KR20130040181A - ３―케토―벤조푸란 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR20130040181A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 3-케토-벤조푸란 유도체 (여기서 R은 알킬 또는 아릴 기이고, R1은 수소 또는 알킬 또는 아릴 기이고, R2는 치환된 알킬 또는 페닐 기임)의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 제조 방법은 화학식 III의 유도체 (여기서 X는 염소, 브로민, 또는 아이오딘 또는 술포네이트 기임)(화학식 III)를 염기성 작용제 및 팔라듐 화합물과 리간드 간의 착체로 형성된 촉매계의 존재하에 화학식 R-SO2-NH2의 술폰아미드 유도체와 커플링시키는 것을 수반한다.

Description

３―케토―벤조푸란 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING 3-KETO-BENZOFURANE DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로 3-케토-벤조푸란 유도체의 제조에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 3-케토-벤조푸란 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 알킬 또는 아릴 기를 나타내고, R1은 수소 또는 알킬 또는 아릴 기를 나타내고, R2는 알킬 또는 화학식 II의 페닐 기를 나타낸다
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, Y는 수소, 할로겐 또는 히드록실, 알콕시 또는 디알킬아미노알콕시 기를 나타냄).
상기 화학식 I에서:
· R 또는 R1은, 특히 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 특히 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기를 나타내고,
· R2는, 특히 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 특히 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 또는 화학식 II의 페닐 기를 나타내고, 여기서 Y는, 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 또는 선형 또는 분지형 C1-C8 알콕시 기, 특히 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 또는 디알킬아미노알콕시 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C8이고 선형 또는 분지형 알콕시 기는 C1-C8이고, 특히 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기는 C1-C4, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고 선형 또는 분지형 알콕시 기는 C1-C4, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
R 기 중에서, 메틸을 들 수 있고, R1 기 중에서, n-부틸을 들 수 있고 R2 기 중에서, 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐을 들 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은, 대부분 특허 EP0471609의 대상인 화합물이고 상기 특허에서 그의 제조 및 특히 심장혈관 분야에서의 그의 치료 적용이 기재되어 있다. 예로서, 드로네다론으로 통상 칭해지는 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-메틸술폰아미도-벤조푸란, 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 항부정맥제로서 특히 유리한 것으로 판명되어 있다.
특허 출원 WO0248132에는 2-n-부틸-5-니트로-벤조푸란을 사용하여 이를 촉매로서 산화백금의 존재하에 수소로 압력하에 환원시켜 2-n-부틸-5-아미노-벤조푸란을 형성시키는, 드로네다론의 합성 방법을 기재하고 있다. 그 다음 당해 벤조푸란 유도체를 메탄술포닐 클로라이드의 작용에 적용시켜, 2-n-부틸-5-메탄술폰아미도-벤조푸란을 수득하고 이를 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일 클로라이드로 처리하여 드로네다론을 수득한다.
그러나, 당해 방법에, 특히 사용된 반응의 유형 및 사용된 시약, 즉 산업 재해(industrial risk)를 포함하는 압력하에 수소화뿐만 아니라 유전독성 불순물 (메탄술포네이트)을 발생시킬 수 있는 위험 시약인 메탄술포닐 클로라이드를 사용한 처리에 내재하는 단점이 없는 것도 아니다.
따라서 이들 결점 및 단점을 극복할 수 있는 드로네다론을 제조하는 방법에 대한 탐구는 극히 중요한 것으로 남아 있다.
본 발명에 이르러, 압력하에 촉매적 수소화 반응 또는 메탄술포닐 클로라이드의 사용을 포함하고 있지 않기 때문에 앞서 보고된 결점 및 단점을 갖지 않는 시약 및 반응 단계를 사용하여, 당해 화합물을 양호한 수율로 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 3-케토-벤조푸란 유도체는, 화학식 III의 벤조푸란 유도체를 염기성 작용제(basic agent) 및 팔라듐 화합물과 리간드 간의 착체로 형성된 촉매계의 존재하에 화학식 V의 술폰아미드 유도체와 커플링시켜 목적 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가지며, X는 염소, 브로민 또는 아이오딘 또는 화학식 IV의 술포네이트 기
<화학식 IV>
Figure pct00004
(상기 식에서, R3은 트리플루오로메탄 (-CF3) 또는 이미다졸릴 기를 나타냄)
를 나타낸다.
