HU205118B - Process for producing new intermediary isoxazolooxazines for the production of delmopinol - Google Patents
Process for producing new intermediary isoxazolooxazines for the production of delmopinol Download PDFInfo
- Publication number
- HU205118B HU205118B HU905108A HU510890A HU205118B HU 205118 B HU205118 B HU 205118B HU 905108 A HU905108 A HU 905108A HU 510890 A HU510890 A HU 510890A HU 205118 B HU205118 B HU 205118B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- added
- formula
- mixture
- propyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- RSEFPYRGKFMLOV-UHFFFAOYSA-N N1OC=C2ON=CC=C12 Chemical class N1OC=C2ON=CC=C12 RSEFPYRGKFMLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 2-propylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-en-4-ol Chemical compound CCCC(O)(CCC)CC=C RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCC(CCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1 PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 4-propylhepta-1,3-diene Chemical compound CCCC(CCC)=CC=C RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylheptane Chemical compound CCCC(CCC)CCCBr JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentan-1-ol Chemical compound CCCC(CO)CCC LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-ene Chemical compound CCCC(CCC)CC=C WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219315 Spinacia Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N [W].[Na] Chemical compound [W].[Na] CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPNRDQHVOYVED-UHFFFAOYSA-N morpholine;nitrous acid Chemical compound ON=O.C1COCCN1 XXPNRDQHVOYVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 205 118 Β
A találmány tárgya eljárás a delmopinol (recINN) előállításához használható új intermedierek előállítására.
A delmopinollal biztatóak az eredmények a vérlemezkék működésének befolyásolására. Ezért ezt a vegyületet többek között szájvizekben és fogkrémekben is fel kívánják használni. A delmopinol, vagyis a 3-(4propil-heptil)-morfolin-4-il-etanol egy olyan morfolinszármazék, amelyet a 4 636 382 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ebben a szabadalmi leírásban ismertetnek néhány eljárást az ilyen típusú morfolinszármazékok előállítására. Mind a mai napig a delmöpinolt ipari méretekben és elfogadható kitermeléssel egy 16 lépésből álló eljárással állítják elő. Nyilvánvaló, hogy ez az előállítási eljárás idő- és munkaigényes. Ezért nagy szükség van egy olyan előállítási eljárásra, amely kevésbé idő- és munkaigényes, és ugyanakkor ipari méretekben is elfogadható kitermelést eredményez.
A találmány ennek a problémának a megoldását tűzte ki céljául.
A találmány szerinti eljárással (V’) általános képletű vegyületeket, ezen belül (IV) általános képletű izoxazolidineket és (V) általános képletű izoxazolineket állítunk elő. Az (V) képletben
R jelentése 2-propil-pentil-csoport, amely adott esetben egy telítetlen kötést tartalmaz, vagy 2-szubsztituált 2-propil-pentil-csoport, amely a 2-es helyzetben HO-csoporttal van szubsztituálva és a szaggatott vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés.
Az eljárást úgy végezzük, hogy (I) vagy (H) általános képletű mono-vagy poli-telítetlen 4-propil-heptilvegyületeket, ahol R jelentése a fenti, egy (Hl) képletű morfolin-nitronnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, forralással, 2-18 óra alatt végezzük. A delmopinolt ezek után úgy lehet e vegyűletekből előállítani, hogy az (V’) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, reduktív gyűrűnyitással (Via), (VIb) vagy (VIc) általános képletű vegyületté alakítjuk; a (VIb) és (VIc) általános képletű vegyületet a megfelelő klórszármazékká alakítjuk, majd a megfelelői klórszármazékot (Via) általános képletű vegyületté alakítjuk és a (Via) általános képletű vegyületet alkilezzük.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése 2-propil-pentil-, 2-propil-l-pentenil-, 2propil-2-pentenil- vagy 2-hidroxi-2-propiI-pentilcsoport.
A (Π) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazzuk azokat, amelyek képletében R jelentése 2-propil-pentil-csoport.
Az (I) és (Π) általános képletű mono- és poli-telítetIen 4-propil-heptil-vegyületek előállítását a kísérleti részben az 1-5. példában bemutatjuk.
