PT94131B - Processo para a preparacao de delmopinol - Google Patents
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Description
delmopinol e um composto que tem .mstrado r o s cl υ g.co s promissores como inibidor de placas. Tem sido
assim utilizado como ingrediente por exemplo ea lavagens de boca e em pastas dentifricas. 0 delmopinol é um composto de morfolina cue é descrito na patente US 4.556.562. Esta patente também descreve vários processos de faoricação cue podem ser utilizados para a preparação deste tipo de composto de mor· lina. Até agora o delmopinol tem sido preparado em grande escala e com rendimentos aceitáveis de acordo com um processo cue compreende 15 fases. E óbvio que este processo de preparação e muito longo e exige muito trabalho. Existe assim,uma necessidade urgente de um processo de fabrico que seja menos con su idor e de mão de obra mas cue conduza ainda também a rendimentos aceitáveis numa grande escala.
A presente invenção proporciona uma solução para este problema.
Resumo da Invenção
De acordo com a invenção as isoxazolidinas (IV) e isoxazolinas (V) intermediárias e o delmopinol , 5-(4-propilheptil)-4-morfolinoetanol são preparados por um processo cue compreende as seguintes fases:
a) Ereparação de compostos de 4-propilheptilo mono- e poli-insaruraios I e II, com uma ligação olefínica ou acetilénica terminal.
Vl-c T>
x/ —- -* — j. b cue R é 2-propilpentilo contendo opcionalmente uma, duas on três ligações interna —prop iIpe nt i 1 o possuindo internas insaturadas, em subsuituível.
s insaturadas, ou 2-substituido-2opcionalmente uma ou duas ligações que o 2-substituinte é um grumo
b) azerem-se reagir os compostos de 4-propilheptilo mono- e •voli
-ii. satura los (I e II) coa morfolino niurona (III)
III para se obterem os compostos IV ou V.
em oue R é como definido para os compostos e II.
c) Efectuar-se uma abertura de anel redutora dos compostos IV para os compostos Via, VIb e VIc possuindo as fórmulas $ OH < =ΛΛ
VIb
Via
c o rre s oo ndente s.
e) donverterem-se os compostos da fase d) para o composto Via a
f) Alquilar-se o composto Via para o 5-(4-propiipentil) -morfolinoetanol (delmopinol).
Os compostos de 4-propilheptilo mono- e poli-insaturados I e II são preparados de acordo com os exemplos 1-5.
grupo substituível na fase a) pode ser qualquer dos grupos substituíveis habituais e é adequadamente escolhido de entre hidroxi, alcoxi, acetoxi ou tetrahidropiraniloxi.
A morfolino nitrona III, utilizada na fase
b) pode ser preparada a partir da K-hidroxilmorfolina por oxidação como por exemplo oxido mercúrio amarelo, paládio e outro oxidantes, ou a partir do mesmo precursor por oxii«y: mica ou electroquímica. Ela pode também ser preparada directamente a partir da morfolina por oxidação com 2-(fenilsulfon.il) -5-feniloxaairidina ou sor oxidação catalítica utilizando peró xido de hidrogénio e um catalisador, por exemplo dióxido de selénio ou tur.stato de sédio.
A morfolino nitrona é demasiadamente instável para ser isolada e é assim utilizada directamente cara reacção coc os compostos insaturados I e II.
Os compostos IV-anti e IV-sin (como racema tos) são produzidos de acordo com os exemplos 6-12 com rendimencos aceitáveis, e o material de partida não reagido é facil de recuperar e reciclar no processo . Os compostos obtidos são ae^saae».
diastereómeros era que os IV-anti representam 90-93% e os IV-sin representam 2-10%. A estereoquímica dos aductos ê baseada em analogia. Ver por exemplo 0. ou Eootelé e col., Buli. Soc. Chim. Belg., 1937, 96, 37 e as referências ali citadas. A estereoquímica dos compostos IV, bem como o grau de insaturaçao, não tem importância em relação à síntese total . Todos os compostos IV convergem para o mesmo produto final através las seguintes fases.