<화학식 V>
Figure pct00005
상기 식에서, R은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 방법에서 사용되는 팔라듐 착체는 일반적으로 예를 들어
·트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (이하, "Pd2(dba)3"로 칭해짐) 또는, 바람직하게는,
·비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (이하, "Pd2(dba)2"로 칭해짐)
과 같은 팔라듐(0) 화합물의 형태
및 포스핀, 통상 비아릴포스핀으로부터 일반적으로 선택된 리간드이다.
이들 비아릴포스핀은 일반적으로 다양한 방법으로 치환된다. 따라서, 인 원자를 함유하지 않은 아릴, 예컨대 페닐, 고리는 예를 들어 이소프로필 기로 일- 또는, 특히 다치환될 수 있으며, 한편 인 원자를 함유하는 아릴, 예컨대 페닐, 고리는 더욱이 일- 또는 다치환될 수 있다. 특히, 당해 아릴 고리는 인 원자 이외의 다른 치환기를 포함하지 않는다.
인 원자는, 그의 일부에 대해, 그 자체가, 예를 들어 알킬 또는 시클로알킬 기, 예컨대 tert-부틸 또는 시클로헥실로, 예를 들어 일- 또는, 바람직하게는 이치환될 수 있다.
예로서, 하기 화합물을 리간드로서 사용할 수 있다:
·2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (이하, "리간드 L1"으로 칭해짐),
·2-(디-시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (이하, "리간드 L2"로 칭해짐),
·2-(디-시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (이하, "리간드 L3"로 칭해짐),
·2-(디-tert-부틸포스피노)-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (이하, "리간드 L4"로 칭해짐).
리간드 L1이 특히 유리하다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 염기성 작용제는 특히 알콜레이트로부터, 그러나 더 일반적으로 더 약 염기, 예컨대 인산염 또는 탄산염, 예를 들어 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 인산삼칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 커플링 반응은 고온 상태에서, 예를 들어 60℃ 내지 120℃의 온도에서, 및 적절한 용매 중에서 수행한다. 용매는 알콜, 예컨대 tert-부탄올, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등 또는 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 등에 상응할 수 있다. 그러나 본 발명의 맥락에서 디옥산이 최적(choice)의 용매가 된다.
화학식 III의 출발 화합물은 하기 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
A. - X가 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자 (이하 X1으로 지정됨)인 화학식 III의 화합물은 촉매로서 루이스 산, 예를 들어 염화알루미늄의 존재하에 화학식 VI의 벤조푸란 유도체와 화학식 VII의 아실 클로라이드와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 상기와 동일한 의미를 가지며, X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타낸다.
<화학식 VII>
Figure pct00007
상기 식에서, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
상기 기재된 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식
Figure pct00008
에 따라 수득할 수 있는데, 즉, 화학식 VIII의 2-히드록시-페닐 유도체 (여기서 X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)로부터 출발하고, 이를 화학식 IX의 할로에스테르 (여기서 R1은 상기와 동일한 의미를 갖고, Hal은 할로겐, 특히 브로민을 나타내고, R4는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 에틸 등을 나타냄)와 반응시켜 화학식 X의 에스테르 (여기서 R1, R4 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)를 형성시킨다.
이 반응은 일반적으로 적절한 용매 중에서, 특히 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 및 염기성 작용제, 예컨대 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 가열함으로써 수행한다.