Az eljárásban a kilépő hidroxilcsoport helyett, alkoxi-, acetoxi- vagy tetrahidro-piraniloxi-csoport is szerepelhet elvileg.
A (ΣΠ) képletű morfolin-nitront N-hidroxi-morfolinból állíthatjuk elő oxidációval. Oxidálószerként hasz2 nálhatunk sárga higany-oxidot, palládiumot vagy egyéb oxidálószert. Alkalmazhatunk fotokémiai vagy elektrokémiai oxidációt is. A vegyületet közvetlenül morfolinból is előállíthatjuk oxidációval. Ilyenkor oxidálőszerként 2-(fenil-szulfonil)-3-fenil-oxaziridint használunk vagy katalitikus oxidációt végzünk hidrogén-peroxiddal és katalizátorral. Katalizátorként használhatunk például szelén-díoxidot vagy nátrium-wolframátot.
A morfolin-nítron túlságosan instabil vegyület ahhoz, hogy izolálhassuk, ezért az (I) és (Π) általános képletű telítetlen vegyületekkel közvetlenül reagáltatjuk.
A (IV-anti) és (IV-szín) vegyületet racemátként a 6-11. példa szerint állíthatjuk elő megfelelő kitermeléssel. A nem reagált kiindulási vegyületet könnyen visszanyerhetjük és az eljárásba visszavezethetjük. A képződő vegyületek diasztereomerek, ahol a (IV-anti) izomer 90-98%-ban keletkezik, és a (IV-szín) 2-10%ban. Az adduktok sztereokémiáját analógia alapján határozzuk meg, lásd például C. Hootelé és társait a Bull. Soc. Chim. Béig,, 1987,96,57 irodalmi helyen. A (IV) általános képletű vegyületek sztereokémiája és telítetlenségi foka nem játszik fontos szerepet a szintézis egészében. Valamennyi (IV) általános képletű izomer azonos végtermékké alakul a következő lépésekben.
A delmopinol előállítása során a (TV) és (V) általános képletű vegyületek reduktív gyűrűnyitási reakcióját előnyösen savval, például paratoluolszulfonsavval végezhetjük rövid szénláncú alkoholban, előnyösen izopropanolban, reduktív közegben. Ez azt jelenti, hogy katalizátort előnyösen csontszénre vitt palládiumot alkalmazunk hidrogénatmoszférában, előnyösen 3-7 afm nyomáson.
A (VIb) és (VIc) általános képletű vegyületek klőrozását klőrozószerrel, előnyösen tionil-kloriddal való melegítéssel végezhetjük.
Ezt követően a klórozott származékból a klórt eltávolítjuk, ezt előnyösen hidrogénezéssel, előnyösen katalizátorként Raney-nikkelt alkalmazva végezzük.
Végül a (Via) általános képletű vegyület alkilezését előnyösen klór-etanollal és kálium-jodiddal végezzük, úgy hogy időközönként kálium-hidroxidot is adagolunk a reakcióelegybe. így kapjuk meg a kívánt 3-(4propil-heptil)-morfohn-4-il-etanolt.
A következőkben találmányunkat példákkal is illusztráljuk. Az 1-5. példában terminális alkéneket/alkineket állítunk elő. A 6-12. példában a (IV) általános képletű izoxazolidineket és az (V) általános képletű izoxazolineket állítjuk elő. Végül a 13-15. példákban a delmopinol előállítását mutatjuk be.
I. példa
4-PropiI-I-heptén [(la)] előállítása
100 g 4-propil-heptil-bromid 400 ml benzollal készített oldatához hozzáadjuk 90 g kálium-tercier-butilát 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 50 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 600 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes
HU 205 118 Β fázist petroléterrel (fp.: 40-60 °C) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot desztillációval tisztítjuk. 23,2 g kívánt terméket kapunk. Fp.: 56-59 °C, nyomás: 10 kPa.
Ή-NMR (CDC13) δ, ppm): 0,9 (6H, CH3), 1,2 (9H, CH2, CH), 2,0 (2H, -CH2C=C-), 4,8-5,1 (2H, CH2=C-), 5,5-6,0 (1H, -CH=C-).
