NO180120B

NO180120B - Fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol

Info

Publication number: NO180120B
Application number: NO911873A
Authority: NO
Inventors: Sven Hernestam; Bernt Thelin; Elisabeth Seifert; Arne Nilsson
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1996-11-11
Also published as: EP0426826B1; PH31619A; DK0426826T3; NO179870C; EP0426826A1; CA2187114C; MD423C2; CA2032513C; DE69008486T2; HU205118B; IE901748L; NO179870B; FI910148A0; AU631648B2; NO911873D0; NO180120C; JP3042876B2; FI97057B; WO1990014342A1; DE69008486D1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol (recINN). Ved fremgangsmåten anvendes nye mellomprodukter.

Delmopinol er en forbindelse som har vist lovende resultater som tannplakk-hemmer. Den er derfor beregnet på å brukes som bestanddel i for eksempel munnvann og tannkrem. Delmopinol er en morfolinforbindelse som er beskrevet i US patent nr. 4.63 6.382. Dette patent beskriver også flere fremstillingsmåter som kan anvendes ved fremstilling av denne type morfolinforbindelser. Opp til nå er delmopinol blitt fremstilt i stor skala og i akseptabelt utbytte i henhold til en fremgangsmåte som omfatter 16 trinn. Det er klart at denne fremgangsmåte er både tids- og arbeidskrevende. Det er derfor et presserende behov for å fremskaffe en fremstillingsprosess som er mindre tids- og arbeidskrevende, men som fremdeles gir akseptabelt utbytte, også i stor skala.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en løsning på dette problem.

Oppsummering av oppfinnelsen

I henhold til oppfinnelsen fremstilles delmopinol, 4-propylheptyl)-4-morfolin-etanol, med formel:

a) ved reduktiv ringåpning av forbindelsene IV og V hvor R er 2-propylpentyl eventuelt med en, to eller tre indre umettete bindinger, eller 2-substituert-2-propylpentyl eventuelt med en eller to indre umettete bindinger hvor 2-substituenten er en avgående gruppe, ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator og syre i en lavere alkohol for å produsere forbindelsene med formlene Via, VIb og VIc hvor R er 2-propylpentyl; b) omdannelse av forbindelsene VIb og VIc, definert i trinn a), til de tilsvarende kloranaloger ved behandling med et

kloreringsmiddel i et organisk løsningsmiddel;

c) omdannelse av forbindelsen fra trinn b) ved reduksjon med hydrogen og en katalysator til forbindelsen med formel

Via, definert i trinn a), og

d) alkylering av forbindelse Via, fra foregående trinn, til delmopinol, 3-(4-propylheptyl)-morfolin-etanol.

Trinn a) kan utføres ved behandling av forbindelse IV og V, fortrinnsvis med en syre, for eksempel p-toluensulfonsyre, i en lavere alkohol, fortrinnsvis isopropanol, i et reduktivt miljø. Dette består av en katalysator, fortrinnsvis Pd-C, under H2-trykk, fortrinnsvis 3-7 atm. Trinn b) utføres ved omsetning av reaksjonsblandingen fra trinn a) med et kloreringsmiddel, fortrinnsvis ved å koke med tionylklorid.

I trinn c) dekloreres forbindelsene fra trinn b) ved hydrogenering, fortrinnsvis med Raney-nikkel som katalysator.

I trinn d) alkyleres til slutt forbindelsen Via, fortrinnsvis ved behandling med klor-etanol og kalimjodid og ved intervaller kaliumhydroksyd for å gi den ønskete 3-(4-påropylheptyl)-4-morfolinetanol.

Forbindelser med de generelle formler IV og V

fremstilles ved å omsette en mono- eller polyumettet 4-propylheptylforbindelse med formel I eller II hvor R er 2-propylpentyl, eventuelt med en, to eller tre indre umettede bindinger, eller 2-substituert 2-propylpentyl, hvori 2-substituenten er en avgående gruppe, med et morfolinnitron med formel III

i et polart løsningsmiddel og deretter å oppvarme under tilbakeløp.

De mono- og polyumettede 4-propylheptyl-forbindelser I og II fremstilles i henhold til eksemplene 1-5.

Den avgående gruppe i trinn kan være enhver vanlig avgående gruppe og velges på passende måte blant hydroksy, alkoksy, acetoksy eller tetrahydropyranyloksy.

Morfolin-nitron III som anvendes kan fremstilles av N-hydroksylmorfolin ved oksydasjon med for eksempel gult kvikksølv(II)oksyd, palladium og andre oksyderingsmidler, eller av den samme forløper ved fotokjemisk eller elektro-kjemisk oksydasjon. Forbindelsen kan også fremstilles direkte av morfolin ved oksydasjon med 2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridin eller ved katalytisk oksydasjon med hydrogenperoksyd og en katalysator, for eksempel selen-dioksyd eller natriumwolframat.

