ｈ3）3の存在下において；作製し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
    ましくは３ないし８時間、より好ましくは５ないし６時
    間加熱し；それにより式（３．２．０）の化合物を生成
    し： 【化７】 （ここで、Ｘはブロモ又はヨードである）；−次に− − （ｃ）該式（３．２．０）の化合物及び式（４．
    ０．０）の４−フルオロチオフェノール： 【化８】 からなる反応混合物を、 − （１）上で定義されるアルコールからなる溶媒に； − （２）式（５．０．０）の強塩基： Ｍ−Ｏ−Ｒ5 （５．０．０） （ここで、Ｍ及びＲ5は上で定義される通りである）；
    好ましくは、水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；水酸化カリ
    ウム、ＫＯＨ；ナトリウムエトキシド、ＮａＯＣＨ2Ｃ
    Ｈ3；又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＫＯＣ（Ｃ
    Ｈ3）3の存在下において；−並びに、さらに− − （３）パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の存
    在下において；−並びに、さらにまた− − （４）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
    補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
    １）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物： 【化９】 （ここで、式（５．５．０）において：Ｗ及びＹは両者
    ともリンであるか、もしくは両者とも窒素であり；ｍ及
    びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4
    は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル；ナフチル；
    ビフェニル；トリル；フリル；ピロリル；及びピリジル
    からなる群より独立に選択され；ＡＲＹＬ1及びＡＲＹ
    Ｌ2はフェニル；ビフェニル；１−もしくは２−ナフチ
    ル；ピリジル；及びキノリニルからなる群より独立に選
    択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は一緒になってフ
    ェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジル；キノリニ
    ル；もしくはシクロヘキシル基を形成し；Ａ及びＢは両
    者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2の１及び２
    として識別される炭素原子に直接結合するか、又は１及
    び２として識別される隣接構成炭素原子である炭素原子
    であり、その場合、配向が指定されていないＡ及びＢに
    結合する結合は１及び２として識別される炭素原子に対
    してαで炭素原子に結合し；並びに該配向が指定されて
    いない結合は反対の配向を有し、それにより該補助配位
    子が軸的に非対称でなければならず；並びに式（５．
    ５．１）において：ｐ及びｑは独立に０、１又は２であ
    り；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準で選択されて
    上記と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）−又は−（Ｃ
    Ｈ2）−であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    であり；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であるときにｐ及
    びｑは０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4
    に結合する配向が指定されていない結合については、該
    Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合とは反対の配向
    を有し、それにより該補助配位子が軸的に非対称でなけ
    ればならない。）である補助配位子の存在下において；
    作製し、−次に− − （ｄ）該反応混合物を、好ましくは還流温度で、好
    ましくは５ないし１５時間、より好ましくは８ないし１
    ０時間加熱し；それにより該式（２．０．０）の化合物
    を生成する、ことを含む方法。
  3. 【請求項３】式（１．３．０）の化合物の製造方法であ
    って： 【化１０】 （ここで、 − 下記（１．３．１）の部分： 【化１１】 は、式（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．
    ４）又は（１．３．５）の、２つの窒素原子を含む電子
    欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素環基で
    あり： 【化１２】 ここで、 − “★”は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
    （１．３．４）又は（１．３．５）の部分の結合点を表
    す記号であり； − Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群
    より独立に選択され；ここで、該アルキル及びアリール
    基はハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；（Ｃ1−
    Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミ
    ノ；及びジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノからなる群より
    選択される０ないし２個の置換基で置換されている。） − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
    −（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
    ラン−４−カルボキサミド： 【化１３】 −及び− − （２）式（１．３．６）、（１．３．７）、（１．
    ３．８）又は（１．３．９）の、２つの窒素原子を含む
    電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素
    環： 【化１４】 （ここで、Ｒ7及びＲ8は上記と同じ意味を有する。）か
    らなる反応混合物を； − （３）非プロトン性溶媒中で； − （４）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
    リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
    塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （５）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
    間移動触媒の存在下において；作製し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、窒素
    雰囲気下で加熱し；それにより式（１．３．０）の化合
    物を生成する、ことを含む方法。
  4. 【請求項４】式（１．３．０）の化合物の製造方法であ
    って： 【化１５】 （ここで、 − 下記（１．３．１）の部分： 【化１６】 は、式（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．
    ４）又は（１．３．５）の、２つの窒素原子を含む電子
    欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素環基で
    あり： 【化１７】 ここで、 − “★”は、式（１．３．２）、（１．３．３）、
    （１．３．４）又は（１．３．５）の部分の結合点を表
    す記号であり； − Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールからなる群
    より独立に選択され；ここで、該アルキル及びアリール
    基はハロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）ハロ置換アルキル；（Ｃ1−
    Ｃ4）ハロ置換アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミ
    ノ；及びジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルアミノからなる群より
    選択される０ないし２個の置換基で置換されている。） − （ａ）以下のもの、 − （１）式（２．０．０）のテトラヒドロ−４−［３
    −（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル−２Ｈ−ピ
    ラン−４−カルボキサミド： 【化１８】 −及び− − （２）式（１．３．６）、（１．３．７）、（１．
    ３．８）又は（１．３．９）の、２つの窒素原子を含む
    電子欠乏性単環式もしくはベンゾ融合二環式Ｎ−複素
    環： 【化１９】 （ここで、Ｒ7及びＲ8は上記と同じ意味を有する。）か
    らなる反応混合物を； − （３）非プロトン性溶媒中で； − （４）式（５．１．０）の炭酸塩： （Ｍ）2−ＣＯ3 （５．１．０） （ここで、Ｍは、リチウム、Ｌｉ；ナトリウム、Ｎａ；
    カリウム、Ｋ；ルビジウム、Ｒｂ；及びセシウム、Ｃｓ
    からなる群より選択されるアルカリ金属、１／ｌａ族元
    素である。）の存在下において；作製し、−次に− − （ｂ）該反応混合物を、好ましくは還流温度、窒素
    雰囲気下で加熱し；それにより式（１．３．０）の化合
    物を生成する、ことを含む方法。
  5. 【請求項５】実質的に純粋な式（１．０．１）のメシレ
    ート塩の製造方法であって： 【化２０】 − （ａ）式（２．０．０）の化合物： 【化２１】 を調製する工程であって： − （１）以下のもの、 − （ｉ）式（３．１．０）のテトラヒドロ−４−（３
    −ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラン−４−ニトリル： 【化２２】 −及び−− （ii）式（４．０．０）の４−フルオロチ
    オフェノール： 【化２３】 からなる反応混合物を、 − （iii）合計で２ないし７個の炭素原子を有する直
    鎖もしくは分岐鎖脂肪族アルコールからなる溶媒、場合
    によってはそれらの水性混合液としての溶媒中で； − （iv）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
    リウム、ＫＯＨからなる群より選択される強塩基の存在
    下において；−並びに、さらに− − （ｖ）パラジウム金属錯体からなる群より独立に選
    択されるメンバーを含む遷移金属触媒の存在下におい
    て、−並びに、さらにまた− − （vi）該パラジウム金属錯体を含む遷移金属触媒の