2. példa
4-Propil-l,3-heptadién [(Ib)] és cisz/transz-4-propil1,4-heptadién [(Ic)] előállítása
80g PBr3 250 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához lassan hozzáadunk 46 g 4-hidroxi-4-propil-lheptént -30 és -20 ’C közötti hőmérsékleten. Az adagolás után a hőmérsékletet -25 és -10 ’C között tartjuk további 2 órán keresztül, majd +5 ’C-on 15 órán keresztül. A reakcióelegyet 500 g jégre öntjük és hozzáadunk 500 ml dietil-étert. Az éteres fázist elválasztjuk, 2*250 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szántjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 60 g maradékot kapunk, amelyet 250 ml benzollal felveszünk, hozzáadunk 94 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (1,5-5) és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Lehűtés után hozzáadunk 1000 ml dietil-étert, az éteres oldatot 2*300 ml 5 mólos sósavoldattal és 3*250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, 38,2 g maradékot kapunk, amelyet desztillálva tisztítunk. Az 1,06 kPa nyomáson 48-56 ’C-on forró frakció 30,6 g. Ez a gázkromatográfiás elemzés szerint 47% cisz-transz-4-propil-l,4heptadiénből (nem elválasztva) és 46% 4-propil-l,3-heptadiénből áll. Az 1,4- és 1,3-izomereket preparatív gáz/folyadék-kromatográfiás eljárással Perkin Elmer F21 készülékkel 12 m*8 mm-es oszlopon, amely 20% Carbowax 20M-et tartalmaz, 180 ’C-on 192,5 Pa nitrogénnyomáson elválasztjuk.
Ή-NMR (CDCb): , , , (Ib): δ: 0,9 (6H, CH3), 1,3-1,5 (4H, CH2CC=C),
1.9- 2,2 (4H, -CH29=9-), 4,9-5,1 (2H, CH2=C-), 5,85,9 (ÍH, ^C=CHÓ=Ó), 6,5-6,7 (ÍH, >C=CCH=C) de): δ: 0,8-0,9 (6H, CH3), 1,3-1,5 (2H, -CH2CC=C-),
1.9- 2,1 (4H, -CH2d=Ó-), 2,6-2,8 (2H,)C=ÓCH2-Ó=Ó-),
4.9- 5,1 (2H, -CH2=Ó-), 5,1-5,3 (ÍH, -CH=£), 5,6-5,9 (ÍH, CH=Ó-).
3. példa
4-Hidroxi-4-propil-l-heptén [(Id)] előállítása
113 g 4-heptanon 1000 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát lassan hozzáadjuk egy allil-magnézium-bromid-oldathoz, amelyet 36,5 g magnéziumból és 178 g allil-bromidból készítünk 500 ml vízmentes dietil-éterben. Az adagolás után a reakcióelegyet 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután az elegyet 150 g jég, 450 ml 20 t%-os ammónium-klorid és 350 ml 5 mólos sósav elegyére öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3*100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk. 142 g kívánt terméket kapunk, amelynek forráspontja 38-40 ’C 13,3 Pa nyomáson.
Ή-NMR (CDCb): δ: 0,9 (6H, CH3), 1,3-1,6 (9H, CH2, OH), 2,1-2,3 (-CH2Ó=é-), 5,0-5,2 (CH2=Ó-), 5,6-6,1 (-CH=C<).
4. példa
2-Propil-pentil-tozilát előállítása g 2-propil-pentanol és 86 g paratoluolszulfonsav 175 ml kloroformmal készített elegyéhez 0-3 ’C közötti hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 48 g piridint adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on, majd 19 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után 300 ml 3 mólos sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 110 g 2-propil-pentil-tozilátot kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ: 0,8 (6H, CH3), 1,1-1,8 (9H, CH2, CH), 2,4 (3H, AtCH3), 3,9 (2H, -OCH2-), 7,2-7,9 (4H,ArH).
