CA2794576A1

CA2794576A1 - Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane

Info

Publication number: CA2794576A1
Application number: CA2794576A
Authority: CA
Inventors: Frederic Bailly; Thomas Priem; Philippe Vayron
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2011-10-27
Also published as: SG184334A1; JP2013523698A; FR2958289A1; KR20130040181A; FR2958289B1; RU2012146189A; AU2011244175A1; US20130165673A1; US8871956B2; EP2552898A1; CN102822160A; MX2012011327A; WO2011131881A1; BR112012024401A2

Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 3-céto- benzofurane de formule générale: formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente un groupe alkyle ou phényle substitué, par couplage d'un dérivé de formule III, où X représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate: formule (III) avec un dérivé de sulfonamide de formule R-S02-NH2, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand.

Description

La présente invention se rapporte d'une manière générale, à la préparation de dérivés de 3-céto-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 3-céto-benzofurane de formule générale:

I I

O R, dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, R, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente un groupe alkyle ou phényle de formule générale:
\ Y

Il dans laquelle Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.

Dans la formule I ci-dessus R ou R, représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle de formule Il dans laquelle Y représente, en particulier, fluor, chlore, brome ou iode ou un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un

2 groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Cl-C8, en particulier dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.

Parmi le groupe R, on peut citer le méthyle, parmi le groupe R, on peut citer le n-butyle et parmi le groupe R2, on peut citer le 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle.
Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés faisant l'objet du brevet EP0471609 dans lequel sont décrites leur préparation de même que leurs applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire.
A titre d'exemple, le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme agent antiarythmique.
On a décrit dans la demande de brevet W00248132 un procédé pour la synthèse de la dronédarone mettant en oeuvre le 2-n-butyl-5-nitro-benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-butyl-5-amino-benzofurane. Ce dérivé de benzofurane est ensuite soumis à l'action du chlorure de méthanesulfonyle, ce qui fournit le 2-n-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofurane que l'on traite par le chlorure de 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyle pour obtenir la dronédarone.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée ou aux réactifs mis en oeuvre à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel ainsi qu'un traitement avec le chlorure de méthanesulfonyle, réactif dangereux qui peut générer des impuretés génotoxiques (méthanesulfonates).
La recherche d'un procédé de préparation de la dronédarone capable de pallier ces inconvénients et désavantages reste donc d'un intérêt primordial.
On a maintenant trouvé qu'il est possible d'obtenir ce composé, avec bon rendement, par mise en oeuvre de réactifs et d'étapes réactionnelles exempts des désavantages et inconvénients rapportés précédemment puisque ne faisant appel ni à

3 une réaction d'hydrogénation catalytique sous pression ni à l'utilisation de chlorure de méthanesulfonyle.
Selon l'invention, les dérivés de 3-céto-benzofurane de formule I peuvent être préparés en couplant un dérivé de benzofurane de formule générale:

I I
X C Rz R, O
III
dans laquelle R, et R2 ont la même signification que précédemment et X
représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate de formule générale:

IV
dans laquelle R3 représente un groupe trifluorométhane (-CF3) ou imidazolyle, avec un dérivé de sulfonamide de formule générale:

V
dans laquelle R a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand, ce qui fournit les composés désirés.
Le complexe du palladium, utilisé dans le procédé de l'invention, se présente généralement sous la forme d'un composé du palladium (0) tel que par exemple :
= le tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), ci-après dénommé " Pd2(dba)3 "
ou, de préférence, = le bis(dibenzylidèneacétone)palladium(0), ci-après dénommé "Pd(dba)2".
et d'un ligand choisi généralement parmi des phosphines habituellement des biarylphosphines.
Ces biarylphosphines sont, en général, substituées de diverses manières.
Ainsi, le cycle aryle, tel que phényle, non porteur de l'atome de phosphore peut être mono- ou,

4 notamment, polysubstitué par exemple par le groupe isopropyle tandis que le cycle aryle, notamment phényle, porteur de l'atome de phosphore peut être, de surcroît, mono- ou polysubstitué. En particulier, ce cycle aryle ne comporte pas d'autres substituants que l'atome de phosphore.
L'atome de phosphore, quant à lui, peut être lui-même substitué, par exemple mono- ou, de préférence, disubstitué, par exemple par des groupes alkyles ou cycloalkyles tels que tert-butyle ou cyclohexyle.
A titre d'exemple, les composés suivants peuvent être utilisés comme ligands = le 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphényle, ci-après dénommé "ligand L1 ", = le 2-(di-cyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphényle, ci-après dénommé " ligand L2", = le 2-(di-cyclohexylphosphino)-2',6'-diméthoxy-1,1'-biphényle, ci-après dénommé
" ligand L3", = le 2-(di-tert-butylphosphino)-3,4,5,6-tétraméthyl-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphényle, ci-après dénommé " ligand L4".
Le ligand L1 est particulièrement avantageux.

