EP2552898A1 - Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane - Google Patents

Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane

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Publication number
EP2552898A1
EP2552898A1 EP11719314A EP11719314A EP2552898A1 EP 2552898 A1 EP2552898 A1 EP 2552898A1 EP 11719314 A EP11719314 A EP 11719314A EP 11719314 A EP11719314 A EP 11719314A EP 2552898 A1 EP2552898 A1 EP 2552898A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
linear
general formula
benzofuran
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11719314A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Frédéric BAILLY
Thomas Priem
Philippe Vayron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP2552898A1 publication Critical patent/EP2552898A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
    • C07B45/04—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of sulfonyl or sulfinyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates generally to the preparation of 3-keto-benzofuran derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of 3-keto-benzofuran derivatives of the formula eneral:
  • R represents an alkyl or aryl group
  • R 1 represents hydrogen or an alkyl or aryl group
  • R 2 represents an alkyl or phenyl group of general formula:
  • Y is hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy dialkylaminoalkoxy.
  • R or R 1 represents, in particular, a linear or branched alkyl group, in CC 8 in particular a linear or branched alkyl group, in CC 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or sec-butyl; or tert-butyl or a substituted or unsubstituted phenyl group
  • R 2 represents, in particular, a linear or branched alkyl group, in CC 8 in particular a linear or branched alkyl group, in CC 4 such as methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl or a phenyl group of formula II in which Y is, in particular, fluorine, chlorine, bromine or iodine or a linear or branched alkoxy group, in dC 8 including a linear or branched al
  • the compounds of formula I above are, for the most part, compounds which are the subject of patent EP0471609 in which their preparation is described as well as their therapeutic applications, in particular in the cardiovascular field.
  • 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-methanesulfonamido-benzofuran commonly known as dronedarone, as well as its pharmaceutically acceptable salts has proved particularly interesting for example as an antiarrhythmic agent.
  • the patent application WO0248132 describes a process for the synthesis of dronedarone using 2-n-butyl-5-nitro-benzofuran which is reduced, under pressure, with hydrogen in the presence of oxide. of platinum as a catalyst to form 2-n-butyl-5-amino-benzofuran.
  • This benzofuran derivative is then subjected to the action of methanesulfonyl chloride, which provides 2-n-butyl-5-methanesulfonamidobenzofuran which is treated with 4- [3- (di-n-) butylamino) -propoxy] -benzoyl to obtain dronedarone.
  • the 3-keto-benzofuran derivatives of formula I can be prepared by coupling a benzofuran derivative of general formula:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as before and X represents chlorine, bromine or iodine or a sulphonate group of general formula: R 3 -S0 2 -O-
  • R 3 represents a trifluoromethane (-CF 3 ) or imidazolyl group, with a sulphonamide derivative of general formula:
  • R has the same meaning as above and in the presence of a basic agent and a catalyst system formed of a complex between a palladium compound and a ligand, which provides the desired compounds.
  • the palladium complex used in the process of the invention is generally in the form of a palladium (0) compound such as, for example:
  • a ligand generally selected from phosphines usually biarylphosphines.
  • biarylphosphines are, in general, substituted in various ways.
  • the aryl ring, such as phenyl, not carrying the phosphorus atom may be mono- or, in particular, polysubstituted for example by the isopropyl group while the aryl ring, especially phenyl, carrier of the phosphorus atom can be, in addition, mono- or polysubstituted.
  • this aryl ring contains no substituents other than the phosphorus atom.
  • the phosphorus atom can itself be substituted, for example mono- or, preferably, disubstituted, for example by alkyl or cycloalkyl groups, such as tert-butyl or cyclohexyl.
  • ligand L1 2- (di-tert-butylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as " ligand L1 ",
  • L2 ligand 2- (Dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L2 ligand",
  • L3 ligand 2- (Dicyclohexylphosphino) -2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L3 ligand",
  • L4 ligand 2- (di-tert-butylphosphino) -3,4,5,6-tetramethyl-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L4 ligand”.
  • the ligand L1 is particularly advantageous.
  • the basic agent used in the process according to the invention may be chosen from, in particular, alcoholates, but more generally from weaker bases such as phosphates or carbonates, for example alkali metal phosphates or alkali metal carbonates. such as tripotassium phosphate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the coupling reaction is carried out hot, for example at a temperature between 60 ° C and 120 ° C, and in a suitable solvent.
  • a suitable solvent may be an alcohol such as tert-butanol, an ether such as for example tetrahydrofuran or dioxane or a hydrocarbon, especially aromatic, such as for example toluene.
  • dioxane is a solvent of choice in the context of the present invention.
  • the starting compounds of formula III can be obtained as described below.
  • A. The compounds of formula III in which X represents a chlorine, bromine or iodine atom (denoted by X in the following) may be obtained by reaction of a benzofuran derivative of general formula:
  • R 1 has the same meaning as before and X 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom, with an acyl chloride of general formula:
  • the reaction is generally carried out by heating in a suitable solvent, in particular a polar solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate.
  • a suitable solvent in particular a polar solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • a basic agent such as an alkali metal carbonate
  • the ester of formula X is then saponified in a solvent, especially an ether, and in the presence of a suitable basic agent such as an alkali metal hydroxide to form the corresponding metal salt of a carboxylic acid derivative which is then treated with a strong acid in a solvent such as an aromatic hydrocarbon to give the carboxylic acid derivative of formula XI wherein R 1 and X 1 have the same meaning as above.
  • a suitable basic agent such as an alkali metal hydroxide
  • a strong acid in a solvent such as an aromatic hydrocarbon
  • the carboxylic acid derivative of formula XI is then cyclized by heating in the presence of a benzenesulphonyl halide, for example chloride, and an acid acceptor such as a tertiary amine, the reaction. generally taking place by heating in a solvent such as an aromatic hydrocarbon, to give the desired compounds of formula VI.