5. példa
4-Propil-l-heptin [(Ha)] előállítása
18,4 g lítium-acetilid-etilén-diamin-komplexet öntünk egy argonnal töltött lombikba. Az elegyhez 100 ml dimetil-szulfoxidot adunk és 15 ’C-ra lehűtjük. Ezután lassan hozzáadunk 50 g 2-propil-pentil-paratoluol-szulfonátot. Az adagolás után az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérésékleten keverjük, majd erőteljes keverés közben óvatosan hozzáadunk 50 ml vizet. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 35 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 600 ml vízre öntjük és 3*100 ml hexánnal extraháljuk. A hexános fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A hexánt ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban továbbdesztilláljuk. 13,1 g kívánt terméket kapunk, forráspontja 7580 ’C 11,3 kPa nyomáson.
Ή-NMR (CDC13): δ: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (9H, CH2, CH), 1,9 (ÍH, CHsC-), 2,2 (2H, -CH2OC-).
6. példa (IV) általános képletű izoxazolidin- és (V) általános képletű izoxazolinszármazékok előállítása A) eljárás g terminális alkén vagy alkin, 19 g morfolin és 2,7 g Na2WO4*2H2O 50 g metanollal és 50 g etanollal készített elegyéhez lassan hozzáadunk 43 g 35%-os hidrogén-peroxidot. A hőmérsékletet közben 50-60 ’C között tartjuk. Ezután újabb 100 ml etanolt adunk az elegyhez és azt 18 órán keresztül 50-60 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk. A metanol/etanol nagy részét ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és az elegyet 4*50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így megkapjuk a (IV) általános képletű izoxazolidineket és az (V) általános képletű izoxazolineket.
HU 205 118 Β
Más oldószer-kombináció is alkalmazható, például CHCb-mal, toluollal, vagy CH3CCl3-mal.
7. példa (TVd) képletű izoxazolidin előállítása
A) eljárás g 35 térfogat%-os hidrogén-peroxidot adunk 31 g morfolin, 125 ml metanol, 125 ml etanol, 19 g 4-hidroχΐ-4-propil-l-heptén és 4,8 g Na2W04*2H20 elegyéhez olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 50-80 ’C között tartsuk. Ezután további 200 ml etanolt adunk az elegyhez és azt 18 órán keresztül 50-60 ’C között tartjuk. A metanol és etanol legnagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk, majd az elegyhez 600 ml vizet adunk és 4*200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist ezután 4*100 ml 5 mólos sósavoldattal extraháljuk, és így 13,5 g kiindulási vegyületet visszanyerünk. A savas-vizes fázist lúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 5,9 g (TVd) képletű vegyületet kapunk (90% anti és 10% szín vegyületet).
MS (70 eV): m/z 257 (M+), 214 (-H2O), 115,102,86.
Ή-NMR (CDClj: (IVd): δ: 0,9 (6H, CHJ, 1,2-2,0 (12H, CHJ, 2,2-3,2 (3H, -CH2$, -CH&-), 3,2-4,0 (5H, -ÓH20-, -CH-O-), 4,6 (IH, -OH).
8. példa (TVd) képletű izoxazolidin előállítása
B) eljárás
735 g 30 t%-os hidrogén-peroxidot adunk 330 g morfolin és 52 g Na2WC>4*2H2O 400 ml vízzel készített elegyéhez. Az adagolást lassan, hűtés közben végezzük. Az elegy hőmérsékletét 20 ’C alatt tartjuk. Ennek a nitronvegyületet tartalmazó reakcióelegynek a felét ezután forrás közben hozzáadjuk 100 g 4-hidroxi-4propil-l-heptén és 900 ml metanol elegyéhez. Az adagolás befejezése után az elegyet tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán keresztül. Ekkor a nitronvegyületet tartalmazó reakcióelegy második felét is hozzáadjuk és újabb 2,5 órán keresztül melegítjük a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 750 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázist 650 ml 5 mólos sósavoldattal extraháljuk. A szerves fázisból 57 g kiindulási vegyületet, azaz 4-hidroxi-4-propil-l-heptént nyerünk vissza. A vizes fázis pH-ját 8,8-ra állítjuk be 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, majd 500 ml toluollal extraháljuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 37 g (TVd) képletű vegyületet kapunk szín/anti izomer keverék formájában.
MS (70 eV): m/z 257 (M+), 214 (-H2O), 115, 102, 86.
