FI97057C - Substituoituja isoksatsolidiineja ja isoksatsoliineja ja menetelmä delmopinolin valmistamiseksi - Google Patents
Substituoituja isoksatsolidiineja ja isoksatsoliineja ja menetelmä delmopinolin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97057C FI97057C FI910148A FI910148A FI97057C FI 97057 C FI97057 C FI 97057C FI 910148 A FI910148 A FI 910148A FI 910148 A FI910148 A FI 910148A FI 97057 C FI97057 C FI 97057C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propylpentyl
- formula
- compound
- hydroxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 title claims description 11
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 title description 9
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 2-propylpentyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-en-4-ol Chemical compound CCCC(O)(CCC)CC=C RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCC(CCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 4-propylhepta-1,3-diene Chemical compound CCCC(CCC)=CC=C RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1 PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-ene Chemical compound CCCC(CCC)CC=C WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZAXWRHYIPMZHS-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-yne Chemical compound CCCC(CCC)CC#C XZAXWRHYIPMZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylheptane Chemical compound CCCC(CCC)CCCBr JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentan-1-ol Chemical compound CCCC(CO)CCC LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004803 Na2 WO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000719029 Polla Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
97057
Substituoituja isoksatsolidiineja ja isoksatsoliineja ja menetelmä delmopinolin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää delmopinolin 5 (reclNN) valmistamiseksi sekä tässä menetelmässä käytettäviä uusia välituotteita ja niiden valmistusta.
Cl~d “ s
OH
delmopinoli
Delmopinoli on yhdiste, joka on osoittanut lupaavia 15 tuloksia hampaiden plakinestoaineena. Sen vuoksi se on tarkoitettu käytettäväksi aineosana suunhuuhteluaineissa ja hammastahnoissa. Delmopinoli on morfoliiniyhdiste, joka on kuvattu US-patentissa 4 636 382. Tässä patentissa kuvataan myös useita valmistusmenetelmiä, joita voidaan käyt-20 tää tämän tyyppisten morfoliiniyhdisteiden valmistamiseksi. Tähän saakka delmopinoli on valmistettu laajamittaisesti saantojen ollessa tyydyttäviä käyttäen menetelmää, johon sisältyy 16 vaihetta (US-4 636 382). On ilmeistä, että tämän valmistusmenetelmän toteuttaminen kuluttaa sekä 25 aikaa että työtä. Sen vuoksi on pakottava tarve tuottaa ·:··· valmistusmenetelmä, joka vie vähemmän aikaa ja työtä, mut- ta antaa tulokseksi tyydyttäviä saantoja myös laajassa mittakaavassa.
Tämä keksintö tuottaa ratkaisun tähän ongelmaan.
• · · 30 Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joiden kaava on k c>i. “
·. K
35 IV y 2 97057 joissa R on 2-propyylipentyyli, jossa on mahdollisesti yksi sisäinen kaksoissidos, tai 2-substituoitu-2-propyyli-pentyyli, jolloin 2-substituentti on poistuva ryhmä, kuten hydroksi, alkoksi, asetoksi tai tetrahydropyranyylioksi.
5 Keksintö koskee myös menetelmää kaavojen IV ja V
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että mono- tai polytyydyttymätön 4-propyy-liheptyyliyhdiste, jonka kaava on
10 CH2=CH-R tai CH=C-R
I II
joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan in situ valmistetun morfoliininitronin kanssa, jonka 15 kaava on
Q
I + 20 °"
III
Lisäksi keksintö koskee menetelmää delmopinolin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on 25
·:··· CH2=CH-R tai CH=C-R
:T: 1 II
joissa R on 2-propyylipentyyli, jossa on mahdollisesti • · · 30 yksi sisäinen kaksoissidos, tai 2-substituoitu-2-propyyli- • · · ’. pentyyli, jolloin 2-substituentti on poistuva ryhmä, kuten • · ·.· | hydroksi, alkoksi, asetoksi tai tetrahydropyranyylioksi, : saatetaan reagoimaan in situ valmistetun morfoliininitro nin kanssa, jonka kaava on 35
II
3 97057 o
V
5 O-
III
jolloin saadaan välituotteet, joiden kaavat ovat 10 CÄ Ja
R SR
IV v joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja b) mainituille välituotteille suoritetaan pelkistävä ren-15 kaan avaus yhdisteiden saamiseksi, joiden kaavat ovat
Cu. Cu. Out.