그 다음 화학식 X의 에스테르를 용매, 특히 에테르 중에서, 및 적절한 염기성 작용제, 예컨대 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 비누화하여 카르복실산 유도체의 상응하는 금속 염을 형성시킨 다음 이를 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 중 강산으로 처리하여, 화학식 XI의 카르복실산 유도체 (여기서 R1 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가짐)를 수득한다.
후속 단계에서, 그 다음 화학식 XI의 카르복실산 유도체를 벤젠술포닐 할라이드, 예를 들어 클로라이드, 및 산 수용체, 예컨대 3급 아민의 존재하에 가열함으로써 고리화하고, 당해 반응은 일반적으로 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 중에서 가열함으로써 실시되어, 화학식 VI의 목적 화합물을 수득한다.
B.- 화학식 III의 화합물 (여기서 X는 화학식 IV의 술포네이트 기를 나타냄)은 하기 반응식
Figure pct00009
에 따라 수득할 수 있는데, 즉, 화학식 XIII의 1,4-벤조퀴논을 화학식 XIV의 엔아민 (여기서 R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖고, R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 또는 파라 위치에서 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 기로 임의 치환된 페닐 기를 나타냄)으로 처리한다.
별법으로, 화학식 XIV의 엔아민은 이량체일 수 있는데, 즉 여기서 치환기 R5는 2개의 동일한 단량체 사이에 알킬렌 가교를 나타내고, 이 경우 시약 XIV는 하기 화학식 XIV-bis에 상응한다.
<화학식 XIV-bis>
Y-L-Y
상기 식에서,
Y는 하기 화학식의 기 {여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음 (화학식 XIV 참조)}
Figure pct00010
를 나타내고,
L은 알킬렌 가교, 예를 들어 C1-C10을 나타낸다.
화학식 XIII과 XIV 또는 XIV-bis의 화합물과의 반응은 산성 용매, 예를 들어 아세트산 중에서 수행한다. 이로써 화학식 XV의 5-히드록시-벤조푸란 유도체 (여기서 R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가짐)가 생성된다.
그 다음 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 술포닐 유도체 (여기서 Hal은 상기와 동일한 의미를 갖고, 특히 염소이고, R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)와, 산 수용체, 특히 피리딘의 존재하에커플링시켜, 화학식 III의 술포네이트 유도체 (여기서 R1, R2 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)를 수득한다.
치환기 A는 Hal 또는 -OSO2R3을 나타낼 수 있다. 특히, R3이 트리플루오로메탄을 나타내는 경우는, A는 -OSO2CF3을 나타낸다.
화학식 XVIII의 벤조푸란 유도체는 본 발명의 또 다른 대상을 나타낸다.
<화학식 XVIII>
Figure pct00011
상기 식에서,
Z는 할로겐, 예를 들어 브로민, 히드록실 기 또는 화학식 -O-SO2R3의 술포네이트 기 (여기서 R3은 트리플루오로메탄 또는 이미다졸릴 기를 나타냄)를 나타낸다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다. 이들 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
TLC: 박층 크로마토그래피
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
제조
I. 2-n-부틸-5- 브로모 - 벤조푸란 (화합물 VI: R1 = n-C4H9; X = Br)
A. 에틸　2-(4- 브로모 -2- 포르밀페녹시 )- 헥사노에이트 (화합물 X: R1 = n-C4H9; R4 = C2H5; X1 = Br)
8.9　g의 탄산칼륨 (64.3　mmol) 및 45　ml의 N,N-디메틸포름아미드를 장착된 반응기에 위치시킨 다음 교반하면서 55℃로 가열하였다. 그 다음 40　ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 22　g의 2-히드록시-5-브로모-벤젠포름알데히드 (화합물 VIII: X1 = Br) (107.2　mmol)의 용액을 혼합물 상에 55℃에서 조금씩(dropwise) 주입하였고; 적하 깔때기를 10　ml의 N,N-디메틸포름아미드로 세정하였다. 매질을 55℃에서 30분 동안 교반한 다음 80℃로 가열하였다. 20.8　ml의 에틸 2-브로모헥사노에이트 (화합물 IX: R1 = n-C4H9; R4 = C2H5; Hal = Br) (112.6　mmol)를 가하고, 적하 깔때기를 10　ml의 N,N-디메틸포름아미드로 세정하였다. 반응 매질을 교반하면서 80℃에서 유지하였고: 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다 (용리액: 메틸시클로헥산 / 에틸 아세테이트: 7/1; 화합물 VIII의 Rf: 0.53; 화합물 X의 Rf: 0.44).