L'agent basique utilisé dans le procédé selon l'invention peut-être choisi parmi notamment des alcoolates, mais plus généralement parmi des bases plus faibles telles que des phosphates ou des carbonates, par exemple des phosphates de métal alcalin ou des carbonates de métal alcalin comme le phosphate tripotassique, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
En général, la réaction de couplage est entreprise à chaud, par exemple à une température comprise entre 60 C et 120 C, et dans un solvant approprié. Celui-ci peut correspondre à un alcool tel que le tert-butanol, à un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane ou à un hydrocarbure, notamment aromatique, tel que par exemple le toluène. Le dioxane constitue toutefois un solvant de choix dans le cadre de la présente invention.

Les composés de départ de formule III peuvent être obtenus comme décrit dans ce qui suit.

A.- Les composés de formule III dans lesquels X représente un atome de chlore, brome ou iode (désigné X, dans ce qui suit) peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé
de benzofurane de formule générale:

5 X1 --C)7 0~1 R1 VI
dans laquelle R, a la même signification que précédemment et X, représente un atome de chlore, brome ou iode, avec un chlorure d'acyle de formule générale:

Il VII

dans laquelle R2 a la même signification que précédemment, en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur, par exemple le chlorure d'aluminium.

Les composés de formule VI décrits ci-dessus peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :

X, / I C- H il O
OH + R1 - CH - C - OR4 X1 CEO-CH-C-OR C- H II
H1al4 R
VIII IX X

O

O R, O-ÇH-C-OH
R, VI XI

6 c'est-à-dire au départ d'un dérivé 2-hydroxy-phényle de formule VIII dans laquelle X, représente chlore, brome ou iode, que l'on fait réagir avec un haloester de formule IX
dans laquelle R, a la même signification que précédemment, Hal représente un halogène, notamment brome, et R4 représente un groupe alkyle en C,-C4, tel que par exemple éthyle, pour former un ester de formule X dans laquelle R,, R4 et X, ont la même signification que précédemment.
La réaction se déroule généralement par chauffage dans un solvant approprié, en particulier un solvant polaire comme le N,N-diméthylformamide, et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin.
L'ester de formule X est ensuite saponifié dans un solvant, notamment un éther, et en présence d'un agent basique approprié tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour former le sel métallique correspondant d'un dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité par un acide fort dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, pour donner le dérivé d'acide carboxylique de formule XI dans laquelle R, et X, ont la même signification que précédemment.
Dans une étape ultérieure, le dérivé d'acide carboxylique de formule XI est alors cyclisé par chauffage en présence d'un halogénure de benzènesulfonyle, par exemple le chlorure, et d'un accepteur d'acide tel qu'une amine tertiaire, la réaction se déroulant généralement par chauffage dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, pour donner les composés désirés de formule VI.

B.- Les composés de formule III dans laquelle X représente un groupe sulfonate de formule IV peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:

7 O O
R
+ 1 H R2 RSHN R2 \ I I R

XV
XIII XIV

O XVI

O -R, R2 III

à savoir une 1,4-benzoquinone de formule XIII est traitée par une ènamine de formule XIV
dans laquelle R, et R2 ont la même signification que précédemment, et dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, ou un groupe phényle éventuellement substitué en position para par un groupe alkyle ou alkoxy en C1-C4.
Alternativement, le réactif de formule XIV peut être un dimère, c'est-à-dire que le substituant R5 représente un pont alkylène entre deux monomère identiques, auquel cas le réactif XIV répond à la formule XIV-bis suivante Y-L-Y
(XIV-bis) dans laquelle :
. Y représente un groupe de formule suivante, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment (cf. formule XIV) :

tN R

O
L représente un pont alkylène, par exemple en C1-C10.