H H H
Via VIb Vt 20 joissa R on 2-propyylipentyyli, c) kaavan VIb ja Vie mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi kloorianalogeiksi, d) vaiheessa c) saadut yhdisteet muutetaan pelkistämällä 25 vaiheessa b) määritellyksi kaavan Via mukaiseksi yhdis- *:·*: teeksi, ja :*·*: e) kaavan Via mukainen yhdiste alkyloidaan delmopinoliksi, 3-(4-propyyliheptyyli)-morfoliini-etanoliksi, • · · • · ·
Mi 30 A
αχ.
• · · I
• · · · X
: : oh . 97057 4
Sykliset nitronit ovat enemmän tai vähemmän epästabiileja yhdisteitä ja näistä morfoliininitroni kuuluu niihin, joiden stabiliteetti on huonoin. Stabiliteettia edistävät polaariset liuottimet. Esillä olevassa keksinnössä 5 reaktiiviset yhdisteet ovat hydrofobisia ja hitaasti reagoivia pitkäketjuisia alkeeneja/alkyynejä. 1,3-sykloaddi-tioreaktiota edistävät ei-polaariset liuottimet. Tämä muodostaa ilmeisen ongelman, kun tarvitaan samanaikaisesti sekä polaarisia että ei-polaarisia olosuhteita. Tunnettu 10 tekniikka on suuntautunut käyttämään stabiilimpia nitrone- ja ja/tai hyvin reaktiivisia alkeeneja/alkyynejä. Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi yllättävä menetelmä ongelman ratkaisemiseksi saattamalla epästabiilin morfolii-ninitronin reagoimaan hitaasti reagoivan tyydyttymättömän 15 yhdisteen kanssa.
DE-hakemusjulkaisusta 3 406 805 tunnetaan menetelmä, jossa käytetään erittäin reaktiivisia alkeeneja (vinyyliä ja allyyliä) reaktiossa morfoliininitronin tai stabiilimman piperidiininitronin kanssa. Tässä yhteydessä 20 voidaan viitata myös julkaisuihin Tetrahedron Lett. 1986, 27(13), 1489-92 ja J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986 (16), 1287-8. Mainituissa julkaisuissa kuvatut menetelmät eivät kuitenkaan ratkaise ongelmaa, johon esillä keksintö liittyy.
25 Toinen yllättävä tekijä esillä olevassa keksinnössä *ί**: on katalyyttinen renkaanavausreaktio isoksatsolidiinien :*·*: yhteydessä, joissa on erilaisia poistuvia ryhmiä (yhdis- teet IV, R = 2-substituoitu-2-propyylipentyyli, jossa 2- . .·. substituentti on poistuva ryhmä). Eri poistuvat ryhmät ja • · · .*j*. 30 eri hapot vaikuttavat reaktiotulokseen renkaanavausvai- • · · heessa, koska suhde VIa/VIb,c riippuu poistuvan ryhmän • · :.·: eliminoitumisnopeudesta suhteessa renkaanavausnopeuteen.
·' Siten on ollut mahdollista maksimoida yhdisteen Via (ha luttu yhdiste) määrä ja minimoida yhdisteen VIb,c määrä 35 ("normaali" reaktiotuote).
Il 5 97057
Mono- ja polytyydyttämättömät 4-propyyliheptyyliyh-disteet I ja II valmistetaan jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 1-5 kuvatulla tavalla.
Kaavojen IV ja V valmistamiseksi käytettävä morfo-5 liininitroni III voidaan valmistaa N-hydroksyylimorfolii-nista hapettamalla se esimerkiksi keltaisella elohopea-(II)oksidilla, palladiumilla tai muilla hapettimilla, tai samasta edeltäjästä fotokemiallisen tai elektrokemiallisen hapettamisen avulla. Se voidaan valmistaa myös suoraan 10 morfoliinista hapettamalla 2-(fenyylisulfonyyli)-3-fenyy-lioksatsiridiinilla tai hapettamalla katalyyttisesti käyttäen vetyperoksidia ja katalyyttinä esimerkiksi seleenidi-oksidia tai natriumvolframaattia.
Morfoliininitroni on liian epästabiili eristettä-15 väksi ja siten se käytetään suoraan reaktiossa tyydyttämättömien yhdisteiden I ja II kanssa.
Yhdisteet IV-anti ja IV-syn (rasemaatteina) tuotetaan esimerkkien 6-12 mukaisesti saantojen ollessa tyydyttäviä ja reagoimaton lähtöaine on helppo ottaa talteen 20 ja kierrättää prosessissa. Muodostetut yhdisteet ovat diastereomeereja, joissa yhdisteen IV-anti osuus on 90 -98 % ja yhdisteen IV-syn 2 - 10 %. Johdannaisten stereo-kemia perustuu analogiaan. Katso esim. julkaisu C. Hootel£ et ai., Bull. Soc. Chim. Belg., 1987, 96, 57 ja siihen 25 sisältyvät viitteet. Yhdisteiden IV stereokemia ja tyydyt-*:··· tymättömyysaste ovat merkityksettömiä koko synteesin kan- ·’·*: naita. Kaikki yhdisteet IV muuttuvat samaksi lopputuot- teeksi seuraavien vaiheiden kautta.