  • a benzenesulphonyl halide for example chloride
  • an acid acceptor such as a tertiary amine
  • a 1,4-benzoquinone of formula XIII is treated with an enamine of formula XIV in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, and wherein R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, C4, linear or branched, or a phenyl group optionally substituted in the para position by a C1 -C4 alkyl or alkoxy group.
  • the reagent of formula XIV may be a dimer, i.e., the substituent R 5 represents an alkylene bridge between two identical monomers, in which case the reagent XIV has the following formula XlV-bis:
  • Y represents a group of the following formula, in which R1 and R2 are as defined previously (see formula XIV):
  • L represents an alkylene bridge, for example C1-C10.
  • Substituent A can represent Hal or -OSO 2 R 3 .
  • R 3 represents a trifluoromethane
  • A represents -OS0 2 CF 3 .
  • Z represents a halogen, for example bromine
  • the hydroxyl group or a sulphonate group of formula -O-S0 2 R 3 in which R 3 represents a trifluoromethane or imidazolyl group represent another subject of the present invention.
  • the temperature of the reaction medium is reduced to 20% and then 100 ml of deionized water are slowly added, leading to the demixing of an oil.
  • This oil is decanted and separated from the aqueous phase, then washed with 100 ml of water. After decantation and separation, the oil is diluted with 60 ml of toluene and this organic phase is washed again with 100 ml of deionized water. This last aqueous phase is counter-extracted with 60 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and then concentrated on a rotary evaporator to obtain 34.9 g of the desired compound X in the form of an orange-yellow oil.
  • the temperature of the reaction medium is brought to 20 ° C. and 25.5 g of sodium chloride (0.43 mol) in 130 ml of deionized water and then 270 ml of toluene are added.
  • the reaction medium is acidified by slow addition of 20 ml of a 37% hydrochloric acid solution, without exceeding 25 g .
  • the two phases are decanted and separated, then the organic phase is washed with 80 ml of water. deionized water. After separation of the phases, the organic phase is concentrated under vacuum on a rotary evaporator to yield 54.7 g of a red oil, which crystallizes in the cold state.
  • the temperature of the reaction medium is brought to 20 ° C.
  • Excess benzenesulfonyl chloride is destroyed by the addition of 250 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution.
  • the phases are decanted and separated and the organic phase is washed with a mixture of 70 ml of deionized water and 6.8 ml of 37% hydrochloric acid.
  • the phases are decanted and separated and the organic phase is washed with 75 ml of deionized water.
  • the organic phase is washed with a solution of 7.73 g of sodium hydroxide dissolved in 67 ml of deionized water.
  • the phases are decanted and separated then the organic phase is washed with a solution of 7.53 g of sodium chloride in 70 ml of deionized water.
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to between 5 and 8 with a 7% hydrochloric acid solution.
  • the phases are decanted and separated then the organic phase is concentrated on a rotary evaporator to yield 37.2 g of a brown oil.
  • This oil is purified by chromatography on silica gel (eluent: methylcyclohexane / ethyl acetate: 80/20) to give 24.3 g of the desired compound XI I as a yellow oil.
  • reaction medium is evaporated under vacuum to constant mass to give 10.3 g of the desired compound VI I in the form of an orange oil.
  • the medium is cooled to 160 ° C. for hydrolysis.
  • a second reactor 30 ml of water are charged and cooled to 5 ° C. By keeping the temperature below 30 ° C., the reaction medium is poured onto the water. The first reactor is rinsed with 5 ml of dichloromethane. After the end of the casting, the hydrolysis medium is stirred for 30 minutes at 20 ° C. The phases are decanted and separated and the organic phase is concentrated under vacuum on a rotary evaporator.
  • the crude product is then purified by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / methylcyclohexane then ethanol) to give 7.75 g of the desired compound III as a dark yellow oil.
  • the reaction medium is concentrated on a rotary evaporator and then taken up in dichloromethane, and then washed with an aqueous solution of potassium hydroxide.
  • the phases are decanted and separated, then the organic phase is acidified by addition of hydrochloric acid, and then concentrated on a rotary evaporator.
  • the crude product is then purified by chromatography on silica gel.
  • aqueous phase is extracted with dichloromethane and the combined organic phases are washed with saline solution. After concentration of the organic phase, 3.38 g of 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-hydroxy-benzofuran are isolated in the form of a brown oil.
  • the crude product is then taken up in isopropyl alcohol (AiP) and then concentrated by distillation of AiP: the volume is adjusted to 6.52 ml and the reaction medium is heated to 50 ° C. 0.29 ml of 37% hydrochloric acid (3 mmol) are poured dropwise into the reaction medium, while maintaining the temperature at 50-55%. After rinsing with 0.35 ml of AiP, the reaction medium is stirred at 50 ° C. for 10 minutes. The medium is then heated to 65 ° to obtain a total solubilization and then cooled to 51 ° C. 28.5 mg of primer are then added.
  • SiP isopropyl alcohol
  • the medium is then stirred 40 minutes at 51 ° C then cooled to 41 ° C in 45 minutes, stirred for 30 minutes at 41 ⁇ , warmed to 51 ⁇ 10 minutes, stirred for 30 minutes at 51 ⁇ and finally cooled to 10 ° C in 4h45. After filtration of the reaction medium and several rinsings with AiP, the product is dried. 0.89 g of dronedarone is obtained in the form of a cream powder.

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Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 3-céto- benzofurane de formule générale: formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente un groupe alkyle ou phényle substitué, par couplage d'un dérivé de formule III, où X représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate: formule (III) avec un dérivé de sulfonamide de formule R-S02-NH2, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 3-CETO-BENZOFURANE
La présente invention se rapporte d'une manière générale, à la préparation de dérivés de 3-céto-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 3-céto-benzofurane de formule énérale:
I dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente un groupe alkyle ou phényle de formule générale:
I I dans laquelle Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, aikoxy dialkylaminoalkoxy.