La réaction entre les composés de formules XIII et XIV ou XIV-bis est effectuée dans un solvant acide, par exemple l'acide acétique. Elle aboutit aux dérivés de

8 5-hydroxy-benzofurane de formule XV dans laquelle R, et R2 ont les mêmes significations que précédemment.
Le composé de formule XV est alors couplé avec un dérivé sulfonyle de formule XVI dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, notamment chlore, et R3 a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un accepteur d'acide, notamment la pyridine, ce qui fournit les dérivés sulfonates de formule III
dans laquelle R,, R2 et R3 ont les mêmes significations que précédemment.
Le substituant A peut représenter Hal ou -OS02R3. En particulier, lorsque R3 représente un trifluorométhane, alors A représente -OSO2CF3.
Les dérivés de benzofurane de formule générale:
O

Z il O - ( CH2) 3- N (C4H9 -n )2 I O C4HG- n XVIII
dans laquelle Z représente un halogène, par exemple brome, le groupe hydroxy ou un groupe sulfonate de formule -O-SO2R3 dans lequel R3 représente un groupe trifluorométhane ou imidazolyle représentent un autre objet de la présente invention.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci-dessous sont utilisées:
CCM : chromatographie sur couche mince HPLC : chromatographie en phase liquide à haute performance RMN : résonance magnétique nucléaire

9 PREPARATIONS
1. 2-n-Butyl-5-bromo-benzofurane (composé VI: R1= n-C4H9i X= Br) A. 2-(4-Bromo-2-formylphénoxyl)-hexanoate d'éthyle (composé X: R1= n-C4H9 R4= C2H5 ; X1= Br) Dans un réacteur équipé, 8,9g de carbonate de potassium (64,3 mmol.) et 45 ml de N,N-diméthylformamide sont chargés puis chauffés à 55 C sous agitation. Une solution de 22g de 2-hydroxy-5-bromo-benzèneformaldéhyde (composé VIII : X1=
Br) (107,2 mmol.) dans 40 ml de N,N-diméthylformamide est alors coulée goutte à
goutte sur le mélange à 55 C ; l'ampoule de coulée est rincée avec 1OmI de N,N
diméthylformamide.
Le milieu est agité à 55 C pendant 30 minutes puis chauffé 80 C. 20,8 ml de 2-bromo-hexanoate d'éthyle (composé IX : R1= n-C4H9 ; R4= C2H5 ; Hal= Br) (112,6 mmol.) sont ajoutés, l'ampoule de coulée est rincée avec 10ml de N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu à 80 C sous agitation : l'évolution de la réaction est suivie par CCM (éluant : méthylcyclohexane / acétate d'éthyle : 7/1 ; Rf du composé VIII
: 0,53 ; Rf du composé X : 0,44).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 C
puis 100 ml d'eau désionisée sont ajoutés lentement conduisant à la démixion d'une huile.
Cette huile est décantée et séparée de la phase aqueuse, puis lavée avec 100ml d'eau.
Après décantation et séparation, l'huile est diluée avec 60m1 de toluène puis cette phase organique est lavée à nouveau avec 100ml d'eau désionisée. Cette dernière phase aqueuse est contre-extraite avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées à l'évaporateur rotatif pour obtenir 34,9 g du composé X
désiré sous forme d'une huile jaune orangé.
Rendement : 95%

RMN 1H (400MHz, CDC13) : ô 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1,23 (t, J =
7Hz, 3H, -O-CH2-CH3) ; 1,36-1,43 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1,46-1,54 (m, 2H, -CH2-) ;1,99-2,05 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-) ; 4,20 (q, J=7,2Hz, 2H, -O-CH2-CH3);
4,71 (t, J =
6Hz, 1 H, -CH2-CH-O-) ;6,71 (d, J=8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,56 (dd, J=9 et 2,6Hz, 1 H, ArH) ; 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H, ArH) ; 10,49(s, 1 H, CHO) RMN 13C(CDC13) : ô 188,3 - 170,6 - 159,3 - 138,1 - 131,1 - 126,9 - 115,2 -114,5 -77,4 - 61,6 - 32,3 - 27,3 - 22,3 - 14,2 - 13,9 ppm B. Acide 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexano'igue (composé XI : R1= n-C4H9 X1= Br) 5 Dans un réacteur équipé, 60 g de 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexanoate d'éthyle (composé X) (0,17 mmol.) et 52 ml de méthyl tert-butyl éther sont chargés. On ajoute, à 20 C, 78 ml d'eau désionisée et une solution de 9,37 g d'hydroxyde de sodium à
23% (0,23 mmol.) dans 31,4g d'eau désionisée. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C
sous agitation et la saponification de l'ester est suivie par CCM (éluant :

10 méthylcyclohexane / acétate d'éthyle 8/2 + quelques gouttes d'acide acétique ; Rf du composé X = 0,52 ; Rf du composé XI = 0,08).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 C et 25,5 g de chlorure de sodium (0,43 mol.) dans 130 ml d'eau désionisée puis 270ml de toluène sont ajoutés. Sous agitation, le milieu réactionnel est acidifié par addition lente de 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, sans dépasser 25 C. Les deux phases sont décantées et séparées, puis la phase organique est lavée avec 80ml d'eau désionisée. Après séparation des phases, la phase organique est concentrée sous vide à
l'évaporateur rotatif pour conduire à 54,7 g d'une huile rouge, qui cristallise à froid.
Après ré-empatage dans un mélange éther diisopropylique / heptane, 45,5 g de composé XI désiré sont isolés sous forme d'un solide blanc-jaune.
Rendement : 82%