Keksinnön mukaisessa delmopinolin valmistusmenetel- • · ·
I!! 30 mässä vaihe b) voidaan toteuttaa käsittelemällä yhdiste IV
• · · • · ♦ *. ja V edullisesti hapolla, esimerkiksi p-tolueenisulfoniha- • · ·.; · polla, alemmassa alkoholissa, edullisesti isopropanolissa, pelkistävässä ympäristössä. Se käsittää katalyytin, edul-• lisesti Pd-C:n, H2-paineessa, edullisesti 303 - 707 35 kPa:ssa.
6 97057
Vaihe c) toteutetaan saattamalla vaiheesta b) saatu reaktioseos reagoimaan klooraavan aineen kanssa, edullisesti keittämällä tionyylikloridin kanssa.
Vaiheessa d) vaiheen c) yhdisteistä poistetaan 5 kloori hydraamalla, edullisesti käyttäen katalyyttinä
Raney-nikkeliä.
Lopuksi vaiheessa e) yhdisteet Via alkyloidaan, edullisesti käsittelemällä ne kloorietanolilla ja kalium-jodidilla ja aika ajoin kaliumhydroksidilla halutun 3-(4-10 propyyliheptyyli)-4-morfoliinietanolin saamiseksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkit 1-5 koskevat terminaalisten alkeenien tai alkyynien valmistusta. Esimerkit 6-12 kuvaavat isok-satsolidiinien (IV) ja isoksatsoliinien (V) valmistusta ja 15 esimerkit 13 - 15 kuvaavat delmopinolin lopullista valmistusta.
Esimerkit
Esimerkki 1 4-propyyli-l-hepteenin (Ia) valmistus 20 Lisättiin 100 g:aan 4-propyyliheptyylibromidia . , 400 ml:ssa bentseeniä 90 g t-BuOK:ta 300 ml:ssa DMS0:ta.
Lämpötilaa pidettiin 50 °C:een alapuolella lisäyksen aikana. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja siihen lisättiin 600 ml vettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoista 25 faasia uutettiin petrolieetterillä (kiehumispiste 40 -60°). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kyl-lästetyllä suolaliuoksella. Orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös tislat-. tiin. Saanto 23,2 g (kiehumispiste 56 - 59 °C/10 kPa).
.•j*. 30 1H-NMR (CDC13): δ 0,9 (6H, CH3), 1,2 (9H, CH2, CH), 2,0 • · · (2H, CH2C=C), 4,8 - 5,1 (2H, CH2=C), 5,5 - 6,0 (1H, CH=C).
♦ « : Esimerkki 2 4-propyyli-l,3-heptadieenin (Ib) ja cis/trans-4-propyyli-1,4-heptadieenin (Ie) valmistus 35 Lisättiin 80 g:aan PBr3:a 250 ml:ssa kuivaa dietyy- lieetteriä hitaasti 46 g 4-hydroksi-4-propyyli-l-hepteeniä -30 - -20 °C:n lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen lämpötilaa
II
7 97057 pidettiin -25 - -10 eC:ssa vielä kaksi tuntia ja sitten +5 °C:ssa 15 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jään päälle (500 g) ja siihen lisättiin dietyylieetteriä (500 ml). Eetterifaasi erotettiin ja pestiin NaHC03-liuok-5 sella (2 x 250 ml), kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin. Jäännös (60,0 g) otettiin 250 ml:aan bentseeniä ja 94 g:aan 1,8-diatsabisyklo[4.4.0]undek-7-eeniä (1,5 - 5) ja palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 1 000 ml dietyylieetteriä ja eetteri-10 liuos pestiin 5 M HCl:lla (2 x 300 ml) ja vedellä (3 x 250 ml), kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin. Jäännös (38,2 g) tislattiin ja fraktio oli 30,6 g 48 - 56 °C:n lämpötilassa ja 1,1 kPa:n paineessa. Kaasukromatografia osoitti, että se koostui 47 %:sta cis/trans-4-propyyli-15 1,4-heptadieeniä (ei erotettu) ja 46 %:sta 4-propyyli-l,3- heptadieeniä. 1,4- ja 1,3-isomeerit erotettiin preparatii-visen kaasu-nestekromatografian (Perkin Elmer F21) avulla 12 m x 8 mm:n pylväällä käyttäen 20 %:sta Carbowax 20M:ää 180 °C:n lämpötilassa ja 193 kPa:n typpipaineessa.