Morfolin-nitron er altfor ustabilt til å isoleres og brukes således direkte for omsetning med de umettede forbindelser I og II.

IV-anti- og IV-syn-forbindelsene (som racemater) fremstilles i henhold til eksemplene 6-12 med akseptabelt utbytte, og det uomsatte utgangsmaterialet er lett å gjennvinne og resirkulere i prosessen. De dannete forbindelser er diasteromerer hvor IV-anti-formen utgjør 90-98% og IV-syn-formen 2-10%. Stereokjemien for adduktene er basert på analogi. Se for eksempel C. Hootelé et al., Bull.Soc.Chim.Belg., 1987, 96, 57 og de

litteraturhenvisniger som det er referert til der. Stereokjemien for forbindelsene IV, samt graden av umettethet, er ikke av viktighet på bakgrunn av den totale syntese. Alle forbindelser IV ender opp i det samme sluttprodukt ved følgende trinn.

Oppfinnelsen illustreres videre ved følgende eksempler, hvorav 1-5 vedrører fremstilling av de sluttelige alkener/ alkyner. Eksemplene 6-12 vedrører fremstilling av isoksazolidiner (IV) og isoksazoliner (V), og eksemplene 13-15 vedrører den sluttelige fremstilling av delmopinol.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Fremstilling av 4- propyl- l- hepten ( Ia)

Til 100 g 4-propylheptyl-bromid i 400 ml benzen ble det tilsatt 90 g t-BuOK i 300 ml DMSO. Temperaturen ble holdt under 50°C under tilsetningen. Blandingen ble omrørt i to timer, og 600 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble adskilt, og den vandige fase ekstrahert med petroleumeter (kokepunkt 40-60°C). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og saltvann. Etter tørking med Na2S04 og inndampning, ble residuet destillert, utbytte: 23,2 g (kokepunkt 56-59°C/75 Torr).

tø-NMRfCDCLj) : S 0,9(6H,CH3), 1,2 (9H,CH2,CH) , 2,0(2H, CH2C=C) , 4,8-5,l(2H,CH2=C) , 5 , 5-6, 0 (iH, CH=C)

Eksempel 2

Fremstilling av 4- propvl- 1, 3- heptadien ( Ib) og cis/ trans- 4- propyl- l. 4- heptadien ( Ic)

Til 50 g PBr3 i 250 ml tørr dietyleter ble det sakte tilsatt 46 g 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten ved -30°C til -20°C. Etter tilsetningen ble temperaturen holdt ved -25°C til - 10°C i yttterliger to timer, og deretter ved +5°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is (55 g), og dietyleter (500 ml) ble tilsatt. Eterfasen ble adskilt og vasket med NaHC03-løsning (2X250 ml) , tørket med MgS04 og inndampet. Residuet (60,0 g) ble opptatt i 250 ml benzen og 94 g 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) og oppvarmet med tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling ble 100 ml dietyleter tilsatt, og eterløsningen ble vasket med 5M HC1 (2X300 ml) og vann (3X250 ml) , tørket med MgS04 og inndampet. Residuet (38,2 g) ble destillert, og fraksjonen 48-56°C/8Torr var 30,6 g. GC viste at den bestod av 47% cis/- trans-4-propyl-l,4-hepta-dien (ikke adskilt) og 4 6% 4-propy1-1,3-heptadien.

1,4- og 1,3-isomerene ble adskilt ved preparativ gass-væske kromatografi (Perkin Eimer F21) på en 12 m X 8 mm-kolonne med 20%Carbowax 2OM, 180°C og 1,9 atm nitrogentrykk.

tø-NMRCCDCl,) :

Ib: & 0.9(6H,CH3), 1.3-1.5(4H,CH2CC-C), 1.9-2.2(4H,CH2C-C),

4.9-5.1(2H,CH2-C), 5.8-5.9(1H,C-CHC-C), 6.5-6.7(1H,C-CCH-C) le: 5 0.8-0.9(6H,CH3), 1.3-1.5(2H,CH2CC-C), 1.9-2.1(4H,CH2C-C),

2.6-2.8(2H,OCCH2C«C), 4.9-5.1(2H,CH2«C), 5.1-5.3(1H,CH-C), 5.6-5.9(lH,CH«C)

Eksempel 3

Fremstillin<g> av 4- hydroksv- 4- propyl- l- hepten Id)