RMN 'H (400MHz, CDC13) : ô 0,93 (t, J=7,2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1,37-1,44 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1,49-1,57 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-) ; 2,05-2,11 (m, 2H, -CH-) ; 4,79 (t, J=6Hz, 1 H, -CH2-CH-CO-) ; 6,78 (d, J = 8,8Hz, 1 H, ArH) ;
7,61 (dd, J=8,8 et 2,4Hz, 1 H, ArH) ; 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H, ArH) ; 10,39(s, 1 H, CHO) RMN 130 (CDC13): ô 188,6 - 174,3 - 158,6 - 138,3 - 132,4 - 127,0 - 115,5 -114,9 -77,2 - 32,2 - 27,1 - 22,3 - 13,8 ppm C. 2-n-Butyl-5-bromo-benzofurane (composé XII : R1= n-C4H9 ; X1 = Br) Dans un réacteur équipé, 25,8 ml de chlorure de benzènesulfonyle (0,202 mole 1,4 équivalent) et 40ml de toluène sont chargés et le mélange est agité à 80 C. 65ml de triéthylamine anhydre (0,47 mol.) puis 45,2 g d'acide 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexanoïque (composé XI) (0,144 mol.) en solution dans 250 ml de toluène sont ajoutés lentement à 80 C. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (éluant :

11 méthylcyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20 ; Rf du composé XI = 0,08 ; Rf du composé
XII désiré = 0,80).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 C.
L'excès de chlorure de benzènesulfonyle est détruit par addition de 250 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec un mélange de 70ml d'eau désionisée et 6,8 ml d'acide chlorhydrique à 37%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec 75 ml d'eau désionisée. La phase organique est lavée avec une solution de 7,73 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 67 ml d'eau désionisée. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec une solution de 7,53g de chlorure de sodium dans 70 ml d'eau désionisée. Le pH de la phase aqueuse est ajusté
entre 5 et 8 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif pour conduire à 37,2 g d'une huile brune.
Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant :
méthylcyclohexane /acétate d'éthyle : 80/20) pour conduire à 24,3 g de composé
XII
désiré sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 67%

RMN 'H (400MHz, DMSO-d6) : ô 0,91 (t, J=7,2Hz, 3H, -CH2- CH2-CH3) ; 1,30-1,40 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1,61-1,69 (m, 2H, -CH2_CH2-CH2-) ; 2,76 (t, J = 7,4Hz, 2H, -CH2-CH2-Cq) ; 6,57(s, 1 H, ArH) ; 7,33(dd, J=8,8 et 2Hz, 1 H, ArH) ; 7,46 (d, J=8,8Hz, 1 H, ArH) ;
7,72 (dd, J=2Hz, 1 H, ArH) Il. 2-n-Butyl-3-d4-f3-(di-n-butylami no)-propoxyl-benzoyl1-5-bromo-benzofurane (composé III: X= Br ; R,= n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle) A. 1 -Chloro-3-(di-n-butylamino)-propane Dans un réacteur équipé, 18,6 g de chlorhydrate de 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane à 68,4% (52,6 mmol.) sont chargés, puis 9,97 g d'une solution d'ammoniaque à
20% (56,9 mmol.) sont additionnés à 20 C. Le mélange est agité durant 15 minutes, puis les phases sont décantées et séparées : la phase inférieure est constituée de 1 -chloro-3-(di-n-butylamino)-propane sous forme de base libre. Cette phase est lavée avec 10 ml d'eau et 9,99 g de 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane sont ainsi isolés.

12 B. 4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxyl-benzoate d'éthyle (composé XIX : R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle ; R4= C2H5) Dans un réacteur équipé, 7,3 g de carbonate de potassium (52,6 mmol.), 7g de 4-hydroxy-benzoate d'éthyle (composé XXI : R4= C2H5) (42,1 mmol.) et 56 ml de N,N-diméthylformamide sont chargés. Le milieu réactionnel est chauffé à 95 C puis la 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane obtenue précédemment est coulée goutte à
goutte. Le milieu réactionnel est agité durant 30 minutes à 95-100 C, puis est refroidi.
Les sels sont filtrés à 20 C puis lavés avec 2 fois 10 ml de N,N-diméthylformamide. La solution jaunâtre obtenue est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif pour conduire à 15,6 g du composé XIX désiré sous forme d'une huile jaune.