반응의 말미에, 반응 매질의 온도를 20℃에 이르게 한 다음 100　ml의 탈이온수를 서서히 가하여, 오일의 성분분리(demixing)를 유발시켰다. 당해 오일을 경사시키고 수성 상으로부터 분리한 다음 100　ml의 물로 세척하였다. 경사 및 분리 후, 오일을 60　ml의 톨루엔으로 희석한 다음 당해 유기 상을 100　ml의 탈이온수로 다시 세척하였다. 후자인 수성 상을 60　ml의 에틸 아세테이트로 역-추출하였다. 유기 상을 합한 다음 회전 증발기로 농축하여 34.9　g의 목적 화합물 X를 오렌지 옐로우색 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 95%
Figure pct00012
B. 2-(4- 브로모 -2- 포르밀페녹시 )- 헥산산 (화합물 XI: R1 = n-C4H9; X1 = Br)
60　g의 에틸 2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-헥사노에이트 (화합물 X) (0.17　mmol) 및 52　ml의 메틸 tert-부틸 에테르를 장착된 반응기에 위치시켰다. 78　ml의 탈이온수 및 31.4　g의 탈이온수 중 9.37　g의 23% 수산화나트륨 (0.23　mmol)의 용액을 20℃에서 가하였다. 반응 매질을 교반하면서 40℃로 가열하고 에스테르의 비누화를 TLC에 의해 모니터링하였다 (용리액: 메틸시클로헥산 / 에틸 아세테이트 8/2 + 수 방울의 아세트산; 화합물 X의 Rf = 0.52; 화합물 XI의 Rf: 0.08).
반응의 말미에, 반응 매질의 온도를 20℃에 이르게 하고 130　ml의 탈이온수 중 25.5　g의 염화나트륨 (0.43　mol) 및 이어서 270　ml의 톨루엔을 가하였다. 반응 매질을, 25℃를 초과하지 않으면서, 교반하면서, 20　ml의 37% 염산 용액을 서서히 가하여 산성화시켰다. 2개의 상을 경사시키고 분리한 다음, 유기 상을 80　ml의 탈이온수로 세척하였다. 상의 분리 후, 유기 상을 진공 하에 회전 증발기로 농축하여 54.7　g의 적색 오일을 수득하였고 이는 저온 상태에서 결정화되었다.
디이소프로필 에테르 / 헵탄 혼합물 중에서 다시 슬러리화한 후, 45.5　g의 목적 화합물 XI를 황백색 고체의 형태로서 단리하였다.
수율: 82%
Figure pct00013
C. 2-n-부틸-5- 브로모 - 벤조푸란 (화합물 XII: R1 = n-C4H9; X1 = Br)
25.8　ml의 벤젠술포닐 클로라이드 (0.202　mol; 1.4 당량) 및 40　ml의 톨루엔을 장착된 반응기에 위치시키고 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 65　ml의 무수 트리에틸아민 (0.47　mol) 및 이어서 250　ml의 톨루엔에 용해된 45.2　g의 2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-헥산산 (화합물 XI) (0.144　mol)을 80℃에서 서서히 가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다 (용리액: 메틸시클로헥산 / 에틸 아세테이트: 80/20; 화합물 XI의 Rf = 0.08; 목적 화합물 XII의 Rf = 0.80).