Dans la formule I ci-dessus :
R ou Ri représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, · R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle de formule II dans laquelle Y représente, en particulier, fluor, chlore, brome ou iode ou un groupe aikoxy, linéaire ou ramifié, en d-C8 notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en d-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en CrC8, en particulier dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy. Parmi le groupe R, on peut citer le méthyle, parmi le groupe Ri on peut citer le n-butyle et parmi le groupe R2, on peut citer le 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle.
Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés faisant l'objet du brevet EP0471609 dans lequel sont décrites leur préparation de même que leurs applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire. A titre d'exemple, le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5- méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme agent antiarythmique.
On a décrit dans la demande de brevet WO0248132 un procédé pour la synthèse de la dronédarone mettant en œuvre le 2-n-butyl-5-nitro-benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-butyl-5-amino-benzofurane. Ce dérivé de benzofurane est ensuite soumis à l'action du chlorure de méthanesulfonyle, ce qui fournit le 2-n-butyl-5-méthanesulfonamido- benzofurane que l'on traite par le chlorure de 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyle pour obtenir la dronédarone.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée ou aux réactifs mis en œuvre à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel ainsi qu'un traitement avec le chlorure de méthanesulfonyle, réactif dangereux qui peut générer des impuretés génotoxiques (méthanesulfonates).
La recherche d'un procédé de préparation de la dronédarone capable de pallier ces inconvénients et désavantages reste donc d'un intérêt primordial.
On a maintenant trouvé qu'il est possible d'obtenir ce composé, avec bon rendement, par mise en œuvre de réactifs et d'étapes réactionnelles exempts des désavantages et inconvénients rapportés précédemment puisque ne faisant appel ni à une réaction d'hydrogénation catalytique sous pression ni à l'utilisation de chlorure de méthanesulfonyle.
Selon l'invention, les dérivés de 3-céto-benzofurane de formule I peuvent être préparés en couplant un dérivé de benzofurane de formule générale:
I I I dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et X représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate de formule générale: R3-S02-0-
IV dans laquelle R3 représente un groupe trifluorométhane (-CF3) ou imidazolyle, avec un dérivé de sulfonamide de formule générale:
R-S02-NH2
V dans laquelle R a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand, ce qui fournit les composés désirés.
Le complexe du palladium, utilisé dans le procédé de l'invention, se présente généralement sous la forme d'un composé du palladium (0) tel que par exemple :
· le tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), ci-après dénommé " Pd2(dba)3 " ou, de préférence,
• le bis(dibenzylidèneacétone)palladium(0), ci-après dénommé "Pd(dba)2".
et d'un ligand choisi généralement parmi des phosphines habituellement des biarylphosphines.
Ces biarylphosphines sont, en général, substituées de diverses manières. Ainsi, le cycle aryle, tel que phényle, non porteur de l'atome de phosphore peut être mono- ou, notamment, polysubstitué par exemple par le groupe isopropyle tandis que le cycle aryle, notamment phényle, porteur de l'atome de phosphore peut être, de surcroît, mono- ou polysubstitué. En particulier, ce cycle aryle ne comporte pas d'autres substituants que l'atome de phosphore.
L'atome de phosphore, quant à lui, peut être lui-même substitué, par exemple mono- ou, de préférence, disubstitué, par exemple par des groupes alkyles ou cycloalkyles tels que tert-butyle ou cyclohexyle.
A titre d'exemple, les composés suivants peuvent être utilisés comme ligands : « le 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle, ci-après dénommé "ligand L1 ",
• le 2-(di-cyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle, ci-après dénommé " ligand L2",
• le 2-(di-cyclohexylphosphino)-2',6'-diméthoxy-1 ,1 '-biphényle, ci-après dénommé " ligand L3",
• le 2-(di-tert-butylphosphino)-3,4,5,6-tétraméthyl-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '- biphényle, ci-après dénommé " ligand L4".
Le ligand L1 est particulièrement avantageux. L'agent basique utilisé dans le procédé selon l'invention peut-être choisi parmi notamment des alcoolates, mais plus généralement parmi des bases plus faibles telles que des phosphates ou des carbonates, par exemple des phosphates de métal alcalin ou des carbonates de métal alcalin comme le phosphate tripotassique, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
En général, la réaction de couplage est entreprise à chaud, par exemple à une température comprise entre 60 'Ό et 120°C, et dans un solvant approprié. Celui-ci peut correspondre à un alcool tel que le tert-butanol, à un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane ou à un hydrocarbure, notamment aromatique, tel que par exemple le toluène. Le dioxane constitue toutefois un solvant de choix dans le cadre de la présente invention.
Les composés de départ de formule III peuvent être obtenus comme décrit dans ce qui suit. A.- Les composés de formule III dans lesquels X représente un atome de chlore, brome ou iode (désigné Xi dans ce qui suit) peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé de benzofurane de formule générale:
dans laquelle Ri a la même signification que précédemment et Xi représente un atome de chlore, brome ou iode, avec un chlorure d'acyle de formule générale:
0
« VII
Cl - C - R2 dans laquelle R2 a la même signification que précédemment, en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur, par exemple le chlorure d'aluminium.
Les composés de formule VI décrits ci-dessus peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
VIII IX X
VI XI c'est-à-dire au départ d'un dérivé 2-hydroxy-phényle de formule VIII dans laquelle Xi représente chlore, brome ou iode, que l'on fait réagir avec un haloester de formule IX dans laquelle Ri a la même signification que précédemment, Hal représente un halogène, notamment brome, et R4 représente un groupe alkyle en d-C4, tel que par exemple éthyle, pour former un ester de formule X dans laquelle Ri , R4 et Xi ont la même signification que précédemment.
La réaction se déroule généralement par chauffage dans un solvant approprié, en particulier un solvant polaire comme le Ν,Ν-diméthylformamide, et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin.
L'ester de formule X est ensuite saponifié dans un solvant, notamment un éther, et en présence d'un agent basique approprié tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour former le sel métallique correspondant d'un dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité par un acide fort dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, pour donner le dérivé d'acide carboxylique de formule XI dans laquelle Ri et Xi ont la même signification que précédemment.