RMN 'H (400MHz, CDC13) :ô 0,88 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ;1,23-1,33 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ;1,35-1,43 (m+t, 4H +3H, 2* CH3-CH2-CH2-CH2- + CH3-CH2-O) ;
1,87-1,94 (m, 2H, -CH2-CH2-O-) ; 2,40 (t, J=7,4Hz, 4H, 2*-CH2-N) ; 2,57 (t, J=7Hz, 2H, N-CH2-) ; 4,06 (t, J=6,4Hz, 2H, CH2-CH2-O) ; 4,33 (q, J=7,2Hz, 2H,O-CH2-CH3) ;
6,89 (d, J=9,2Hz, 2H,2*ArH) ;7,98 (d, J=8, 8HZ, 2H, 2*ArH) RMN 130 (CDC13) : ô 162,9 - 131,5 - 122,7 - 114,0 - 101,0 - 66,5 - 60,6 - 54,0 -50,4 - 29,4 -27,1 - 20,7 - 14,4 - 14,1 ppm C. Chlorhydrate de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxyl-benzoïque (composé
XX : R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle) Dans un réacteur équipé, 35 ml d'éthanol et 8,4g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% (63,2 mmol.) sont chargés. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C puis 15,6 g de 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoate d'éthyle (composé XIX) obtenu précédemment sont coulés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité
durant une heure à reflux puis l'éthanol est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif.
L'acide sous forme de carboxylate est dissout dans 45 ml d'isopropanol puis 23 ml d'acide chlorhydrique 37% sont additionnés goutte à goutte à 20 C : le mélange est agité durant 1 heure à 15 C. La suspension est filtrée et le solide est lavé avec 3 fois 8 ml d'eau puis 10 ml d'acétone. Le solide est séché sous vide à 60 C pour conduire à 12,6 g de composé
XX désiré sous forme de cristaux blancs.
Rendement global : 86,7 %

13 RMN 'H (400MHz, CDC13) : ô 0,92 (t, J=7,4Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,32-1,41 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,63-1,71 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-) ;2,18-2,25 (m,2H,-CH2-CH2-O-) ;3,17 (t, J=8,2 HZ, 4H, 2*-CH2-N) ; 3,36 (t, J=7,8 Hz, 2H, N-CI12-) ; 4,23 (t, J=5,8Hz, 2H, -CH2-O) ; 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,99 (d, J= 9,2Hz, 2H, 2*ArH) RMN 130 (D20): ô 173,2 - 165,0 - 134, 9 - 125,4 - 117,5 - 68,0 - 53,8 - 52,9 -28,1 -25,9 -22,1 - 15,6 ppm D. Chlorhydrate du chlorure de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxvl-benzoïque (composé VII : R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle) Dans un réacteur équipé, 10 g de chlorhydrate de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoïque (composé XX) (29 mmol.) et 31 ml de dichlorométhane sont chargés.
Le mélange est chauffé au reflux puis 3,5 g de chlorure de thionyle (30 mmol) sont additionnés lentement (dégagement gazeux). Le milieu réactionnel est maintenu au reflux pendant au moins 15 minutes après la fin du dégagement gazeux ; l'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC.
Lorsque la conversion de l'acide est totale, le milieu réactionnel est évaporé
sous vide jusqu'à masse constante pour conduire à 10,3 g du composé VII désiré sous forme d'une huile orange.
Rendement brut : 98%

E. Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxvl-benzoyl}-5-bromo-benzofurane (chlorhydrate du composé III : X= Br; R1= n-C4-H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle) Dans un réacteur équipé, 5g de 2-n-butyl-5-bromo-benzofurane (composé VI) (19,7 mmol.), 35 ml de dichlorométhane et 7,23 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoïque (composé VII) (19,7 mmol.) sont chargés sous atmosphère inerte. Sous forte agitation, 1,4 g de chlorure d'aluminium sont additionnés en une fois à température ambiante. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 10 minutes puis 9,2g de chlorure d'aluminium sont à nouveau additionnés en maintenant la température de la masse inférieure à 30 C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 2 à 3 heures selon l'avancement de la réaction. En fin de réaction, le milieu est refroidi à 15 C pour l'hydrolyse.