    補助配位子であって、式（５．５．０）又は（５．５．
    １）の二座、キラル、軸的非対称性芳香族化合物： 【化２４】 （ここで、式（５．５．０）において：Ｗ及びＹは両者
    ともリンであるか、もしくは両者とも窒素であり；ｍ及
    びｎは独立に１又は２であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4
    は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル；ナフチル；
    ビフェニル；トリル；フリル；ピロリル；及びピリジル
    からなる群より独立に選択され；ＡＲＹＬ1及びＡＲＹ
    Ｌ2はフェニル；ビフェニル；１−もしくは２−ナフチ
    ル；ピリジル；及びキノリニルからなる群より独立に選
    択され；又はＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2は一緒になってフ
    ェニル；ナフチル；ビフェニル；ピリジル；キノリニ
    ル；もしくはシクロヘキシル基を形成し；Ａ及びＢは両
    者とも、それぞれ、ＡＲＹＬ1及びＡＲＹＬ2の１及び２
    として識別される炭素原子に直接結合するか、又は１及
    び２として識別される隣接構成炭素原子である炭素原子
    であり、その場合、配向が指定されていないＡ及びＢに
    結合する結合は１及び２として識別される炭素原子に対
    してαで炭素原子に結合し；並びに該配向が指定されて
    いない結合は反対の配向を有し、それにより該補助配位
    子が軸的に非対称でなければならず；並びに式（５．
    ５．１）において：ｐ及びｑは独立に０、１又は２であ
    り；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立の基準で選択されて
    上記と同じ意味を有し；Ｚは−Ｎ（Ｒ5）−又は−（Ｃ
    Ｈ2）−であって、Ｒ5は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    であり；ただし、Ｚが−Ｎ（Ｒ5）−であるときにｐ及
    びｑは０ではあり得ず；及び、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4
    に結合する配向が指定されていない結合については、該
    Ｒ1及びＲ2の結合は該Ｒ3及びＲ4の結合とは反対の配向
    を有し、それにより該補助配位子が軸的に非対称でなけ
    ればならない。）である補助配位子の存在下において；
    作製し、−次に− − （２）該反応混合物を加熱し；それにより該式
    （２．０．０）の化合物を生成する工程； − （ｂ）該式（２．０．０）の化合物及び式（１．
    ３．１０）の化合物： 【化２５】 からなる反応混合物を、 − （１）非プロトン性溶媒中で； − （２）水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ；及び水酸化カ
    リウム、ＫＯＨからなる群より選択される、固体状の強
    塩基の存在下において；−並びに、場合によっては− − （３）触媒量の炭酸セシウム、Ｃｓ2ＣＯ3、又は相
    間移動触媒の存在下において；作製し、−次に− − （ｃ）該反応混合物を窒素雰囲気下で加熱し、それ
    により式（１．０．０）の化合物： 【化２６】 を生成する工程；−次に− − （ｄ）該加熱された反応混合物中に含まれる該式
    （１．０．０）の化合物の濃縮メタノール溶液を形成
    し、 − （１）ここで、該加熱されたメタノール溶液は、該
    メタノール溶液の形成の前、その間、又はその後に添加
    されるメタンスルホン酸、ＭｅＳＯ3Ｈをさらに含み； − （２）該加熱されたメタノール溶液を依然として加
    熱された状態にある間に濾過し、その後得られた濾液を
    濃縮し； − （３）該式（１．０．０）の化合物の該濾液からの
    結晶化を、該濾液中の残留メタノールを酢酸エチルで置
    換することによって誘発し；及び − （４）その後、結晶形態にある、該実質的に純粋な
    式（１．０．１）のメシレート塩を回収する工程；−又
    は、その代わりに、続いて− − （ｅ）該加熱された反応混合物中に含まれる該式
    （１．０．０）の化合物の濃縮メタノール溶液を形成
    し； − （１）該加熱されたメタノール溶液を依然として加
    熱された状態にある間に濾過し、その後得られた濾液を
    濃縮し； − （２）該濾液をメタンスルホン酸、ＭｅＳＯ3Ｈで
    処理し； − （３）該式（１．０．０）の化合物の該濾液からの
    結晶化を、該濾液中の残留メタノールを酢酸エチルで置
    換することによって誘発し；及び − （４）その後、結晶形態にある、該実質的に純粋な
    式（１．０．１）のメシレート塩を回収する工程；を含
    む方法。
  6. 【請求項６】結晶形態にある前記実質的に純粋な式
    （１．０．１）のメシレート塩の回収に工程（ｄ）が用
    いられ、その間、前記残留メタノールの置換が実質的に
    純粋な式（１．０．１）のメシレート塩を含む結晶性生
    成物が単離されるまで酢酸エチルを連続的に添加するこ
    とによって行われる、請求項５による方法。
  7. 【請求項７】工程（ａ）（１）（ｖ）における前記パラ
    ジウム金属錯体が：テトラキス（トリフェニルホスフィ
    ン）パラジウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ
    （０）；テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パ
    ラジウム（０）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］4Ｐｄ