20 1H-NMR (CDClj):
Ib: 6 0,9 (6H, CH3), 1,3 - 1,5 (4H, CH2CC=C), 1,9 - 2,2 (4H, CH2C=C), 4,9 - 5,1 (2H, CH2=C), 5,8 - 5,9 (1H, C=CHC=C), 6,5 - 6,7 (1H, C=CCH=C).
Ie: 5 0,8 - 0,9 (6H, CH3), 1,3 - 1,5 (2H, CH2CC=C), 1,9 -25 2,1 (4H, CH2C=C), 2,6 - 2,8 (2H, C=CCH2C=C), 4,9 - 5,1 (2H, *:*·: CH2=C), 5,1 - 5,3 (1H, CH=C), 5,6 - 5,9 (1H, CH=C).
Esimerkki 3 4-hydroksi-4-propyyli-l-hepteenin (Id) valmistus . .·, Lisättiin 113 g 4-heptanonia 1000 ml:ssa kuivaa • · « ,*··. 30 dietyylieetteriä hitaasti liuokseen, jossa oli allyylimag- ♦ ♦ * nesiumbromidia, joka oli valmistettu 35,5 g:sta magnesiu-i mia ja 178 g:sta allyylibromidia 500 ml:ssa kuivaa dietyy- lieetteriä. Lisäyksen jälkeen seosta palautusjäähdytettiin 10 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 35 150 g jäätä, 450 ml 20 %:sta NH4Cl:a ja 350 ml 5 M HCl:a.
97057 __— ILL.
8
Eetterifaasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin dietyyli-eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin sitten Na2C03-liuoksella ja vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin. Saanto 5 142 g (kiehumispiste 38 - 40 °C/13,3 Pa), 1H-NMR (CDC13): 6 0,9 (6H, CH3), 1,3 - 1,6 (9H, CH2, OH), 2,1 - 2,3 (CH2C=C), 5,0 - 5,2 (CH2=C), 5,6 - 6,1 (CH=C).
Esimerkki 4 2-propyylipentyylitosylaatin valmistus 10 Seokseen, jossa oli 52 g 2-propyylipentanolia ja 86 g p-tolueenisulfonihappoa 175 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0-3 °C:n lämpötilassa ja N2-ilmakehän alla 48 g pyridiinia. Seosta pidettiin 0 °C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan ja huoneenlämpötilassa 19 tunnin ajan. Kun reak-15 tioseos oli jäähdytetty, siihen lisättiin 3 M HCl:a (300 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaaminen Na2S04:lla ja haihduttaminen tuottavat 110 g 2-propyylipentyylitosylaat-tia.
20 1H-NMR (CDC13) : δ 0,8 (6H, CH3), 1,1 - 1,8 (9H, CH2, CH), 2,4 (3H, ArCH3), 3,9 (2H, 0CH2), 7,2 - 7,9 (4H, ArH).
Esimerkki 5 4-propyyli-l-heptyynin (Ha) valmistaminen
Argonilla huuhdottuun pulloon pantiin 18,4 g li-25 tiumasetylidietyleenidiamiinikompleksia. Sitten lisättiin ;··· DMSO (100 ml) ja seos jäähdytettiin 15 °C:n lämpötilaan.
,·*{’· Lisättiin hitaasti 50 g 2-propyylipentyyli-p-tolueenisul- fonaattia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen- 4 lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten lisättiin varovaises- • · 1 ,'ΓΙ 30 ti 50 ml vettä sekoittaen voimakkaasti (lämpötilaa pidet- 5 · · \ tiin 35 °C:n alapuolella). Seos kaadettiin 600 ml:aan vet- • · ·.· ; tä ja saatua seosta uutettiin heksaanilla (3 x 100 ml).
! : Yhdistetyt heksaanifaasit pestiin kyllästetyllä suola liuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Heksaani tislattiin * % 35 pois ja jäännös tislattiin alennetussa paineessa. Saanto 9 97057 13,1 g (kiehumispiste 75 - 80 °C/11,3 kPa). 1H-NMR (CDC13): δ 0,9 (6H, CH3), 1,3 (9H, CH2, CH), 1,9 (1H, CHeC), 2,2 (2H, CH2C^C).