14 Dans un second réacteur, 30 ml d'eau sont chargés et refroidis à 5 C. En maintenant la température inférieure à 30 C, le milieu réactionnel est coulé
sur l'eau. Le premier réacteur est rincé avec 5m1 de dichlorométhane. Après la fin de la coulée, on agite le milieu d'hydrolyse durant 30 minutes à 20 C. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif.
Le produit brut est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant :
acétate d'éthyle/méthylcyclohexane puis éthanol) pour conduire à 7,75 g composé III
désiré sous forme d'une huile jaune foncé.
Rendement : 67%
RMN 'H (400MHz, CDCL3) : ô 0,79 (t, J=7,4Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,91 (t, J=7,6Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,18-1,27 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-) ; 1,28-1,37 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,61-1,71 (m, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2- + CH3-CH2-CH2-CH2-) ;
2,18-2,25 (m, 2H, -CH2-CH2-O-) ; 2,80 (t, J=7,4Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3) ; 3,05 (t, J=8,2Hz, 4H, 2*-CH2-N) ; 3,22 (t, J=7,8Hz, 2H, N-CH2-) ; 4,20 (t, J=5,6Hz, 2H, -CH2-O) ; 7,10 (d, J=8,4Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,49 (d, J=6,4Hz, 2H,2*ArH) ; 7,64 (d, J=9,2Hz, 1H, 2*ArH) ; 7,78 (d, J=8,4Hz, 2H, 2*ArH) RMN 130 (DMSO-d6): ô 188,8 - 164,9 - 162,2 - 151,9 - 131,3 - 131,0 - 128,8 -127,2 - 122,9 - 115,9 - 115,7 - 114,4 - 113,2 - 65,2 - 51,6 - 48,7 - 29,2 -27,1 - 24,8 -22,8 - 21,5 - 19,4 - 13,4 - 13,3 ppm F. 2-n-Buty1-3-{4-[3-(di-n-butvlamino)-propoxvl-benzovl}-5-bromo-benzofurane (composé III : X= Br ; R1= n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle) Dans un ballon, à une solution de 1,3 g de chlorhydrate de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-bromo-benzofurane (chlorhydrate du composé
III) dans 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés 6 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 20%. Les phases sont décantées et séparées, puis la phase aqueuse est contre-extraite avec deux fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées à l'évaporateur rotatif pour conduire à 1 g de composé III
désiré sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 %

III. trifluorométhanesulfonate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}carbonyl)-1-benzofur-5-yle A. (2-butyl-5-hydroxy-1-benzofur-3-v1){4-[3-(dibutylamino)propoxyl 5 phényl}méthanone chlorhydrate (composé XV: R1= n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle) Dans un réacteur équipé, 20 g de (2E,2'E)-3,3'-(1,4-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-2-heptén-1-one) (24,06 mmol) et 40 ml d'acide acétique 10 sont chargés. Le milieu réactionnel est agité puis une solution de 5,2 g de benzo-1,4-quinone (48,12 mmol) dans 40 ml d'acide acétique est additionnée lentement. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. L'avancement de la réaction est contrôlé par CCM. Le milieu réactionnel est concentré à
l'évaporateur rotatif puis repris dans le dichlorométhane, et ensuite lavé avec une solution aqueuse de

15 potasse. Les phases sont décantées et séparées, puis la phase organique est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique, et ensuite concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut est alors purifié par chromatographie sur gel de silice.
L'évaporation des fractions pures conduit à l'isolement de 19,3 g de produit sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 77%.

RMN 'H (500MHz, CDC13): ô 0,90 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,93 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,28-1.42 (m, 6H, 3*CH3-CH2-CH2-) ; 1,60 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-) ; 1.75 (q, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-); 2,19 (m, 2H, -CH2-O-) ; 2,90 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-N) ; 2,95 (t, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2);
3,08 (t, J=7,5Hz, 2H, CH2-N-) ; 4,16 (t, J=5,5Hz, 2H, O-CH2-) ; 6,61 (d, J=2,5Hz, 1 H, système type 1,2,4); 6,80 (dd, J=9.0, J=2,5 Hz, 1 H, système type 1,2,4) ;
6,89 (d, J=9,OHz, 2*1 H, système type 1,4) ; 7,27 (d, J=9.OHz, 1 H, système type 1,2,4); 7,75 (d, J=9.OHz, 2*1 H, système type 1,4).
RMN 130 (500MHz, CDC13): ô 191,0 - 166,3 - 161,6 - 153,7 - 148,1 - 132,6 -131,4 - 127,7 - 116,7 - 114,5 - 113,2 - 111,3 - 106,3 - 65,0 - 51,5 - 49,9 - 30,2 -28,0 - 25,3 -24,0 - 22,4 - 20,3 - 13,8 - 13,7 ppm.