반응의 말미에, 반응 매질의 온도를 20℃에 이르게 하였다. 과잉의 벤젠술포닐 클로라이드를 250　ml의 5% 수산화나트륨 수용액을 가하여 파괴하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음 유기 상을 70　ml의 탈이온수와 6.8　ml의 37% 염산의 혼합물로 세척하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음 유기 상을 75　ml의 탈이온수로 세척하였다. 유기 상을 67　ml의 탈이온수에 용해된 7.73　g의 수산화나트륨의 용액으로 세척하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음 유기 상을 70　ml의 탈이온수 중 7.53　g의 염화나트륨의 용액으로 세척하였다. 수성 상의 pH를 7% 염산 용액을 활용하여 5 내지 8로 조정하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음 유기 상을 회전 증발기로 농축하여 37.2　g의 갈색 오일을 수득하였다.
당해 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 메틸시클로헥산 / 에틸 아세테이트: 80/20)에 의해 정제하여 24.3　g의 목적 화합물 XII를 황색 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 67%
Figure pct00014
II . 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]- 벤조일 }-5- 브로모 - 벤조푸란 (화합물 III: X = Br; R1 = n-C4H9; R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐)
A. 1-클로로-3-(디-n- 부틸아미노 )-프로판
18.6　g의 68.4% 1-클로로-3-(디-n-부틸아미노)-프로판 히드로클로라이드 (52.6　mmol)를 장착된 반응기에 위치시킨 다음 9.97　g의 20% 암모니아 수용액 (56.9　mmol)을 20℃에서 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 상을 경사시키고 분리하였고: 기저(bottom) 상은 유리 염기의 형태로 1-클로로-3-(디-n-부틸아미노)-프로판으로 구성되었다. 당해 상을 10　ml의 물로 세척하고 따라서 9.99　g의 1-클로로-3-(디-n-부틸아미노)-프로판을 단리하였다.
B. 에틸 4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]- 벤조에이트 (화합물 XIX: R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐; R4 = C2H5)
7.3　g의 탄산칼륨 (52.6　mmol), 7　g의 에틸 4-히드록시-벤조에이트 (화합물 XXI: R4=C2H5) (42.1　mmol) 및 56　ml의 N,N-디메틸포름아미드를 장착된 반응기에 위치시켰다. 반응 매질을 95℃로 가열한 다음 앞서 수득된 1-클로로-3-(디-n-부틸아미노)-프로판을 조금씩 주입하였다. 반응 매질을 95 내지 100℃에서 30분 동안 교반한 다음 냉각하였다. 염을 20℃에서 여과한 다음 10　ml의 N,N-디메틸포름아미드로 2회 세척하였다. 수득된 황색빛 용액을 진공 하에 회전 증발기로 농축하여 15.6　g의 목적 화합물 XIX를 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00015
C. 4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]-벤조산 히드로클로라이드 (화합물 XX: R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐)
35　ml의 에탄올 및 8.4　g의 30% 수산화나트륨 용액 (63.2　mmol)을 장착된 반응기에 위치시켰다. 반응 매질을 60℃로 가열한 다음 앞서 수득된 15.6　g의 에틸 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조에이트 (화합물 XIX)를 조금씩 주입하였다. 반응 매질을 1시간 동안 환류 하에 교반한 다음 에탄올을 진공 하에 회전 증발기로 증발시켰다. 카르복실레이트 형태의 산을 45　ml의 이소프로판올에 용해시킨 다음 23　ml의 37% 염산을 20℃에서 적가하였고: 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 8　ml의 물 및 이어서 10　ml의 아세톤으로 3회 세척하였다. 고체를 60℃에서 진공 하에 건조시켜 12.6　g의 목적 화합물 XX을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
전체 수율: 86.7%
Figure pct00016
D. 4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]-벤조산 클로라이드 히드로클로라이드 (화합물 VII: R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐)
10　g의 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조산 히드로클로라이드 (화합물 XX) (29　mmol) 및 31　ml의 디클로로메탄을 장착된 반응기에 위치시켰다. 혼합물을환류 하에 가열한 다음 3.5　g의 티오닐 클로라이드 (30　mmol)를 서서히 가하였다 (가스 배출). 반응 매질을 가스 배출의 종료 후 적어도 15분 동안 환류 하에 유지하였고; 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다.