Esimerkki 6 5 Yleinen menetelmä isoksatsolidiinien (IV) ja isoksatsoliinin (V) valmistamiseksi (menetelmä A)
Seokseen, jossa oli terminaalinen aikeeni tai al-kyyni (10 g), morfoliinia (19 g) ja Na2W04.2 H20:ta (2,7 g) metanolissa (50 g) ja etanolissa (50 g), lisättiin 10 35 %:sta H2Oz:a (43 g) siten, että lämpötila säilyi 50 - 60 eC:ssa. Lisättiin vielä etanolia (100 ml) ja seosta pidettiin 50 - 60 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan. Suurin osa metanolista/etanolista haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen seokseen lisättiin vettä (300 ml) ja sitä uutet-15 tiin dietyylieetterillä (4 x 50 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaaminen Na2S04:lla ja haihduttaminen tuottavat isoksatsolidiineja (IV)/isoksatsoliinia (V). Muut liuotinyhdistelmät ovat mahdollisia, esimerkiksi CHCl3:n, tolueenin ja CH3CCl3:n 20 kanssa).
Esimerkki 7
Isoksatsolidiinin IVd valmistaminen (menetelmä A) Lisättiin 70 g 35 %:sta H202:a seokseen, jossa oli 31 g morfoliinia, 125 ml metanolia, 125 ml etanolia, 19 g 25 4-hydroksi-4-propyyli-l-hepteeniä ja 4,8 g Na2W04.2 H20:ta, siten että lämpötila pysyi 50 - 80 °C:ssa. Lisättiin vielä • · 200 ml etanolia ja seosta pidettiin 50 - 60 °C:n lämpöti- • · · lassa 18 tunnin ajan. Suurin osa metanolista/etanolista , haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen seokseen lisättiin • · · *·’’·’ 30 600 ml vettä ja seosta uutettiin eetterillä (4 x 200 ml).
• · · *·* * Eetterifaasi käsiteltiin 5 M HCl:lla (4 x 100 ml) ja otet- • tiin talteen 13,5 g lähtöainetta. Hapan vesipitoinen faasi « · · · .*·. tehtiin emäksiseksi ja sitä uutettiin eetterillä. Kuivaa minen Na2S04:lla ja haihduttaminen tuottivat 5,9 g yhdis-35 tettä IVd (90 % anti + 10 % syn).
10 97057 5
OH
IVd
Esimerkki 8
Isoksatsolidiinin IVd vailmistus (menetelmä B) 10 Lisättiin 735 g 30 %:sta H202:a 330 g:aan morfolii- nia ja 52 g:aan Na2W04.2 H20:ta 400 ml:ssa vettä hitaasti, samalla jäähdyttäen. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin 20 °C:n alapuolella. Puolet tästä nitroniseoksesta lisättiin sitten palautusjäähdytettävään seokseen, jossa oli 15 100 g 4-hydroksi-4-propyyli-l-hepteeniä ja 900 ml metano- lia. Lisäyksen jälkeen palautusjäähdytystä jatkettiin 2,5 tunnin ajan, minkä jälkeen toinen puolikas nitroniseoksesta lisättiin ja palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 2,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seosta uutettiin to-20 lueenilla (750 ml). Tolueeniseosta uutettiin 5 M HCl:lla (650 ml). Orgaanisesta faasista saatiin talteen 57 g lähtöainetta, 4-hydroksi-4-propyyli-l-hepteeniä. Vesipitoisen faasin pH-arvo säädettiin 8,8:ksi käyttäen 5 M NaOH:a ja sitä uutettiin tolueenilla (500 ml). Se kuivattiin : : 25 Na2S0,:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 37 g yhdistet-
I · I
·:··· tä IVd syn-anti-seoksena.
Esimerkit 9-12 tl» —"
Lisäesimerkit 9-12 valmistettiin esimerkissä 6 . kuvatun menetelmän mukaisesti. Ne esitetään taulukossa 1.
• · · • · · 30 Esimerkissä 12 tuotetta (Va) ei ole eristetty puh- • · · ’ taassa muodossa. Saanto on määritetty 1H-NMR:n (CDC13) ) avulla: 6 0,9 (6H, CH3), 1,3 (9H, CH2, CH), 4,5 (1H, CH=C).
Tuotetta voidaan käyttää välituotteena seuraavissa reaktioissa tuottamatta sivutuotteita.
Il 11 97057
Taulukko I
Esi- Tyydyttämätön Isaanto |suhde2) 5 merkki yhdiste__Tuote_ (%)U syn/anti
9 Ia IVa 10 3:97 I
r1 Cl j 10 Ib o-JL JT Ivb 60 10:90 10 ^ Cl J 3, 11 Ie JΓ IVc 24 3:97 12 11« Va 12 __i______ 15 1) Saantoja ei ole optimoitu.
2) Johdannaisen stereokemia perustuu analogiaan. Katso esim. julkaisu C. Hootel6 et ai., Bull. Soc. Chim. Belg., 20 1987, 96, 57 ja siihen sisältyvät viitteet.