Dans une étape ultérieure, le dérivé d'acide carboxylique de formule XI est alors cyclisé par chauffage en présence d'un halogénure de benzènesulfonyle, par exemple le chlorure, et d'un accepteur d'acide tel qu'une aminé tertiaire, la réaction se déroulant généralement par chauffage dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, pour donner les composés désirés de formule VI.
B.- Les composés de formule III dans laquelle X représente un groupe sulfonate de formule IV peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
à savoir une 1 ,4-benzoquinone de formule XIII est traitée par une ènamine de formule XIV dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, et dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4, linéaire ou ramifié, ou un groupe phényle éventuellement substitué en position para par un groupe alkyle ou aikoxy en C1 -C4.
Alternativement, le réactif de formule XIV peut être un dimère, c'est-à-dire que le substituant R5 représente un pont alkylène entre deux monomère identiques, auquel cas le réactif XIV répond à la formule XlV-bis suivante :
Y-L-Y
(XlV-bis)
dans laquelle :
. Y représente un groupe de formule suivante, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment (cf. formule XIV) :
L représente un pont alkylène, par exemple en C1 -C10.
La réaction entre les composés de formules XIII et XIV ou XlV-bis est effectuée dans un solvant acide, par exemple l'acide acétique. Elle aboutit aux dérivés de 5-hydroxy-benzofurane de formule XV dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que précédemment.
Le composé de formule XV est alors couplé avec un dérivé sulfonyle de formule XVI dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, notamment chlore, et R3 a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un accepteur d'acide, notamment la pyridine, ce qui fournit les dérivés sulfonates de formule III dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les mêmes significations que précédemment.
Le substituant A peut représenter Hal ou -OS02R3. En particulier, lorsque R3 représente un trifluorométhane, alors A représente -OS02CF3.
Les dérivés de benzofurane de formule générale:
XVI I I dans laquelle Z représente un halogène, par exemple brome, le groupe hydroxy ou un groupe sulfonate de formule -0-S02R3 dans lequel R3 représente un groupe trifluorométhane ou imidazolyle représentent un autre objet de la présente invention.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci-dessous sont utilisées:
CCM : chromatographie sur couche mince
HPLC : chromatographie en phase liquide à haute performance
RMN : résonance magnétique nucléaire PREPARATIONS
I. 2-n-Butyl-5-bromo-benzofurane (composé VI : R = n-C4H9; X= Br) A. 2-(4-Bromo-2-formylphénoxyl)-hexanoate d'éthyle (composé X: n-C4H9
Dans un réacteur équipé, 8,9g de carbonate de potassium (64,3 mmol.) et 45 ml de Ν,Ν-diméthylformamide sont chargés puis chauffés à 55°C sous agitation. Une solution de 22g de 2-hydroxy-5-bromo-benzèneformaldéhyde (composé VI I I : X = Br) (107,2 mmol.) dans 40 ml de Ν,Ν-diméthylformamide est alors coulée goutte à goutte sur le mélange à 55 'C ; l'ampoule de coulée est rincée avec 10ml de N,N diméthylformamide. Le milieu est agité à 55 °C pendant 30 minutes puis chauffé 80 'C. 20,8 ml de 2-bromo- hexanoate d'éthyle (composé IX : R = n-C4H9 ; R4= C2H5 ; Hal= Br) (1 12,6 mmol.) sont ajoutés, l'ampoule de coulée est rincée avec 10ml de Ν,Ν-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu à eO ' sous agitation : l'évolution de la réaction est suivie par CCM (éluant : méthylcyclohexane / acétate d'éthyle : 7/1 ; Rf du composé VI I I : 0,53 ; Rf du composé X : 0,44).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 ^ puis 100 ml d'eau désionisée sont ajoutés lentement conduisant à la démixion d'une huile. Cette huile est décantée et séparée de la phase aqueuse, puis lavée avec 100ml d'eau. Après décantation et séparation, l'huile est diluée avec 60ml de toluène puis cette phase organique est lavée à nouveau avec 100ml d'eau désionisée. Cette dernière phase aqueuse est contre-extraite avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées à l'évaporateur rotatif pour obtenir 34,9 g du composé X désiré sous forme d'une huile jaune orangé.
Rendement : 95%
RMN H (400MHz, CDC13) : δ 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,23 (t, J = 7Hz, 3H, -0-CH2-CH3) ; 1 ,36-1 ,43 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,46-1 ,54 (m, 2H, -CH2-CH2- CH2-) ;1 ,99-2,05 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-) ; 4,20 (q, J=7,2Hz, 2H, -0-CH2-CH3); 4,71 (t, J = 6Hz, 1 H, -CH2-CH-O-) ;6,71 (d, J=8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,56 (dd, J=9 et 2,6Hz, 1 H, ArH) ; 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H, ArH) ; 10,49(s, 1 H, CHO) RMN 3C(CDC13) : δ 188,3 - 170,6 - 159,3 - 138,1 - 131 ,1 - 126,9 - 1 15,2 - 1 14,5 -
77,4 - 61 ,6 - 32,3 - 27,3 - 22,3 - 14,2 - 13,9 ppm B. Acide 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexanoïgue (composé XI : n-C4H9
Dans un réacteur équipé, 60 g de 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexanoate d'éthyle (composé X) (0,17 mmol.) et 52 ml de méthyl tert-butyl éther sont chargés. On ajoute, à 20°C, 78 ml d'eau désionisée et une solution de 9,37 g d'hydroxyde de sodium à 23% (0,23 mmol.) dans 31 ,4g d'eau désionisée. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 ^ sous agitation et la saponification de l'ester est suivie par CCM (éluant : méthylcyclohexane / acétate d'éthyle 8/2 + quelques gouttes d'acide acétique ; Rf du composé X = 0,52 ; Rf du composé XI = 0,08).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 °C et 25,5 g de chlorure de sodium (0,43 mol.) dans 130 ml d'eau désionisée puis 270ml de toluène sont ajoutés. Sous agitation, le milieu réactionnel est acidifié par addition lente de 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, sans dépasser 25qC. Les deux phases sont décantées et séparées, puis la phase organique est lavée avec 80ml d'eau désionisée. Après séparation des phases, la phase organique est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif pour conduire à 54,7 g d'une huile rouge, qui cristallise à froid.