산의 전환이 완료되었을 때, 반응 매질을 진공하에 일정 질량으로 증발시켜 10.3　g의 목적 화합물 VII을 오렌지 색상의 오일의 형태로 수득하였다.
조 수율: 98%
E. 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]- 벤조일 }-5- 브로모 - 벤조푸란 히드로클로라이드 (화합물 III의 히드로클로라이드: X = Br; R1 = n-C4-H9; R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐)
불활성 분위기 하에 5　g의 2-n-부틸-5-브로모-벤조푸란 (화합물 VI) (19.7　mmol), 35　ml의 디클로로메탄 및 7.23　g의 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조산 클로라이드 히드로클로라이드 (화합물 VII) (19.7　mmol)를 장착된 반응기에 위치시켰다. 1.4　g의 염화알루미늄을 격렬하게 교반하면서, 실온에서 일제히 가하였다. 반응 매질을 10분 동안 계속 교반한 다음 덩어리의 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 9.2　g의 염화알루미늄을 다시 가하였다. 반응 매질을 반응의 진행에 따라 2 내지 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응의 말미에, 매질을 가수분해를 위해 15℃로 냉각하였다.
30　ml의 물을 제2 반응기에 위치시키고 5℃로 냉각하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 반응 매질을 물에 부었다. 제1 반응기를 5　ml의 디클로로메탄으로 세정하였다. 주입의 종료 후, 가수분해 매질을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음 유기 상을 진공 하에 회전 증발기로 농축하였다.
그 다음 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메틸시클로헥산 및 이어서 에탄올)에 의해 정제하여 7.75　g의 목적 화합물 III을 암황색 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 67%
Figure pct00017
F. 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]- 벤조일 }-5- 브로모 - 벤조푸란 (화합물 III: X = Br; R1 = n-C4-H9; R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐)
6　ml의 20% 탄산칼륨 수용액을 환저 플라스크 중 20　ml의 디클로로메탄 중 1.3　g의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-브로모-벤조푸란 히드로클로라이드 (화합물 III의 히드로클로라이드)의 용액에 가하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음 수성 상을 20　ml의 디클로로메탄으로 2회 역-추출하였다. 유기 상을 합하고 회전 증발기로 농축하여 1　g의 목적 화합물 III을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 82%
III . 2-부틸-3-({4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }카르보닐)-1- 벤조푸르 -5-일 트리플루오로메탄술포네이트
A. (2-부틸-5-히드록시-1- 벤조푸르 -3-일){4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 } 메타논 히드로클로라이드 (화합물 XV: R1 = n-C4H9; R2 = 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐)
20　g의 (2E,2'E)-3,3'-(1,4-부탄디일디이미노)비스(1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}-2-헵텐-1-온) (24.06　mmol) 및 40　ml의 아세트산을 장착된 반응기에 위치시켰다. 반응 매질을 교반한 다음 40　ml의 아세트산 중 5.2　g의 벤조-1,4-퀴논 (48.12　mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 매질을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 매질을 회전 증발기로 농축한 다음 디클로로메탄에 취입(taken up)시킨 다음, 수산화칼륨 수용액으로 세척하였다. 상을 경사시키고 분리한 다음, 유기 상을 염산을 가하여 산성화시킨 다음 회전 증발기로 농축하였다. 그 다음 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
순수 분획을 증발시켜 19.3　g의 생성물을 황색 오일의 형태로 단리하였다.
수율: 77%.