3) Yhdiste IVc on muodostettu cis- ja trans-isomeerien seoksena 50 : 50, jolloin kummankin syn-anti-suhde on noin 3 : 97.
Esimerkki 13 : 25 Isoksatsolidiinin IVd pelkistävä renkaanavaaminen ·:··· Seosta, jossa oli 10 g isoksatsolidiinia IVd, 27 g p-tolueenisulfonihappoa ja 1,5 g 10 %:sta Pd-C:tä 100 ml:ssa isopropanolia, ravistettiin Parrin pullossa 70 - 80 °C:n lämpötilassa ja 303 - 707 kPa:n H2-paineessa • ♦ · *)' 30 15 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suoda- • · · * tettiin ja isopropanoli haihdutettiin tyhjössä. Lisättiin j ylimäärin 5 M NaOH:a ja seosta uutettiin dietyylieetteril- lä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin talteen 8,8 g yhdisteiden Via, VIb ja Vic (R = 2-propyylipentyy-35 li) seosta.
12 97057
Esimerkki 14
Hydroksialkyylimorfoliinien VIb ja Vic (R * 2-pro-pyylipentyyli) klooraus ja seuraava kloorinpoisto
Lisättiin 15 ml tionyylikloridia 5,0 g:aan yhdis-5 teiden Via, VIb ja Vic (R = 2-propyylipentyyli) seosta 7 ml:ssa kloroformia ja seosta sekoitettiin 20 eC:n lämpötilassa 3 tunnin ajan ja palautusjäähdytettiin 1 tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen lisättiin 5 M NaOH:a (25 ml) ja seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 15 ml). Yhdis-10 tetyt eetterifaasit pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaaminen ja haihdutus tuottivat 4,8 g kloorianalogeja ja yhdistettä Via.
Tätä seosta yhdessä 5 g:n kanssa Raney-nikkelikata-lyyttiä, 5 g:n kanssa trietyyliamiinia ja 250 ml:n kanssa 15 dioksaania hydrattiin 100 °C:n lämpötilassa 12,1 MPa:n H2-paineessa 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celite-suodattimen läpi ja haihdutettiin. Lisättiin 30 ml 5 M NaOH:a ja seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 15 ml). Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin 20 talteen 4,3 g puhdasta 3-(4-propyyliheptyyli)morfoliinia.
Esimerkki 15 3-(4-propyyliheptyyli)-4-morfoliinietanolinvalmis- tus
Seosta, jossa oli 2,5 g 3-(4-propyyliheptyyli)mor-25 foliinia, 3,5 g kloorietanolia, 1,1 g kaliumjodidia ja • · · ....: 7 ml etanolia, palautus jäähdytettiin 5 tunnin ajan. Sitten lisättiin 0,3 g K0H:a 1,5 ml:ssa etanolia ja palautusjääh- • · · dytystä jatkettiin taas 2 tunnnin ajan, kun vielä lisät-. tiin 0,2 g KOH:a 1,0 ml:ssa etanolia. Kun oli lisätty kol- 30 mas 0,1 g K0H:a 0,5 ml:ssa etanolia, palautus jäähdytettiin • · · ’·] ‘ 7 tunnin ajan. Palautusjäähdytettiin vielä 2 tunnin ajan, 1/. : minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja lisättiin 10 ml vettä. Seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 10 ml) ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suola-35 liuoksella. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin talteen 2,5 g 3-(4-propyyliheptyyli)-4-morfoliinietanolia.
Claims (9)
1. Uusi yhdiste, Jonka kaava on vo. o cä. “ " R IV v joissa R on 2-propyylipentyyli, jossa on mahdollisesti 10 yksi sisäinen kaksoissidos, tai 2-substituoitu-2-propyyli-pentyyli, jolloin 2-substituentti on poistuva ryhmä, kuten hydroksi, alkoksi, asetoksi tai tetrahydropyranyylioksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että poistuva ryhmä on hydroksi tai tet- 15 rahydropyranyylioksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava IV, jossa R on 2-propyylipentyyli, 2-propyyli-l-pentenyyli, 2-propyyli-2-pentenyyli tai 2-hydroxi-2-propyylipentyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että sillä on kaava V, jossa R on 2-propyylipentyyli.
5. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi,jonka kaava on 25 o 0 :v; ... ci • « R IV v 30 joissa R on 2-propyylipentyyli, jossa on mahdollisesti • · · * yksi sisäinen kaksoissidos, tai 2-substituoitu-2-propyyli- X : pentyyli, jolloin 2-substituentti on poistuva ryhmä, ku- ten hydroksi, alkoksi, asetoksi tai tetrahydropyranyylioksi, tunnettu siitä, että mono- tai polytyydytty- 35 mätön 4-propyyliheptyyliyhdiste, jonka kaava on 14 97057 CH2=CH-R tai CH=C-R I II 5 joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan in situ valmistetun morfoliininitronin kanssa, jonka kaava on O 10 O- III
6. Menetelmä delmopinolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 a) yhdiste, jonka kaava on CH2=CH-R tai CHeC-R I II 20 joissa R on 2-propyylipentyyli, jossa on mahdollisesti yksi sisäinen kaksoissidos, tai 2-substituoitu-2-propyyli-pentyyli, jolloin 2-substituentti on poistuva ryhmä, kuten hydroksi, alkoksi, asetoksi tai tetrahydropyranyylioksi, saatetaan reagoimaan in situ valmistetun morfoliininitro-25 nin kanssa, jonka kaava on • · ··· Λ : ft V • ·’· o_ 30 • · · • · · • III • · · jolloin saadaan välituotteet, joiden kaavat ovat • : 35 CÄ 3a Cix R H IV V II 97057 joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja b) mainituille välituotteille suoritetaan pelkistävä renkaan avaus yhdisteiden saamiseksi, joiden kaavat ovat s Cu. Cu. „ Cu. H H J h Via VIb Vfc joissa R on 2-propyylipentyyli, 10 c) kaavan VIb ja Vie mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi kloorianalogeiksi, d) vaiheessa c) saadut yhdisteet muutetaan pelkistämällä vaiheessa b) määritellyksi kaavan Via mukaiseksi yhdisteeksi, ja 15 e) kaavan Via mukainen yhdiste alkyloidaan delmopinoliksi, 3-(4-propyyliheptyyli)-morfoliini-etanoliksi, OujCX
20 Isj OH
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että poistuva ryhmä on hydroksi tai tet- 25 rahydropyranyylioksi.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että välituotteella on kaava IV ja R on » · « 2-propyylipentyyli, 2-propyyli-l-pentenyyli, 2-propyyli- . 2-pentenyyli tai 2-hydroxi-2-propyylipentyyli. • « ·
9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n- • 1 · ’·[ n e t t u siitä, että välituotteella on kaava V ja R on • 2-propyylipentyyli. • · · · · 97057
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901838 | 1989-05-24 | ||
| SE8901837 | 1989-05-24 | ||
| SE8901837A SE8901837D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
| SE8901838A SE8901838D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | New process and intermediates |
| SE9000323 | 1990-01-31 | ||
| PCT/SE1990/000323 WO1990014342A1 (en) | 1989-05-24 | 1990-05-14 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910148A0 FI910148A0 (fi) | 1991-01-11 |
| FI97057B FI97057B (fi) | 1996-06-28 |
| FI97057C true FI97057C (fi) | 1996-10-10 |
Family
ID=26660511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910148A FI97057C (fi) | 1989-05-24 | 1991-01-11 | Substituoituja isoksatsolidiineja ja isoksatsoliineja ja menetelmä delmopinolin valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155220A (fi) |
| EP (1) | EP0426826B1 (fi) |
| JP (1) | JP3042876B2 (fi) |
| KR (1) | KR0176248B1 (fi) |
| CN (1) | CN1039325C (fi) |
| AT (1) | ATE104968T1 (fi) |
| AU (1) | AU631648B2 (fi) |
| CA (2) | CA2032513C (fi) |
| DD (1) | DD300104A5 (fi) |
| DE (1) | DE69008486T2 (fi) |
| DK (1) | DK0426826T3 (fi) |
| ES (1) | ES2053195T3 (fi) |
| FI (1) | FI97057C (fi) |
| GE (1) | GEP19971047B (fi) |
| GR (1) | GR1001407B (fi) |
| HU (1) | HU205118B (fi) |
| IE (1) | IE65640B1 (fi) |
| IL (1) | IL94427A (fi) |
| LV (1) | LV10276B (fi) |
| MD (1) | MD423C2 (fi) |
| NO (2) | NO179870C (fi) |
| NZ (1) | NZ233730A (fi) |
| PH (1) | PH31619A (fi) |
| PT (1) | PT94131B (fi) |
| RU (1) | RU2042670C1 (fi) |
| WO (1) | WO1990014342A1 (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| US5552757A (en) * | 1994-05-27 | 1996-09-03 | Littelfuse, Inc. | Surface-mounted fuse device |
| US6878004B2 (en) * | 2002-03-04 | 2005-04-12 | Littelfuse, Inc. | Multi-element fuse array |
| CA2526209A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Btg International Limited | Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds |
| CN100408382C (zh) * | 2003-11-26 | 2008-08-06 | 力特保险丝有限公司 | 交通工具电气保护装置及利用该装置的系统 |
| GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| EP3184150B1 (en) | 2005-11-22 | 2019-06-19 | Maelor Laboratories Limited | Treatment of sub-gingival pocket infections |
| GB0602424D0 (en) | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0615814D0 (en) | 2006-08-09 | 2006-09-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Medicament |