A fase c) pode ser efectnada por tratamento do composto IV e V, de preferência com um ácido por exemplo o ácido p-toluenossulfónico, num alcanol inferior, preferivelmente isopropanol num meio redutor. Este meio consiste num catalisador, preferivelmente Pd-G, sob pressão de hidrogénio, preferivelmente 304 - 709 kPa.
A fase d) é efectuada fazendo reagir a mis tura reaccional obtida na fase c) com um agente de cloração, preferivelmente por ebulição com cloreto de tionilo.
Na fase e) os compaebos obtidos na fase d) são desclorados por hidrogenação, preferivelmente com níquel de Raney como catalisador.
Einalmente na fase f), o composto Via é alquilado, preferivelmente por tratamento com cloroetanol e iodeto de potássio e, a intervalos, hidróxido de potássio para se obter 0 3-(4-propilheptil)-4-morfolino-etanol.
aspecto mais importante desta invenção refere-se aos intermediários IV e V, tal como definidos nas reivindicações, e á sua preparação, dado que estes são interme diários chave no processo para a preparação do delmopinol.
A invenção ê ainda ilusmrada pelos seguintes exemplos, nos quais os exemplos 1-5 referem-se a preparação dos alcenos/alcinos terminais. Os exemplos 5-12 referem-se à preparação das isoxazolidinas (IV) e isoxazolinas (V) e os exemplos 15-15 a preparação final do delmopinol.
EXEKffLOS
Preparação de 4-propil-l-hepteno (Ia)
A 100 g de brometo de 4-prooilheptilo em
400 ml de benzeno foram adicionados 90 g de t-BuQK em J00 ml de 1)1130 . manteve-se a temperatura inferior a 50°C durante a adição. Agitou-se a mistura durante 2 horas e adicionaram-se 600 ml de água. 3eparou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com éter do petróleo (p.e. 4G-5G°3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e com solução salina. Após secagem com sulfato de sódio e evaporação destilou-se o residuo :
Rendimento; 23.2 g (p.-:. 5δ-59°0/?5 Torr) . 4:-1141:(0001^):(/^0.9(6Ι-:,ΟΕ2), 1.2(9H,CH2,OH) , 2.0(2H,01140=0) , 4,3-5.1(2h,0i4=C), 5-5-6 .0(111,011=0) irem xo de 4-propil-l,3-hspiadieno (1b) e ci s -7tr ans-4-oro nitre -50°C .eratur; — '~0·' +5°0 dura-te 15 horas pil-1,4-heptadleno (ic) a 30 g de PBr^ em 250 ml de éter dietílico seco foram lentamente adicionados 46 g de 4-hidroxi-4-propil1-neateno entre --;0°0 e -20°0 . Após a adição manteve-se a tem ntre -25^0 e -10°C durante 2 horas e em seguida a
Deitou-se a .mistura reaccional eia gelo (500 g) e adicionou-se éter dietílico (500 ml). Separou-se a o
fase etérea e lavou-se coz solução de bicarbonato de sódio (2x250 ml), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Se tomou-se o resíduo (60,0 g) em 250 ml de benzeno e 94 g de 1,8 -diazabiciclo/5.4.07undec-7-eno(l,5-5) θ refluxou-se durante 2 horas . Após arrefecer adicionaram-se 1000 ml de éter dietílico e lavou-se a solução de éter com HCI 5 ml (2x500 ml) e água (5x250 ml), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Destilou-se o resíduo (58,2 g) e obtiveram-se 50,6 g da fracçãcj) que destilou a 48-56°C/8 Torr. A cromatografia gasosa revelou que era constituído por 47% de cis/trans-4-propil-l,4-heptadieno (não separado) e 46% de 4-propil-l,5-heptadieno. Os isómeros 1,4- e 1,5- foram separados por cromatografia preparativa ás-líquido (Perkin Elmer F21) numa coluna de 12 m x 8 mm de com 20% de Oarbowax 20M, 180°0 e 192 kPa de pressão de azoto. 1H-H1mI(0D015) :
Ib: cf0.9(6H,CH ), 1 .5-1 .5(4H,CH~OC=C), 1.9-2.2(4H,OH~O=C), .9-5.1(2H,0H2=C), 5 ·8-5·9(1Η ,C=CHC=G), 6.5-6.?(1H ,0=00H=0;
lc: (Γ 0 .8-0.9(6H,CH3) , 1 .p-l-5(2H ,0H200=0) , 1.9-2.1(4H ,0H20=0) .