    （０）；トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホ
    スフィン）パラジウム（II）、［（Ｃ6Ｈ5）2ＰＣＨ3］
    2ＰｄＣｌ2；ジクロロビス［メチレンビス（ジフェニル
    ホスフィン）］ジパラジウム−ジクロロメタン付加物；
    ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
    （II）、［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］2ＰｄＣｌ2；トリス（ジベ
    ンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホル
    ム付加物、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣ6Ｈ5）
    3Ｐｄ2・ＣＨＣｌ3；ビス（ジベンジリデンアセトン）
    パラジウム（０）、（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ＝ＣＨ
    Ｃ6Ｈ5）2Ｐｄ；［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
    ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロ
    ロメタンとの錯体ビス［１，２−ビス（ジフェニルホス
    フィノ）エタン］パラジウム（II）；及び（π−アリ
    ル）パラジウム（II）塩化物二量体、からなる群より選
    択されるメンバーである、請求項５による方法。
  8. 【請求項８】工程（ｂ）（１）において、前記非プロト
    ン性溶媒が、ヘキサン；１，４−ジオキサン；四塩化炭
    素；ベンゼン；トルエン；キシレン；ジエチルエーテ
    ル；クロロホルム；酢酸エチル；テトラヒドロフラン
    （ＴＨＦ）；塩化メチレン；ヘキサメチルリン酸トリア
    ミド（ＨＭＰＴ）；ニトロメタン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
    ルムアミド（ＤＭＦ）；アセトニトリル；スルホラン；
    及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から本質的にな
    る群より選択されるメンバーである、請求項５による方
    法。
  9. 【請求項９】前記相間移動触媒が、臭化セチルトリメチ
    ルアンモニウム（ＣＴＭＡＢ）；ジベンゾ−１８−クラ
    ウン−６（ＤＢ−１８−ｃ−６）；ジシクロヘキサノ−
    １８−クラウン−６（ＤＣ−１８−ｃ−６）；１８−ク
    ラウン−６（１８−ｃ−６）；臭化（−）−Ｎ−ドデシ
    ル−Ｎ−メチルエフェドリニウム（ＤＭＣＯＨ）；ヘキ
    サメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）；臭化セチルピ
    リジニウム（ＮＣＰＢ）；塩化Ｎ−ベンジルキニニウム
    （ＱＵＩＢＥＣ）；臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
    ム（ＴＢＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
    （ＴＢＡＣ）；水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
    （ＴＢＡＨ）；硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
    ム（ＴＢＡＨＳ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
    ウム（ＴＢＡＩ）；塩化テトラ−エチルアンモニウム水
    和物（ＴＥＡＣ）；トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢ
    Ａ）；臭化ベンジルトリブチルアンモニウム（ＴＢＢＡ
    Ｂ）；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（ＴＢ
    ＨＤＰＢ）；臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（Ｔ
    ＥＢＡＢ）；塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（Ｔ
    ＥＢＡ）；塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム
    （ＴＥＨＤＡＣ）；塩化テトラメチルアンモニウム（Ｔ
    ＭＡＣ）；塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム
    （ＴＭＨＤＡＣ）；及び塩化オクチルトリメチルアンモ
    ニウム（ＴＭＯＡＣ）からなる群より選択されるメンバ
    ーである、請求項５による方法。
  10. 【請求項１０】前記相間移動触媒が、臭化テトラ−ｎ−
    ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）；塩化テトラ−ｎ−ブ
    チルアンモニウム（ＴＢＡＣ）；水酸化テトラ−ｎ−ブ
    チルアンモニウム（ＴＢＡＨ）；ヨウ化テトラ−ｎ−ブ
    チルアンモニウム（ＴＢＡＩ）；及び塩化テトラ−エチ
    ルアンモニウム水和物（ＴＥＡＣ）からなる群より選択
    される四級アンモニウム塩である、請求項５による方
    法。
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