B. trifluorométhanesulfonate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propoxy]phényl}carbonyl)-1-benzofur-5-yle (composé XVIII: Z : -OSO2R3 et R3:
trifluorométhane)

16 Dans un réacteur équipé, 4 g du chlorhydrate du 2-n-Butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-hydroxy-benzofurane (8 mmol), et 16 ml de dichlorométhane sont chargés. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à
dissolution. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium est additionnée dans le milieu réactionnel jusqu'à pH > 7,5 puis le milieu est agité. Les phases sont décantées et séparées. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saline. Après concentration de la phase organique, 3,38 g du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-hydroxy-benzofurane sont isolés sous forme d'une huile brune.
Dans un réacteur équipé de 25 ml, 3 g du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-hydroxy-benzofurane (6,25 mmol) et 12 ml de dichlorométhane sont chargés. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à dissolution complète. Puis, 0,5 ml de pyridine (6,25 mmol) sont ajoutés. Après 5 minutes d'agitation, 1,05 ml d'anhydride triflique (6,25 mmol) sont additionnés au milieu réactionnel qui est agité 5 minutes supplémentaires. La fin de la réaction est contrôlée par CCM.
Lorsque la réaction est finie, 12 ml d'acide chlorhydrique à 0,1 N sont ajoutés au milieu réactionnel. Les phases sont décantées et séparées. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à
l'eau. La phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif pour conduire à 4,39 g de produit brut sous forme d'huile brune.
3 g de produit brut sont ensuite purifiés par chromatographie sur gel de silice.
L'évaporation des fractions pures conduit à l'isolement de 2,22 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 76%.

RMN 'H (500MHz, CDC13): ô 0,89 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,93 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,35 (sext, J=7,5Hz, 6H, 3*CH3-CH2-CH2-) ; 1,55 (signal large,4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-) ; 1.75(q, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-); 2,10 (signal large, 2H, -CH2-CH2-O-) ; 2,68 (signal large, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2-N); 2,87 (signal large, 2H, CH2-N-) ; 2,92 (t, J=7,5Hz, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2); 4,14 (t, J=6.OHz 2H, O-CH2-; 6,96 (d, J=9.OHz, 2*1 H, système type 1,4); 7,18 (dd, J=9.0, J=2,5 Hz, 1 H, système type 1,2,4) ; 7,30 (d, J=2.5Hz, 1 H, système type 1,2,4) ; 7,51 (d, J=9.OHz, 1 H, système type 1,2,4); 7,81 (d, J=9.OHz, 2*1 H, système type 1,4) RMN 130 (500MHz, CDC13): ô 189,4 - 167,2 - 163,0 - 152,2 - 145,7 - 131,7 -131,3

17 - 128,6 - 118.8 (quad, JcF=321 Hz) - 117,5 - 117,0 - 114,4 - 112,2 - 66,0 -53,7 - 50,7 -30,0 - 28,0 - 27.8* - 26.0* -22,4 - 20,5 - 13,9 - 13,7 *relevés sur la carte HMQC.

EXEMPLES
Exemple 1 :
2-n-Butvl-3-{4-[3-(di-n-butvlamino)-propoxvl-benzovl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone (composé I : R= CH3 ; R1= n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy)-phényle) Dans un tube de 20 ml préalablement séché à l'étuve, sont introduits 360 mg de carbonate de césium (1,11 mmol.) et 79 mg de méthanesulfonamide (0,83 mmol.), 9,5 mg de Pd(dba)2 (0,01 mmol.) et 14,5 mg de 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphényle (ligand L1) (0,03 mmol.). Le tube est bouché avec un septum et inerté à l'argon, puis 300 mg de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-bromo-benzofurane (composé III) (0,55 mmol.) en solution dans 2 ml de dioxane sont ajoutés par seringue. Le milieu réactionnel est alors agité et chauffé au reflux du dioxane pendant 24 heures, tout en contrôlant l'évolution de la réaction par HPLC.
A l'issue de la réaction, on obtient le composé I désiré.
Rendement : 78%
RMN 'H (400MHz, CDC13): ô 0,81 (t, J=7,4Hz, 3H, CH3-CH2-CH2-) ; 0,91 (t, J=7,4Hz, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,18-1,28 (m, 2H, CH3-CH2-CH2-) ; 1,28-1,38 (m, 4H, 2*CH3-CH2-CH2-) ; 1,62-1,70(m, 6H, 2*CH3-CH2-CH2-CH2- + CH3-CH2-CH2-CH2-);
2,18-2,22 (m, 2H, -CH2-CH2-O-) ; 2,80 (t, J=7,4Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 2,88 (s, 3H, CH3-S-) ; 3,03-3,08 (m, 4H, 2* CH2-CH2-NH+); 3,19-3,24 (m, 2H, NH+-CH2-) ; 4,19 (t, J=6Hz, 2H, -CH2-O); 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,21 (dd, J=8,8Hz et 2,4Hz, 1 H, 2*ArH) ; 7,28 (d, J=2,4Hz, 1 H, 2*ArH); 7,62 (d, J=8,8Hz, 1 H, 2*ArH) ; 7,79 (d, J=8,8Hz, 2H, 2*ArH) RMN 130 (DMSO-d6): ô 189,1 - 164,4 - 162,6 - 150,2 - 134,2 - 131,3 - 130,7 -127,2 - 118,7 - 116,3 - 114,3 - 113,1 - 111,5 - 65,9 - 53,2 - 49,5 - 38,5 -29,3 - 28,8 - 27,1 -26,4 - 21,5 - 19,9 - 13,8 - 13,3 ppm