Figure pct00018
B. 2-부틸-3-({4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }카르보닐)-1- 벤조푸르 -5-일 트리 플루오로메탄술포네이트 (화합물 XVIII: Z: -OSO2R3 및 R3: 트리플루오로메탄)
4　g의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-히드록시-벤조푸란 히드로클로라이드 (8　mmol) 및 16　ml의 디클로로메탄을 장착된 반응기에 위치시켰다. 반응 매질을 용해될 때까지 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 반응 매질에 가하여 pH > 7.5로 한 다음 매질을 교반하였다. 상을 경사시키고 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 다음 합해진 유기 상을 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축한 후, 3.38　g의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-히드록시-벤조푸란을 갈색 오일의 형태로 단리하였다.
3　g의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-히드록시-벤조푸란 (6.25　mmol) 및 12　ml의 디클로로메탄을 25　ml의 장착된 반응기에 위치시켰다. 반응 매질을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 0.5　ml의 피리딘 (6.25　mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반 후, 1.05　ml의 트리플산(triflic) 무수물 (6.25　mmol)을 반응 매질에 가하고 이를 추가의 5분 동안 교반하였다. 반응의 종결을 TLC에 의해 모니터링하였다.
반응이 완료되었을 때, 12　ml의 0.1　N 염산을 반응 매질에 가하였다. 상을 경사시키고 분리하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 물로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 회전 증발기로 농축하여 4.39　g의 조 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
그 다음 3　g의 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발시켜 2.22　g의 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 단리하였다.
수율: 76%.
Figure pct00019
*　　HMQC 맵(map) 상에서 판독함.
실시예
실시예 1:
2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]- 벤조일 }-5- 메탄술폰아미도 - 벤조푸란 또는 드로네다론 (화합물 I: R= CH3; R1= n-C4H9; R2= 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시)-페닐)
360　mg의 탄산세슘 (1.11　mmol) 및 79　mg의 메탄술폰아미드 (0.83　mmol), 9.5　mg의 Pd(dba)2 (0.01　mmol) 및 14.5　g의 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (리간드 L1) (0.03　mmol)을 오븐에서 사전에 건조된 20　ml 튜브에 도입하였다. 튜브를 격막(septum)으로 밀봉하고 아르곤으로 불활성화시킨 다음 2 ml의 디옥산에 용해된 300　mg의 2-n-부틸-3-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-브로모-벤조푸란 (화합물 III) (0.55　mmol)을 시린지로 가하였다. 그 다음 반응 매질을 교반하고 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하면서, 디옥산의 환류 온도하에 24시간 동안 가열하였다.
반응의 말미에, 목적 화합물 I를 수득하였다.
수율: 78%
Figure pct00020
실시예 2:
2-n-부틸-3-{4-[3-( 디 -n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-5-메탄술폰아미도- 벤조푸란 또는 드로네다론 (화합물 I: R= CH3; R1= n-C4H9; R2= 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시)-페닐)
1.73　g의 탄산세슘 (5.33　mmol), 0.38　g의 메탄술폰아미드 (4　mmol), 46　mg의 촉매 Pd(dba)2 (0.08　mmol) 및 67.9　mg의 리간드 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (0.16　mmol)을 오븐에서 사전에 건조된 20　ml 튜브에 도입하였다. 그 다음, 11.4 ml의 디옥산에 용해된 1.63　g의 2-부틸-3-({4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}카르보닐)-1-벤조푸르-5-일 트리플루오로메탄술포네이트를 반응 매질에 가하였다. 그 다음 반응 매질을 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하면서, 디옥산의 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 매질을 여과하였다. MTBE/THF 혼합물 및 이어서 물을 가하여 염이 제거되도록 하였다. 반응 매질을 MTBE/THF 혼합물과 함께 농축함으로써 농축하여 디옥산이 제거되도록 하였다. 따라서 1.63　g의 조 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
그 다음 조 생성물을 이소프로필 알콜 (iPA)에 취입시킨 다음 iPA의 증류에 의해 농축하였고: 용적을 6.52　ml로 조정하고 반응 매질을 50℃로 가열하였다. 온도를 50 내지 55℃에서 유지하면서 0.29　ml의 37% 염산 (3　mmol)을 반응 매질에 조금씩 주입하였다. 0.35　ml의 iPA로 세정한 후, 반응 매질을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 매질을 65℃에서 가열하여 완전히 가용화되도록 한 다음 51℃로 냉각하였다. 그 다음 28.5　mg의 개시제를 가하였다. 그 다음 매질을 51℃에서 40분 동안 교반한 다음 45분에 걸쳐 41℃로 냉각하고, 41℃에서 30분 동안 교반하고, 10분에 걸쳐 51℃로 가열하고, 51℃에서 30분 동안 교반하고 최종적으로 4시간 45분에 걸쳐 10℃로 냉각하였다. 반응 매질을 여과하고 iPA로 수회 세정한 후, 생성물을 건조시켰다. 0.89　g의 드로네다론을 크림 색상의 분말의 형태로 수득하였다.