113 g 4-heptanon i 1000 ml tørr dietyleter ble langsomt tilsatt til en løsning allylmagnesium-bromid, fremstilt av 36,5 g Mg og 178 g allylbromid i 500 ml tørr dietyleter. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet under tilbake-løp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av 150 g is, 450 ml 20% NH4C1 og 350 ml 5M HC1. Eterfasen ble adskilt, og vannfasen ekstrahert med dietyleter (3X100ml). De kombinerte organiske faser ble deretter vasket med en Na2C03-løsning og vann, tørket med Na2S04 og inndampet. Residuet ble destillert. Utbytte: 142 g (kokepunkt 38-40°C/0,1 torr)

1H-NMR(CDC13) : S 0,9(6H,CH3), 1, 3-1, 6 (9H,CH2,OH) , 2,1-2,3(CH2C=C), 5,0-5,2 (CH2=C) , 5 , 6-6 ,1 (CH=C)

Eksempel 4

Fremstillin<g> av 2- propylpentyl- tosylat

Til en blanding av 52 g 2-propylpentanol og 86 g p-toluensulfonsyre i 175 ml kloroform ble det tilsatt ved 0-3°C og under N2-atmosfære 48 g pyridin. Blandingen ble holdt ved 0°C i 30 minutter og ved værelsestemperatur i 19 timer.

Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 3M HCl (300 ml) tilsatt. Den organiske fase ble adskilt og vasket med vann og saltvann. Tørking med Na2S04 og inndampning gir 110 g 2-propylpentyl-tosylat.

1H-NMR(CDC13) : S 0,8(6H,CH3), 1,1-1, 8 (9H, CH2, CE) , 2,4(3H, ArCH3) , 3,9 (2H,OCH2) , 7 , 2-7 , 9 (4H, ArH)

Eksempel 5

Fremstillin<g> av 4- propyl- l- heptyn ( Ila)

18,4 g litium-acetylid-etylendiamin-kompleks ble fylt i en argon-skyllet kolbe. DMSO ble tilsatt (100 ml) og blandingen avkjølt til 15°C. 50 g 2-propylpentyl-p-toluensulfonat ble sakte tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, og deretter ble 50 ml vann forsiktig tilsatt under kraftig omrøring (temperaturen ble holdt under 3 5°C). Blandingen ble helt i 60 ml vann og ekstrahert med heksan (3X100 ml). De kombinerte heksanfaser ble vasket med saltvann og tørket med Na2S04. Heksanet ble destillert av, og residuet ble destillert ved redusert trykk. Utbytte: 13,1 g (kokepunkt 75-80°C/85 Torr). 1H-NMR(CDC13) : S 0,9(6H,CH3), 1, 3 (9H, CH2, CH) , 1, 9 (1H, CH=C) , 2,2 (2H,CH2C=C)

Eksempel 6

Generell fremgangsmåte ved fremstilling av isoksazolidiner ( IV) og isoksazoline ( V) ( metode A)

Til en blanding av det terminelle alken/alkyn (10 g), morf olin (19 g) og Na2W04,2H20 (2,7 g) i metanol (50 g) og etanol (50 g) ble det tilsatt 35% H202 (43 g) ved en hastighet som holdt temperaturen ved 50-60°C. Ytterligere etanol (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 50-60°C i 18 timer. Mesteparten av metanolen/etanolen ble inndampet i vakuum, hvoretter vann (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (4X50 ml). Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann. Tørking med Na2S04 og inndampning gir isoksazolidinene(IV)/isoksazolin(V).

(Andre kombinasjoner av løsningsmidler er mulige, f.eks.

med CHC13, toluen og CH3CC13.)

Eksempel 7

Fremstilling av isoksazolidin IVd ( metode A)

70 g 35% H202 ble tilsatt en løsning av 31 g morfolin, 125

ml metanol, 125 ml etanol, 19 g 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten og 4,8 g Na2W04,2H20 ved en hastighet som holdt temperaturen på 50-80°C. En ytterligere mengde på 200 ml etanol ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 50-60°C i 18 timer. Mesteparten av metanolen/etanolen ble inndampet i vakuum, hvoretter 600 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (4X200 ml). Eterfasen ble behandlet med 5M HC1 (4X100ml), og 13,5 g av utgangsmaterialet ble gjenvunnet. Den sure vannfase ble gjort alkalisk og ekstrahert med eter. Tørking med Na2S04 og inndamping ga 5,9 g IVd (90% anti + 10& syn).