2.6- 2.8(2H ,C=00H20=0) , 4.9-5 .1(2H ,0H2=0) , 5 .1-5-5(1H ,OH=C) ,
5.6- 5·9(1Η,0Η=0)
EXEiPLO 5
Preparação de 4-hidroxi-4-propil-l-heptano (Id)
Adicionaram-se lentamente 115 g de 4-heptanona em 1000 ml de éter dietílico seco a uma solução de brometo dí arr_ magnésio preparada a partir de 56,p de magnésií e de 1?8 g de brometo de alilo em 500 ml de éter· dietíli co >ea adição refluxou-se a mistura durante tou-se a mistura reaccional numa mistura de 150 450 ml de cloreto de amónio a 20% e 350 ml de II i moras. uerde gelo a mmSe parou-se a lase de éter e extraiu-se a fase acuosa cora éter dietílico (5x100 ml) . Lavaram-se em seguida as fases orgânicas com binadas com uma solução de carbonato de sódio e água, secaram-se co.. sulfato le sólio e evaporaram-se. Destilou-se o resíduo ·
Rendimento : 162 o (p.e. 33—40°00/0 .1 torr) 1 1-2..11( ZÍD11;.) : 5 0.9(3H,0H-), 1.3-1.6(9H,CH2,0H), 2.1-2.3 (CH20=0) , 5·Ο-5·2(ΟΗ2=Ο) , 3.6-3.1(011=0)
Ξ.ΙΕ.ίΙΙΊΟ 4
Preparação de tosilato de 2-propilpentilo
A uma mistura de 52 g de 2-propilpentanol e 86 g de ácido p-toluenossulfónico em 175 ml de clorofórmio foram adicionados entre 0-30°C e numa atmosfera de azoto 48 g de piridina. Manteve-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 19 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, adicionou-se HCl 3M (300 ml). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água e solução salina. A secagem com sulfato de sódio e evaporação produziu 110 g de tosilato de 2-propilpentilo.
1H-Rlí:(GDG15) : £ 0.8(6H,01^), 1 .1-1.8(9H ,0H2 ,ΟΗ) , 2,4(3H ,ArCiQ 3.9(2H,00H2), 7.2-7.9(4H,ArH)
EXEMPLO 5
Preparação de 4-propil-l-heptino (lia)
Oarregou-se num frasco purgado com árgon com 18,4 g de complexo de acetilido de lítio e etilenodiamino. Adicionou-se em seguida DMSO (100 ml) e arrefeceu-se a mistura a 150°C. Adicionaram-se lentamente 50 g de p-toluenossulfonato de 2-propilpentilo. Após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida adicionaram-se cui dado semente 50 ml de água com agitação vigorosa (a temperatura foi manrida inferior a 35°C). Deitou-se a mistura em 600 ml de agua e extraiu-se com hexano (3x100 ml). Lavaram-se as fases de hexano combinadas com solução salina e secaram-se com sul8
fato de sódio. Separou-se o hexano por destilação e destilou-se o resíduo e pressão reduzida.
Rendimento: 15·! £ (?·©· 75-30°0/85 Torr) .
^4-3^( 0001^) : S O.9(6H,CH5), 1.5(9H, 0H2,CH),
1.9 (1H ,CH=O ) , 2.2( 2H,GH2G=C )
Procedimento geral para a preparação de isoxszolidinas (IV) e de isoxazolina (V) (processo A)
A uma mistura do alceno/alcino terminal (10 g) , morfolina (19 g) e Na2W0^.2H20 (2,7 g) θπι metanol (50
g) e etanol (50 g) foi adicionado H202 a 5% (9-5 g) a uma taxa de modo a manter a temperatura a 50-60°G . Adicionou-se mais etanol (100 ml) e manreve-se a mistura a 50-60°C durante 18 horas. Evaporou-se a maior parte do metanol/etanol em vazio após o que se adicionou água (500 ml) e extraíu-se a mistura com éter dietílico (4x50 ml). Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina. A secagem com sulfato de sódio e a evaporação produziu isoxazolidinas (IV)/isoxazolina (V).