Après ré-empatage dans un mélange éther diisopropylique / heptane, 45,5 g de composé XI désiré sont isolés sous forme d'un solide blanc-jaune.
Rendement : 82%
RMN H (400MHz, CDC13) : δ 0,93 (t, J=7,2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,37-1 ,44 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,49-1 ,57 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-) ; 2,05-2,1 1 (m, 2H, -CH2-CH2- CH-) ; 4,79 (t, J=6Hz, 1 H, -CH2-CH-CO-) ; 6,78 (d, J = 8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,61 (dd, J=8,8 et 2,4Hz, 1 H, ArH) ; 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H, ArH) ; 10,39(s, 1 H, CHO)
RMN 3C (CDC13): δ 188,6 - 174,3 - 158,6 - 138,3 - 132,4 - 127,0 - 1 15,5 - 1 14,9 - 77,2 - 32,2 - 27,1 - 22,3 - 13,8 ppm C. 2-n-Butyl-5-bromo-benzofurane (composé XII : n-C4H9 ; X! = Br)
Dans un réacteur équipé, 25,8 ml de chlorure de benzènesulfonyle (0,202 mole ; 1 ,4 équivalent) et 40ml de toluène sont chargés et le mélange est agité à 80°C. 65ml de triéthylamine anhydre (0,47 mol.) puis 45,2 g d'acide 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)- hexanoïque (composé XI) (0,144 mol.) en solution dans 250 ml de toluène sont ajoutés lentement à 80 'C. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (éluant : méthylcyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20 ; Rf du composé XI = 0,08 ; Rf du composé XI I désiré = 0,80).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 °C. L'excès de chlorure de benzènesulfonyle est détruit par addition de 250 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec un mélange de 70ml d'eau désionisée et 6,8 ml d'acide chlorhydrique à 37%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec 75 ml d'eau désionisée. La phase organique est lavée avec une solution de 7,73 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 67 ml d'eau désionisée. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec une solution de 7,53g de chlorure de sodium dans 70 ml d'eau désionisée. Le pH de la phase aqueuse est ajusté entre 5 et 8 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif pour conduire à 37,2 g d'une huile brune.
Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthylcyclohexane /acétate d'éthyle : 80/20) pour conduire à 24,3 g de composé XI I désiré sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 67% RMN H (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,91 (t, J=7,2Hz, 3H, -CH2- CH2-CH3) ; 1 ,30-1 ,40
(m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,61 -1 ,69 (m, 2H, -CH2_CH2-CH2-) ; 2,76 (t, J = 7,4Hz, 2H, -CH2- CH2-Cq) ; 6,57(s, 1 H, ArH) ; 7,33(dd, J=8,8 et 2Hz, 1 H , ArH) ; 7,46 (d, J=8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,72 (dd, J=2Hz, 1 H, ArH) II. 2-n-Butyl-3-|4-r3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl|-5-bromo- benzofurane (composé I I I : X= Br ; n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- phényle)
A. 1 -Chloro-3-(di-n-butylamino)-propane
Dans un réacteur équipé, 18,6 g de chlorhydrate de 1 -chloro-3-(di-n-butylamino)- propane à 68,4% (52,6 mmol.) sont chargés, puis 9,97 g d'une solution d'ammoniaque à 20% (56,9 mmol.) sont additionnés à 20 °C. Le mélange est agité durant 1 5 minutes, puis les phases sont décantées et séparées : la phase inférieure est constituée de 1 -chloro-3- (di-n-butylamino)-propane sous forme de base libre. Cette phase est lavée avec 10 ml d'eau et 9,99 g de 1 -chloro-3-(di-n-butylamino)-propane sont ainsi isolés. B. 4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy1-benzoate d'éthyle (composé XIX : R2= 4- [3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle ; R4= C2H5) Dans un réacteur équipé, 7,3 g de carbonate de potassium (52,6 mmol.), 7g de 4- hydroxy-benzoate d'éthyle (composé XXI : R4= C2H5) (42,1 mmol.) et 56 ml de N,N- diméthylformamide sont chargés. Le milieu réactionnel est chauffé à 95°C puis la 1 - chloro-3-(di-n-butylamino)-propane obtenue précédemment est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité durant 30 minutes à 95-100°C, puis est refroidi. Les sels sont filtrés à 20 ^ puis lavés avec 2 fois 10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. La solution jaunâtre obtenue est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif pour conduire à 15,6 g du composé XIX désiré sous forme d'une huile jaune.
RMN H (400MHz, CDC13) :δ 0,88 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ;1 ,23-1 ,33 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ;1 ,35-1 ,43 (m+t, 4H +3H, 2* CH3-CH2-CH2-CH2- + CH3-CH2-0) ; 1 ,87-1 ,94 (m, 2H, -CH2-CH2-0-) ; 2,40 (t, J=7,4Hz, 4H, 2*-CH2-N) ; 2,57 (t, J=7Hz, 2H, N- CH2-) ; 4,06 (t, J=6,4Hz, 2H, CH2-CH2-0) ; 4,33 (q, J=7,2Hz, 2H,0-CH2-CH3) ; 6,89 (d, J=9,2Hz, 2H,2*ArH) ;7,98 (d, J=8, 8HZ, 2H, 2*ArH) RMN 3C (CDCI3) : δ 162,9 - 131 ,5 - 122,7 - 1 14,0 - 101 ,0 - 66,5 - 60,6 - 54,0 -
50,4 - 29,4 -27,1 - 20,7 - 14,4 - 14,1 ppm
C. Chlorhydrate de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoïgue (composé XX : R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle)
Dans un réacteur équipé, 35 ml d'éthanol et 8,4g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% (63,2 mmol.) sont chargés. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 °C puis 15,6 g de 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoate d'éthyle (composé XIX) obtenu précédemment sont coulés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité durant une heure à reflux puis l'éthanol est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif. L'acide sous forme de carboxylate est dissout dans 45 ml d'isopropanol puis 23 ml d'acide chlorhydrique 37% sont additionnés goutte à goutte à 20 °C : le mélange est agité durant 1 heure à 15°C. La suspension est filtrée et le solide est lavé avec 3 fois 8 ml d'eau puis 10 ml d'acétone. Le solide est séché sous vide à 60 °C pour conduire à 12,6 g de composé XX désiré sous forme de cristaux blancs.