Eksempel 8

Fremstilling av isoksazolidin IVd ( metode B)

735 g 30% H202 ble tilsatt 330 g morf olin og 52 g Na2W042H20 i 400 ml vann, sakte under avkjøling. Temperaturen for reaksjonsblandingen ble holdt under 20°C. Halvparten av denne nitronblanding ble deretter tilsatt en blanding av 100 g 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten og 900 ml metanolsom ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter tilsetningen fortsatte oppvarmingen i 2,5 timer, hvoretter den andre halvdel av nitronblandingen ble tilsatt, og oppvarmingen fortsatte i ytterligere 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med toluen (750 ml). Toluenblandingen ble ekstrahert med 5M HC1 (650 ml). Fra den organiske fase ble 57 g utgangsmateriale, 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten, gjenvunnet. Den organiske fase ble innstilt til pH 8,8 med 5M NaOH og ekstrahert med toluen (500 ml) . Etter tørking med Na2S04 og inndampning ble 37 g IVd gjenvunnet som syn-anti-blanding.

Eksemplene 9- 12

Ytterligere eksempler 9-12 ble fremstilt i følge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6. Disse er angitt i tabell I.

I eksempel 12 har produktet (Va) ikke blitt isolert i ren form. Utbyttet er blitt bestemt ved <X>H-NMR (CDC13) :

«5 0,9(6H,CH3), 1,3 (9H,CH2,CH) , 4,5(1H,CH=C) . Produktet kan anvendes som mellomprodukt i påfølgende omsetning uten å gi noen biprodukter.

Eksempel 13

Reduktiv rinqåpnin<g> av isoksazolidin IVd

En blanding av 10 g isoksazolidin IVd, 27 g p-toluensulfonsyre og 1,5 g 10% Pd-C i 100 ml isopropanol ble rystet i en Parr-flaske ved 70-80°C og 3-7 atm H2 i 15 minutter. Etter avkjølingen ble reaksjonsblandingen filtrert, og isopropanol ble avdampet i høyt vakuum. Et over-skudd av 5M NaOH ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Etter tørking og inndamping ble 8,8 g av en blanding av Via, VIb og VIc (R= 2-propylpentyl) gjenvunnet.

Eksempel 14

Klorerinq av hydroksyalkvl- morfolinene VIb og VIc

( R= 2- propylpentyl) og påfølgende deklorerinq

15 ml thionylklorid ble tilsatt til 5,0 g av en blanding av forbindelsene Via, VIb of VIc (R= 2-propylpentyl) i 7 ml kloroform, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 3 timer og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter inndampning ble 5M NaOH (25 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3X15ml). De kombinerte eterfaser ble vasket med vann og saltvann. Tørking og inndamping ga 4,8 g av klor-analogene og Via.

Denne blanding, sammen med 5 g Raney-nikkel som katalysator, 5 g trietylamin og 250 ml dioxan, ble hydrogenert ved 100°C og 120 atm H2 i 24 timer, reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og inndampet. 30 ml 5M NaOH ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med dietyleter (3X15 ml). Etter tørking og inndamping ble det gjenvunnet 4,3 g rent 3-(4-propylheptyl)-morfolin.

Eksempel 15

Fremstillin<g> av 3-( 4- propylheptyl)- 4- morfolin- etanol

En blanding av 2,5 g 3-(4-propylheptyl)morfolin, 3,5 g kloretanol, 1,1 g kaliumjodid og og 7 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Deretter ble 0,3 g KOH i 1,5 ml etanol tilsatt, og oppvarmingen under tilbakeløp fortsatte i 2 timer da ytterliger 0,2 g KOH i 1,0 ml etanol ble tilsatt. Oppvarming under tilbakeløp i 7 timer ble etterfulgt av en tredje tilsetning av 0,1 g KOH i 0,5 ml etanol. Etter ytterligere 2 timer med oppvarming under tilbakeløp, ble løsningsmiddelet inndampet, og 10 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3X10 ml), og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann. Etter tørking og inndamping ble 2,5 g 3-(4-propylheptyl) -4-morfolin-etanol gjenvunnet.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol, 3-(4-propyl-heptyl)morfolin-etanol, med formel karakterisert veda) reduktiv ringåpning av forbindelsene med formel IV og V hvor R er 2-propylpentyl eventuelt med en, to eller tre indre umettete bindinger, eller 2-substituert-2-propylpentyl eventuelt med en eller to indre umettete bindinger hvor 2-substituenten er en avgående gruppe, ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator og syre i en lavere alkohol for å produsere forbindelsene med formlene Via, VIb og VIc hvor R er 2-propylpentyl; b) omdannelse av forbindelsene VIb og VIc, definert i trinn a), til de tilsvarende kloranaloger ved behandling med et kloreringsmiddel i et organisk løsningsmiddel; c) omdannelse av forbindelsen fra trinn b) ved reduksjon med hydrogen og en katalysator til forbindelsen med formel Via, definert i trinn a), og d) alkylering av forbindelse Via, fra foregående trinn, til delmopinol, 3-(4-propylheptyl)-morfolin-etanol.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at den avgående gruppe velges fra hydroksy, alkoksy, acetoksy eller tetrahydropyranyloksy.