18 Exemple 2 :
2-n-Butvl-3-{ 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxvl-benzovl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone (composé I : R= CH3 ; R,= n-C4H9 ; R2= 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy)-phényle) Dans un tube de 20 ml préalablement séché à l'étuve, sont introduits 1,73 g de carbonate de césium (5,33 mmol), 0,38 g de méthane sulfonamide (4 mmol), 46 mg du catalyseur Pd(DBA)2 (0,08 mmol) et 67,9 mg de ligand di-tert-butyl(2',4',6'-triisopropylbiphényl-2-yl)phosphine (0,16 mmol). Ensuite, 1,63 g de trifluorométhanesulfonate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}carbonyl)-1-benzofur-5-yle en solution dans 11,4 ml de dioxane sont ajoutés dans le milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est alors agité et chauffé au reflux du dioxane pendant 24 heures, tout en contrôlant l'évolution de la réaction par CCM. Le milieu est filtré. Un mélange MTBE/THF est ajouté, puis de l'eau afin d'éliminer les sels. Le milieu réactionnel est concentré par concentration avec le mélange MTBE/THF pour éliminer le dioxane.
1,63 g de produit brut sont ainsi obtenu sous forme d'une huile brune.
Le produit brut est ensuite repris dans l'alcool isopropylique (AiP) puis concentré
par distillation de l'AiP : le volume est ajusté à 6,52 ml et le milieu réactionnel est chauffé
à 50 C. 0,29 ml d'acide chlorhydrique à 37% (3 mmol) sont coulés goutte à
goutte dans le milieu réactionnel, tout en maintenant la température à 50-55 C. Après rinçage avec 0,35 ml d'AiP, le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant 10 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 65 C pour obtenir une solubilisation totale puis refroidi à 51 C.
28,5 mg d'amorce sont ensuite ajoutés. Le milieu est ensuite agité 40 minutes à 51 C
puis refroidi à 41 C en 45 minutes, agité 30 minutes à 41 C, réchauffé à 51 C en 10 minutes, agité 30 minutes à 51 C et enfin refroidi à 10 C en 4h45. Après filtration du milieu réactionnel et plusieurs rinçages à l'AiP, le produit est séché. 0,89 g de dronédarone est obtenu sous forme de poudre crème.
Rendement : 56%.

Claims

1. Procédé de préparation de dérives de 3-céto-benzofurane de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente un groupe alkyle ou phényle de formule générale:

dans laquelle Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy, caractérisé en ce que l'on couple un dérivé de benzofurane de formule générale :

dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et X
représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate de formule générale :

dans laquelle R3 représente un groupement trifluorométhane ou imidazolyle, avec un dérivé de sulfonamide de formule générale :

dans laquelle R a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé
du palladium et un ligand, ce qui fournit les composés désirés.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
.cndot. R ou R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupement phényle substitué ou non substitué, .cndot. R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe phényle de formule II dans laquelle Y représente chlore, brome ou iode ou un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que:
.cndot. R ou R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, .cndot. R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe phényle de formule II dans laquelle Y représente un groupe alkoxy en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R
représente méthyle, R1 représente n-butyle et R2 représente 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phényle.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de palladium est le bis (dibenzylidènacétone)palladium (0).

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de palladium est le tris (dibenzylidèneacétone)dipalladium (0).

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le ligand est le 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphényle.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le couplage s'effectue dans un solvant choisi parmi un alcool, un éther ou un hydrocarbure aromatique.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant est le dioxane.

10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'agent basique est un phosphate ou un carbonate.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent basique est le phosphate tripotassique, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.

12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérise en ce que le couplage s'effectue à une température comprise entre 60°C et 120°C.

13. Dérivés de benzofurane de formule générale:

dans laquelle Z représente un halogène, le groupe hydroxy ou un groupe sulfonate de formule -O-SO2R3 dans lequel R3 représente un groupe trifluorométhane ou imidazolyle.

14. Dérivé de benzofurane selon la revendication 13, dans laquelle Z
représente brome.

15. Dérivé de benzofurane selon la revendication 13, dans laquelle Z
représente le groupe hydroxy.