Rendement global : 86,7 % RMN H (400MHz, CDCI3) : δ 0,92 (t, J=7,4Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,32-1 ,41 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,63-1 ,71 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-) ;2, 18-2,25 (m,2H,- CH2-CH2-0-) ;3, 17 (t, J=8,2 HZ, 4H, 2*-CH2-N) ; 3,36 (t, J=7,8 Hz, 2H, N-CH2-) ; 4,23 (t, J=5,8Hz, 2H, -CH2-0) ; 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,99 (d, J= 9,2Hz, 2H, 2*ArH)
RMN 3C (D20): δ 1 73,2 - 165,0 - 1 34, 9 - 125,4 - 1 1 7,5 - 68,0 - 53,8 - 52,9 - 28, 1 - 25,9 -22, 1 - 15,6 ppm D. Chlorhydrate du chlorure de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoïque
(composé VI I : R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle)
Dans un réacteur équipé, 1 0 g de chlorhydrate de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoïque (composé XX) (29 mmol.) et 31 ml de dichlorométhane sont chargés. Le mélange est chauffé au reflux puis 3,5 g de chlorure de thionyle (30 mmol) sont additionnés lentement (dégagement gazeux). Le milieu réactionnel est maintenu au reflux pendant au moins 1 5 minutes après la fin du dégagement gazeux ; l'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC.
Lorsque la conversion de l'acide est totale, le milieu réactionnel est évaporé sous vide jusqu'à masse constante pour conduire à 10,3 g du composé VI I désiré sous forme d'une huile orange.
Rendement brut : 98%
E. Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-l4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-bromo- benzofurane (chlorhydrate du composé II I : X= Br ; n-C4-H9 ; R2= 4-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-phényle)
Dans un réacteur équipé, 5g de 2-n-butyl-5-bromo-benzofurane (composé VI) (1 9,7 mmol.), 35 ml de dichlorométhane et 7,23 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoïque (composé VI I) (19,7 mmol.) sont chargés sous atmosphère inerte. Sous forte agitation, 1 ,4 g de chlorure d'aluminium sont additionnés en une fois à température ambiante. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 10 minutes puis 9,2g de chlorure d'aluminium sont à nouveau additionnés en maintenant la température de la masse inférieure à 30 °C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 2 à 3 heures selon l'avancement de la réaction. En fin de réaction, le milieu est refroidi à l ô' pour l'hydrolyse. Dans un second réacteur, 30 ml d'eau sont chargés et refroidis à 5°C. En maintenant la température inférieure à 30 ^, le milieu réactionnel est coulé sur l'eau. Le premier réacteur est rincé avec 5ml de dichlorométhane. Après la fin de la coulée, on agite le milieu d'hydrolyse durant 30 minutes à 20 °C. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif.
Le produit brut est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthylcyclohexane puis éthanol) pour conduire à 7,75 g composé III désiré sous forme d'une huile jaune foncé.
Rendement : 67%
RMN H (400MHz, CDCL3) : δ 0,79 (t, J=7,4Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,91 (t, J=7,6Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,18-1 ,27 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,28-1 ,37 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,61 -1 ,71 (m, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2- + CH3-CH2-CH2-CH2-) ; 2,18- 2,25 (m, 2H, -CH2-CH2-0-) ; 2,80 (t, J=7,4Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3) ; 3,05 (t, J=8,2Hz, 4H, 2*-CH2-N) ; 3,22 (t, J=7,8Hz, 2H, N-CH2-) ; 4,20 (t, J=5,6Hz, 2H, -CH2-0) ; 7,10 (d, J=8,4Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,49 (d, J=6,4Hz, 2H,2*ArH) ; 7,64 (d, J=9,2Hz, 1 H, 2*ArH) ; 7,78 (d, J=8,4Hz, 2H, 2*ArH)
RMN 3C (DMSO-d6): δ 188,8 - 164,9 - 162,2 - 151 ,9 - 131 ,3 - 131 ,0 - 128,8 - 127,2 - 122,9 - 1 15,9 - 1 15,7 - 1 14,4 - 1 13,2 - 65,2 - 51 ,6 - 48,7 - 29,2 - 27,1 - 24,8 - 22,8 - 21 ,5 - 19,4 - 13,4 - 13,3 ppm
F. 2-n-Butyl-3-l4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-bromo-benzofurane (composé III : X= Br ; n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle)
Dans un ballon, à une solution de 1 ,3 g de chlorhydrate de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-bromo-benzofurane (chlorhydrate du composé III) dans 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés 6 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 20%. Les phases sont décantées et séparées, puis la phase aqueuse est contre-extraite avec deux fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées à l'évaporateur rotatif pour conduire à 1 g de composé III désiré sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 % III. trifluorométhanesulfonate de 2-butyl-3-({4-[3-
(dibutylamino)propoxy]phényl}carbonyl)-1 -benzofur-5-yle
A. (2-butyl-5-hvdroxy-1 -benzofur-3-yl)|4-[3-(dibutylamino)propoxy1
phényllméthanone chlorhydrate (composé XV: R1 = n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-phényle)
Dans un réacteur équipé, 20 g de (2E,2'E)-3,3'-(1 ,4-butanediyldiimino)bis(1 -{4-[3- (dibutylamino)propoxy]phényl}-2-heptén-1 -one) (24,06 mmol) et 40 ml d'acide acétique sont chargés. Le milieu réactionnel est agité puis une solution de 5,2 g de benzo-1 ,4- quinone (48,12 mmol) dans 40 ml d'acide acétique est additionnée lentement. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. L'avancement de la réaction est contrôlé par CCM. Le milieu réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif puis repris dans le dichlorométhane, et ensuite lavé avec une solution aqueuse de potasse. Les phases sont décantées et séparées, puis la phase organique est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique, et ensuite concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut est alors purifié par chromatographie sur gel de silice.