| GB201105162D0 (en) | 2011-03-28 | 2011-05-11 | Lane Jonathan | Improved deodorant formulations |
| IT201600130729A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201600130538A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
| US11780818B2 (en) | 2020-01-31 | 2023-10-10 | You First Services, Inc. | Methods of making delmopinol and salts thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| JPS59164762A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Univ Osaka | 第２アミンからニトロンを合成する方法 |
-
1990
- 1990-05-14 DK DK90908724.9T patent/DK0426826T3/da active
- 1990-05-14 ES ES90908724T patent/ES2053195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 JP JP2508104A patent/JP3042876B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DE DE69008486T patent/DE69008486T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT9090908724T patent/ATE104968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 US US07/634,186 patent/US5155220A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 HU HU905108A patent/HU205118B/hu unknown
- 1990-05-14 WO PCT/SE1990/000323 patent/WO1990014342A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-14 AU AU56758/90A patent/AU631648B2/en not_active Expired
- 1990-05-14 CA CA002032513A patent/CA2032513C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 CA CA002187114A patent/CA2187114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 EP EP90908724A patent/EP0426826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 IE IE174890A patent/IE65640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 IL IL9442790A patent/IL94427A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 NZ NZ233730A patent/NZ233730A/xx unknown
- 1990-05-23 GR GR900100397A patent/GR1001407B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 CN CN90103088A patent/CN1039325C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DD DD340953A patent/DD300104A5/de unknown
- 1990-05-23 PT PT94131A patent/PT94131B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-11 FI FI910148A patent/FI97057C/fi active
- 1991-01-11 NO NO910131A patent/NO179870C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 RU SU914894641A patent/RU2042670C1/ru active
- 1991-01-24 KR KR1019910700084A patent/KR0176248B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 NO NO911873A patent/NO180120C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 LV LVP-93-582A patent/LV10276B/en unknown
- 1993-07-27 GE GEAP19931228A patent/GEP19971047B/en unknown
- 1993-09-07 PH PH46833A patent/PH31619A/en unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD95-0039A patent/MD423C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97057C (fi) | Substituoituja isoksatsolidiineja ja isoksatsoliineja ja menetelmä delmopinolin valmistamiseksi | |
| EP1981859B1 (en) | Preparation of delmopinol | |
| GB2111488A (en) | 1-oxa- and 1-thia-spirocyclic compounds | |
| DE69915110T2 (de) | Verfahren zur herstellung von arylethern | |
| FR2654102A1 (fr) | Procede de synthese de derives polyazotes cycliques. | |
| EP2348012A1 (fr) | Procede de preparation de combretastatine | |
| NO172846B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. | |
| EP1720827A1 (fr) | Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci | |
| EP1131307B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- 3-(4,5- dihydroisoxazol- 3-yl)-halogenbenzolen | |
| FR2820743A1 (fr) | Procede et intermediaires de synthese pour la preparation de derives de pyridin-2-yl-methylamine | |
| US5212305A (en) | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines | |
| BE739678A (fr) | Amino-alcools et leur preparation | |
| EP1200417A1 (fr) | Preparation de derives de 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol et intermediaires | |
| JPS6031829B2 (ja) | アミノアルコ−ル誘導体の製造法 | |
| Nakashima et al. | Total synthesis of (2S, 3S, 4R)-2-[(2′ R)-2-benzoyloxydocosanoylamino]-16-methylheptadecane-1, 3, 4,-triol 3, 4-dibenzoate, a partially protected ceramide part of sponge cerebrosides | |
| WO2024023154A1 (en) | Process | |
| FR2540494A1 (fr) | Procede pour la preparation d'oxime ethers basiques | |
| FR2633622A1 (fr) | Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| FR2798930A1 (fr) | Compose oxazoline-2 et procede de preparation de la trimebutine | |
| KOBAYASHI et al. | Rte _ rVTs | |
| FR2494696A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels | |
| CH420107A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués | |
| PL144012B1 (en) | Method of obtaining delta2-isoxyazolines | |
| BE830870A (fr) | Derives de benzisoxazole | |
| HU209297B (en) | Process for producing 3-aminopropionyl isoxazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| BB | Publication of examined application |