Ή-NMR (CDCI3): (IVd): Ö: 0,9 (6H, CHJ, 1,2-2,0 (12H, CHJ, 2,2-3,2 (3H, -CH2lJí, -CHN), 3,2-4,0 (5H, -CH2O-, -CH-O-), 4,6 (IH, -OH).
9-12.példa
Ezekben a példákban a 6. példa szerinti eljárást alkalmazzuk. A példa adatait az I. táblázatban tüntetjük fel. A vegyületek jellemző adatai a következők:
9. példa szerint előállított vegyület:
MS (70 eV): m/z 241 (M+), 128,102,86.
10. példa szerint előállított vegyület:
MS (70 eV): m/z 239 (M+), 210,138,102,86. Ή-NMR (CDClj: Ő: 0,9 (6H, CHJ, 1,1-2,2 (10H,
CHJ, 2,4-4,2 (7H, -CHzljí, -CHft, -CH2O-, -ÓH-O-), 5,1-5,3 (2H, -CH=Ó-, 0-CHÓ-Ó-).
11. példa szerint előállított vegyület
MS (70 eV): m/z 239 (M+), 196,128,102, 86.
A 12. példában az (V) képletű vegyületet nem izoláljuk tiszta formájában. A hozamokat Ή-NMR spektroszkópiás eljárással határozzuk meg, amelynek jellemző értékei a következők: δ 0,9 (6H, CHJ, 1,3 (9H, CH2, CH), 4,5 (IH, -CH=Ó-). A terméket intermedierként használhatjuk a következő reakciólépésekben, anélkül, hogy ez melléktermékek képződéséhez vezetne.
I. táblázat
| Példa Kiindulási száma telítetlen | Termék | Kitermelés15 % | szín/anti arány25 | |
| vegyület | ||||
| 9 | Ha) | ffVa) | 10 | 3:97 |
| 10 | db) | dVb) | 60 | 10:90 |
| 11 | (Ic) | (TVc) | 24 | 3:973> |
| 12 | (Ha) | (Va) | 12 | — |
15 A kitermelést nem optimalizáltuk.
25 Az addukt sztereokémiáját analógia szerint határoztuk meg, lásd például C. Hootelé és társait. Bull. Soc. Chim. Béig., 1987,96,57.
35 A 11. példa vegyűlete 50:50%-os cisz- és transzizomer keverék, ahol a szín:anti arány mind a kettőben közelítőleg 3:97.
13. példa (oltalmi körön kívüli eljárás) (IVd) képletű izoxazolidin reduktív gyűrűnyitása g (IVd) általános képletű izoxazolidint, 27 g paratoluolszulfonsavat és 1,5 csontszénre vitt 10%-os palládium-katalizátort 100 ml izopropanolban Parrlombikban rázatunk 70-80 ’C-on és 304-710 kPa hidrogénnyomáson 15 óránkeresztül. Lehűtés után areakcióelegyet leszűrjük és az izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk. Feleslegben lévő 5 mólos nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, és azt dietil-éterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 8,8 g terméket kapunk, amely a (Via), (VIb) és (VIc) képletű vegyületek keveréke. (R=2-propil- pentil).
14. példa (oltalmi körön kívüli eljárás)
A (VIb) és (VIc) általános képletű hidroxialkilmorfolinok klórozása és deklórozása R-2-propiI-pentil
5,0 g (Via), (VIb) és (VIc) általános képletű vegyület (R=2-propil-pentil) 7 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 15 ml tionil-kloridot és az elegyet
HU 205 118 Β °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, majd 25 ml 5 mólos nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez, és azt 3*15 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 4,8 g terméket kapunk, amely a (Via) általános képletű vegyületnek és klóranalógjainak a keveréke.
Az elegyhez 5 g Raney-nikkel-katalizátort, 5 g trietil-amint és 250 ml dioxánt adunk, majd 100 °C-on 12 159 kPa nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite-szúrőn leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 30 ml 5 mólos nátrium-hidroxidot, és a reakcióelegyet 3*15 ml dietil-éterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 4,3 g tiszta 3-(4-propil-heptil)-morfblint kapunk.