L'évaporation des fractions pures conduit à l'isolement de 19,3 g de produit sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 77%.
RMN H (500MHz, CDCI3): δ 0,90 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,93 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,28-1 .42 (m, 6H, 3*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,60 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-) ; 1 .75 (q, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-); 2,19 (m, 2H, -CH2- CH2-0-) ; 2,90 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-N) ; 2,95 (t, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2); 3,08 (t, J=7,5Hz, 2H, CH2-N-) ; 4,16 (t, J=5,5Hz, 2H, 0-CH2-) ; 6,61 (d, J=2,5Hz, 1 H, système type 1 ,2,4); 6,80 (dd, J=9.0, J=2,5 Hz, 1 H, système type 1 ,2,4) ; 6,89 (d, J=9,0Hz, 2*1 H, système type 1 ,4) ; 7,27 (d, J=9.0Hz, 1 H, système type 1 ,2,4); 7,75 (d, J=9.0Hz, 2*1 H, système type 1 ,4).
RMN 3C (500MHz, CDCI3): δ 191 ,0 - 166,3 - 161 ,6 - 153,7 - 148,1 - 132,6 - 131 ,4 - 127,7 - 1 16,7 - 1 14,5 - 1 13,2 - 1 1 1 ,3 - 106,3 - 65,0 - 51 ,5 - 49,9 - 30,2 - 28,0 - 25,3 - 24,0 - 22,4 - 20,3 - 13,8 - 13,7 ppm. B. trifluorométhanesulfonate de 2-butyl-3-(|4-[3-(dibutylamino)
propoxy1phényl)carbonyl)-1 -benzofur-5-yle (composé XVIII: Z : -OS02R3 et R3 trifluorométhane) Dans un réacteur équipé, 4 g du chlorhydrate du 2-n-Butyl-3-{4-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-hydroxy-benzofurane (8 mmol), et 16 ml de dichlorométhane sont chargés. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à dissolution. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium est additionnée dans le milieu réactionnel jusqu'à pH > 7,5 puis le milieu est agité. Les phases sont décantées et séparées. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saline. Après concentration de la phase organique, 3,38 g du 2- n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-hydroxy-benzofurane sont isolés sous forme d'une huile brune.
Dans un réacteur équipé de 25 ml, 3 g du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-hydroxy-benzofurane (6,25 mmol) et 12 ml de dichlorométhane sont chargés. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à dissolution complète. Puis, 0,5 ml de pyridine (6,25 mmol) sont ajoutés. Après 5 minutes d'agitation, 1 ,05 ml d'anhydride triflique (6,25 mmol) sont additionnés au milieu réactionnel qui est agité 5 minutes supplémentaires. La fin de la réaction est contrôlée par CCM.
Lorsque la réaction est finie, 12 ml d'acide chlorhydrique à 0,1 N sont ajoutés au milieu réactionnel. Les phases sont décantées et séparées. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif pour conduire à 4,39 g de produit brut sous forme d'huile brune.
3 g de produit brut sont ensuite purifiés par chromatographie sur gel de silice. L'évaporation des fractions pures conduit à l'isolement de 2,22 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 76%.
RMN H (500MHz, CDCI3): δ 0,89 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,93 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,35 (sext, J=7,5Hz, 6H, 3*CH3-CH2-CH2-) ; 1 ,55 (signal large,4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-) ; 1 .75(q, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-); 2,10 (signal large, 2H, -CH2-CH2-0-) ; 2,68 (signal large, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-N); 2,87 (signal large, 2H, CH2-N-) ; 2,92 (t, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2); 4,14 (t, J=6.0Hz 2H, 0-CH2- ) ; 6,96 (d, J=9.0Hz, 2*1 H, système type 1 ,4); 7,18 (dd, J=9.0, J=2,5 Hz, 1 H, système type 1 ,2,4) ; 7,30 (d, J=2.5Hz, 1 H, système type 1 ,2,4) ; 7,51 (d, J=9.0Hz, 1 H, système type 1 ,2,4); 7,81 (d, J=9.0Hz, 2*1 H, système type 1 ,4)
RMN 3C (500MHz, CDCI3): δ 189,4 - 167,2 - 163,0 - 152,2 - 145,7 - 131 ,7 - 131 ,3 - 128,6 - 118.8 (quad, JCF=321 Hz) - 117,5 - 117,0 - 114,4 - 112,2 - 66,0 - 53,7 - 50,7 - 30,0 - 28,0 - 27.8* - 26.0* -22,4 - 20,5 - 13,9 - 13,7
*relevés sur la carte HMQC.
EXEMPLES
Exemple 1 :
2-n-Butyl-3-l4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-méthanesulfonamido- benzofurane ou dronédarone (composé I : R= CH3 ; R = n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di- butylamino)-propoxy)-phényle) Dans un tube de 20 ml préalablement séché à l'étuve, sont introduits 360 mg de carbonate de césium (1,11 mmol.) et 79 mg de méthanesulfonamide (0,83 mmol.), 9,5 mg de Pd(dba)2 (0,01 mmol.) et 14,5 mg de 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1'- biphényle (ligand L1) (0,03 mmol.). Le tube est bouché avec un septum et inerté à l'argon, puis 300 mg de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-bromo- benzofurane (composé III) (0,55 mmol.) en solution dans 2 ml de dioxane sont ajoutés par seringue. Le milieu réactionnel est alors agité et chauffé au reflux du dioxane pendant 24 heures, tout en contrôlant l'évolution de la réaction par HPLC.