수율: 56%.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 3-케토-벤조푸란 유도체
    <화학식 I>
    Figure pct00021

    [상기 식에서,
    R은 알킬 또는 아릴 기를 나타내고, R1은 수소 또는 알킬 또는 아릴 기를 나타내고, R2는 알킬 또는 화학식 II의 페닐 기
    <화학식 II>
    Figure pct00022

    (상기 식에서, Y는 수소, 할로겐 또는 히드록실, 알콕시 또는 디알킬아미노알콕시 기를 나타냄)를 나타낸다]
    의 제조 방법이며, 화학식 III의 벤조푸란 유도체
    <화학식 III>
    Figure pct00023

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가지며, X는 염소, 브로민 또는 아이오딘 또는 화학식 IV의 술포네이트 기
    <화학식 IV>
    Figure pct00024

    (상기 식에서, R3은 트리플루오로메탄 또는 이미다졸릴 기를 나타냄)를 나타낸다]
    를 염기성 작용제 및 팔라듐 화합물과 리간드 간의 착체로 형성된 촉매계의 존재하에 화학식 V의 술폰아미드 유도체
    <화학식 V>
    Figure pct00025

    [상기 식에서, R은 상기와 동일한 의미를 갖는다]
    와 커플링시켜 목적 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    · R 또는 R1이 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기를 나타내고,
    · R2가 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기 또는 화학식 II의 페닐 기를 나타내고, 여기서 Y가 염소, 브로민 또는 아이오딘 또는 선형 또는 분지형 C1-C8 알콕시 기 또는 디알킬아미노알콕시 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기가 C1-C8이고, 선형 또는 분지형 알콕시 기가 C1-C8인 것
    을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    · R 또는 R1이 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고,
    · R2가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기 또는 화학식 II의 페닐 기를 나타내고, 여기서 Y가 C1-C4 알콕시 기 또는 디알킬아미노알콕시 기를 나타내고, 여기서 각각의 선형 또는 분지형 알킬 기가 C1-C4이고 선형 또는 분지형 알콕시 기가 C1-C4인 것
    을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸을 나타내고, R1이 n-부틸을 나타내고, R2가 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로폭시]-페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 화합물이 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 화합물이 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링을 알콜, 에테르 또는 방향족 탄화수소로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 디옥산인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 작용제가 인산염 또는 탄산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기성 작용제가 인산삼칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링을 60℃ 내지 120℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 화학식 XVIII의 벤조푸란 유도체.
    <화학식 XVIII>
    Figure pct00026

    상기 식에서, Z는 할로겐, 히드록실 기 또는 화학식 -O-SO2R3의 술포네이트 기를 나타내고, 여기서 R3은 트리플루오로메탄 또는 이미다졸릴 기를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, Z가 브로민을 나타내는 것인 벤조푸란 유도체.
  15. 제13항에 있어서, Z가 히드록실 기를 나타내는 것인 벤조푸란 유도체.
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