MS (70 eV): m/z 227 (M+), 154,86.
Ή-NMR (CDClj): δ 0,9 (6H, CH3), 1,2 (15H, CH2, CH), 1,6 (IH, -fcH), 2,6-3,9 (7H, -CH2O), -CH^, -ÓHN-).
15. példa
3-(4-Propil-heptil)-morfolin-4-il-etanol előállítása
2,5 g 3-(4-propil-heptil)-morfolin, 3,5 g klór-etanol, 1,1 g kálium-jodid és 7 ml etanol keverékét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez azután hozzáadjuk 0,3 g kálium-hidroxid 1,5 ml etanollal készített oldatát, majd tovább forraljuk 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt. Ezután újabb 0,2 g kálium-hidroxid 1,0 ml etanollal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és azt 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Harmadszor is hozzáadunk az elegyhez 0,1 g kálium-hidroxidot 0,5 ml etanollal készített oldat fonnájában, és azt újabb 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, és az elegyet 3·10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 2,5 g 3-(4-propil-heptil)-morfolin-4-il-etanolt kapunk.
MS (70 eV): m/z 271 (M+), 240,130,100.
Ή-NMR (CDC13): δ 0,9 (6H, CH3), 1,1-1,6 (15H, CH2, CH), 2,3-2,5 és 2,7-3,0 (6H, -OH, -CH^, -ÓHÚ-) 3,4-3,8 (6H, -CH2O-).
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (V’) általános képletű vegyületek előállítására, bármely sztereoizomer vagy racemát formájában, aholR jelentése 2-propil-pentil-csoport, amely adott esetben egy telítetlen kötést tartalmaz, vagy a 2-helyzetben HO-szubsztituált-2-propil-pentil-csoport, és a szaggatott vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés, azzal jellemezve, hogy egy (I) vagy (H) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - (Hl) képletű morfolin-nitronnal reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén 2-propilpentil-, 2-propil-l-pentenil-, 2-propil-2-pentenil- vagy 2-hidroxi-2-propil-pentil-csoportot tartalmazó (V’) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901837A SE8901837D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
| SE8901838A SE8901838D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | New process and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905108D0 HU905108D0 (en) | 1991-07-29 |
| HUT57215A HUT57215A (en) | 1991-11-28 |
| HU205118B true HU205118B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=26660511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905108A HU205118B (en) | 1989-05-24 | 1990-05-14 | Process for producing new intermediary isoxazolooxazines for the production of delmopinol |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155220A (hu) |
| EP (1) | EP0426826B1 (hu) |
| JP (1) | JP3042876B2 (hu) |
| KR (1) | KR0176248B1 (hu) |
| CN (1) | CN1039325C (hu) |
| AT (1) | ATE104968T1 (hu) |
| AU (1) | AU631648B2 (hu) |
| CA (2) | CA2032513C (hu) |
| DD (1) | DD300104A5 (hu) |
| DE (1) | DE69008486T2 (hu) |
| DK (1) | DK0426826T3 (hu) |
| ES (1) | ES2053195T3 (hu) |
| FI (1) | FI97057C (hu) |
| GE (1) | GEP19971047B (hu) |
| GR (1) | GR1001407B (hu) |
| HU (1) | HU205118B (hu) |
| IE (1) | IE65640B1 (hu) |
| IL (1) | IL94427A (hu) |
| LV (1) | LV10276B (hu) |
| MD (1) | MD423C2 (hu) |
| NO (2) | NO179870C (hu) |
| NZ (1) | NZ233730A (hu) |
| PH (1) | PH31619A (hu) |
| PT (1) | PT94131B (hu) |
| RU (1) | RU2042670C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990014342A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| US5552757A (en) * | 1994-05-27 | 1996-09-03 | Littelfuse, Inc. | Surface-mounted fuse device |
| US6878004B2 (en) * | 2002-03-04 | 2005-04-12 | Littelfuse, Inc. | Multi-element fuse array |
| CA2526209A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Btg International Limited | Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds |
| CN100408382C (zh) * | 2003-11-26 | 2008-08-06 | 力特保险丝有限公司 | 交通工具电气保护装置及利用该装置的系统 |
| GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| EP3184150B1 (en) | 2005-11-22 | 2019-06-19 | Maelor Laboratories Limited | Treatment of sub-gingival pocket infections |
| GB0602424D0 (en) | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0615814D0 (en) | 2006-08-09 | 2006-09-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Medicament |
| GB201105162D0 (en) | 2011-03-28 | 2011-05-11 | Lane Jonathan | Improved deodorant formulations |