A l'issue de la réaction, on obtient le composé I désiré.
Rendement : 78%
RMN H (400MHz, CDCI3): δ 0,81 (t, J=7,4Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,91 (t, J=7,4Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,18-1,28 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-) ; 1,28-1,38 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,62-1,70(m, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2- + CH3-CH2-CH2-CH2-); 2,18- 2,22 (m, 2H, -CH2-CH2-0-) ; 2,80 (t, J=7,4Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 2,88 (s, 3H, CH3- S-) ; 3,03-3,08 (m, 4H, 2* CH2-CH2-NH+); 3,19-3,24 (m, 2H, NH+-CH2-) ; 4,19 (t, J=6Hz, 2H, -CH2-0); 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,21 (dd, J=8,8Hz et 2,4Hz, 1H, 2*ArH) ; 7,28 (d, J=2,4Hz, 1H, 2*ArH); 7,62 (d, J=8,8Hz, 1H, 2*ArH) ; 7,79 (d, J=8,8Hz, 2H, 2*ArH)
RMN 3C (DMSO-d6): δ 189,1 - 164,4 - 162,6 - 150,2 - 134,2 - 131,3 - 130,7 - 127,2- 118,7- 116,3- 114,3 - 113,1 - 111,5-65,9-53,2-49,5-38,5-29,3-28,8-27,1 - 26,4-21,5- 19,9- 13,8- 13,3 ppm Exemple 2 :
2-n-Butyl-3-l4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-méthanesulfonamido- benzofurane ou dronédarone (composé I : R= CH3 ; R = n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di- butylamino)-propoxy)-phényle)
Dans un tube de 20 ml préalablement séché à l'étuve, sont introduits 1 ,73 g de carbonate de césium (5,33 mmol), 0,38 g de méthane sulfonamide (4 mmol), 46 mg du catalyseur Pd(DBA)2 (0,08 mmol) et 67,9 mg de ligand di-tert-butyl(2',4',6'- triisopropylbiphényl-2-yl)phosphine (0,16 mmol). Ensuite, 1 ,63 g de trifluorométhanesulfonate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}carbonyl)-1 - benzofur-5-yle en solution dans 1 1 ,4 ml de dioxane sont ajoutés dans le milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est alors agité et chauffé au reflux du dioxane pendant 24 heures, tout en contrôlant l'évolution de la réaction par CCM. Le milieu est filtré. Un mélange MTBE/THF est ajouté, puis de l'eau afin d'éliminer les sels. Le milieu réactionnel est concentré par concentration avec le mélange MTBE/THF pour éliminer le dioxane. 1 ,63 g de produit brut sont ainsi obtenu sous forme d'une huile brune.
Le produit brut est ensuite repris dans l'alcool isopropylique (AiP) puis concentré par distillation de l'AiP : le volume est ajusté à 6,52 ml et le milieu réactionnel est chauffé à 50 °C. 0,29 ml d'acide chlorhydrique à 37% (3 mmol) sont coulés goutte à goutte dans le milieu réactionnel, tout en maintenant la température à 50-55 'Ό. Après rinçage avec 0,35 ml d'AiP, le milieu réactionnel est agité à 50°C pendant 10 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 65^ pour obtenir une solubilisation totale puis refroidi à 51 'Ό. 28,5 mg d'amorce sont ensuite ajoutés. Le milieu est ensuite agité 40 minutes à 51 °C puis refroidi à 41 °C en 45 minutes, agité 30 minutes à 41 <Ό, réchauffé à 51 ^ en 10 minutes, agité 30 minutes à 51 ^ et enfin refroidi à 10°C en 4h45. Après filtration du milieu réactionnel et plusieurs rinçages à l'AiP, le produit est séché. 0,89 g de dronédarone est obtenu sous forme de poudre crème.
Rendement : 56%.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation de dérives de 3-céto-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente un groupe alkyle ou phényle de formule générale:
dans laquelle Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy ou dialkylaminoaikoxy, caractérisé en ce que l'on couple un dérivé de benzofurane de formule générale :
I I I
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et X représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate de formule générale :
R3-S02-0-
IV dans laquelle R3 représente un groupement trifluorométhane ou imidazolyle, avec un dérivé de sulfonamide de formule générale : R-S02-NH2
V
dans laquelle R a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand, ce qui fournit les composés désirés.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• R ou R, représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C8 ou un groupement phényle substitué ou non substitué,
· R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 ou un groupe phényle de formule II dans laquelle Y représente chlore, brome ou iode ou un groupe aikoxy, linéaire ou ramifié, en C C8 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en CrC8 et le groupe aikoxy, linéaire ou ramifié, est en CrC8.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que:
• R ou Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en CrC4,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe phényle de formule II dans laquelle Y représente un groupe aikoxy en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4 et le groupe aikoxy, linéaire ou ramifié, est en CrC4.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente méthyle, Ri représente n-butyle et R2 représente 4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-phényle.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de palladium est le bis (dibenzylidènacétone)palladium (0).
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de palladium est le tris (dibenzylidèneacétone)dipalladium (0).
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le ligand est le 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le couplage s'effectue dans un solvant choisi parmi un alcool, un éther ou un hydrocarbure aromatique.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant est le dioxane.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'agent basique est un phosphate ou un carbonate.
1 1 . Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent basique est le phosphate tripotassique, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 1 1 , caractérise en ce que le couplage s'effectue à une température comprise entre 60 'Ό et 120°C.
13. Dérivés de benzofurane de formule générale:
XVI I I
dans laquelle Z représente un halogène, le groupe hydroxy ou un groupe sulfonate de formule -0-S02R3 dans lequel R3 représente un groupe trifluorométhane ou imidazolyle.
14. Dérivé de benzofurane selon la revendication 13, dans laquelle Z représente brome.
15. Dérivé de benzofurane selon la revendication 13, dans laquelle Z représente le groupe hydroxy.
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