| IT201600130729A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201600130538A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
| US11780818B2 (en) | 2020-01-31 | 2023-10-10 | You First Services, Inc. | Methods of making delmopinol and salts thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| JPS59164762A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Univ Osaka | 第２アミンからニトロンを合成する方法 |
-
1990
- 1990-05-14 DK DK90908724.9T patent/DK0426826T3/da active
- 1990-05-14 ES ES90908724T patent/ES2053195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 JP JP2508104A patent/JP3042876B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DE DE69008486T patent/DE69008486T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT9090908724T patent/ATE104968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 US US07/634,186 patent/US5155220A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 HU HU905108A patent/HU205118B/hu unknown
- 1990-05-14 WO PCT/SE1990/000323 patent/WO1990014342A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-14 AU AU56758/90A patent/AU631648B2/en not_active Expired
- 1990-05-14 CA CA002032513A patent/CA2032513C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 CA CA002187114A patent/CA2187114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 EP EP90908724A patent/EP0426826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 IE IE174890A patent/IE65640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 IL IL9442790A patent/IL94427A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 NZ NZ233730A patent/NZ233730A/xx unknown
- 1990-05-23 GR GR900100397A patent/GR1001407B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 CN CN90103088A patent/CN1039325C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DD DD340953A patent/DD300104A5/de unknown
- 1990-05-23 PT PT94131A patent/PT94131B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-11 FI FI910148A patent/FI97057C/fi active
- 1991-01-11 NO NO910131A patent/NO179870C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 RU SU914894641A patent/RU2042670C1/ru active
- 1991-01-24 KR KR1019910700084A patent/KR0176248B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 NO NO911873A patent/NO180120C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 LV LVP-93-582A patent/LV10276B/en unknown
- 1993-07-27 GE GEAP19931228A patent/GEP19971047B/en unknown
- 1993-09-07 PH PH46833A patent/PH31619A/en unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD95-0039A patent/MD423C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205118B (en) | Process for producing new intermediary isoxazolooxazines for the production of delmopinol | |
| CA1204752A (en) | Vitamin d analogues | |
| DE69915110T2 (de) | Verfahren zur herstellung von arylethern | |
| CH652726A5 (fr) | Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides. | |
| Attwood et al. | A convenient procedure for the deoxygenation and homologation of D-ribose derivatives | |
| US4408063A (en) | Preparation of epihalohydrin enantiomers | |
| CA2110748C (fr) | Procede de preparation de la vitamine a et composes intermediaires utiles pour ce procede | |
| JPS6135194B2 (hu) | ||
| US4116970A (en) | N-2-hydroxyethyl-oxazolidine compound | |
| US4152334A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| US5212305A (en) | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines | |
| US3892814A (en) | Cyclopropane derivatives | |
| JP2000256244A (ja) | ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法 | |
| JPS63264448A (ja) | 新規β−ケトニトリル | |
| EP0362309B1 (fr) | (ethylenedioxo-3,3 cyclohexyl)-4 acetophenone et derives de ce compose, procedes pour leur preparation et utilisation de ces composes | |
| JPH0556347B2 (hu) | ||
| JPS61158974A (ja) | （ｓ）−ｏ−ベンジルグリシド−ルの製造法 | |
| JPH0249311B2 (hu) | ||
| JPS6368557A (ja) | α−アルキル−ジアルコキシベンジルスルホンの製造法 | |
| JPS58110581A (ja) | キノン誘導体 | |
| FR2494696A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels | |
| JPH0212213B2 (hu) | ||
| JPH04283533A (ja) | 鎖状テルペン類 | |
| JPH04305548A (ja) | ハロゲノアリルアルコール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HRH9 | Withdrawal of annulment decision | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOSURFACE PHARMA AB, SE |