(São oo síveis outras combinações de solventes por exemplo com
CHC17, tolueno, e 0H7G017).
5 3
E.hhlrhO 7
2reparação da isoxazolidina IVd (processo A)
Poram adicionados 70 o de a 55% a uma a a mistura de 51 £ de morfolina, 125 ml de metanol, 125 ml de eta·· mol, 19 g de 4-hidroxi-4-propil-l-heoteno e 4,3 g de l?a^70^.2H 0 a uma taxa suficiente para manrer a temperatura a 50-30 °C Adiciomou-se mais uma quantidade de 200 ml de etanol e manteve-se a nrsuura a 5õ-5Q°C durante 13 horas. Evaporou-se a maioi parte do metanol/etanol num alto vazio, após o cue se adicionaram 500 ml de água e extraiu-se a mistura com éter (4x200 ml).
Tratou-se a fase etérea com H01 (4x100 ...1)
13,5 o do material de partida. Alcalinisou-se e racupararam a fase acuosa écida e extraíu-se com éter. A secagem com sulfato evaporação produziram 5,9 b de IVd (90% anti + l0;á me souio de sin).
nxnm □0 8
Preparação da isoxazolidina IVd (processo 3)
Adicionaram-se Q35 S c.e a 30% a 330 g de norfolina e 52 g de Ha%.70.2HJD em 400 ml de água, lentacL· ‘-r mente com arrefecimento. Aanteve-se a temperatura da mistura reaccional inferior a 20°C . Adicionou-se em seguida metade des ta mistura de nitrona a uma mistura sob refluxo de 100 g de 4-hidroxi-4-propil-l-hep.eno e 900 ml de metanol. Após a adição contimuou-se o refluxo durante 2,5 noras após o oue se adicionou a segunda metade da mistura de uitrona e continuou-se o re fluxo durante mais 2,5 horas. Após se arrefecer a mistura, ela foi extraída com tolueno (7p0 sl). nxtraíu-se a mistura de tolueno com HCI 54i (650 ml). A partir da fase orgânica recuperaram-se 57 S do material de partida, 4-hidroxi-4-propil-1-hepte no. Ajustou-se a fase aquosa a pH l,S com VaHOH 5% e -se com tolueno (500 ml) . Após secagem com 173230^ e recuperaram-se 39 g de IVd como misturas sin-anti.
extraíuvaooração
S-^LghO 9-12
Prepararam-se mais os exemplos 9-12 segundo o processo descrito no Exemplo 1. Eles são apresentados na tabela I.
no Exemplo 12, o produto (Va) não foi isolado na forma pura.
Determinou-se o rendimento por ^S-íÍíãE(CDOl^) : í 0.9(6H?0E^),
1.3(9H,CH2,0n) , 4.5(1H,OH=C).
produto pode ser utilizado como intermediário nas reacções seguintes sem dar origem a quaisquer produtos secundários.
TABELA I
Exemplo | Oomposto InsaturacLo | Produto | Rendimento 1) | Proporção 2) sin/anti |
> | A | |||
Q s | 1 1 | 10 | 3:9? | |
Ia | ||||
I | IVa | |||
<* | <°Ί | |||
10 | C1 j | 60 | 10:90 | |
.1 r | ||||
Ib | l _I J | |||
0 ·“ | ||||
IVb | ||||
11 | Γ Ί I | 24 | 3:97 | |
Ic | k— | |||
IVc | ||||
- 11 - |
1) os rendimentos não são optimisados.
2) a estereoauímica do aducto é baseada em analogia. Ver por exemplo 0. Kootelé e col, Buli. Soc. Chim. Belg., 198?,
96, 57 θ as referências ali citadas.
5) o composto IVc é obtido como uma mistura 50:50 de isómeros cis e trans em que a proporção de sin-anti de cada um é aproximadamente de 5:97·
EXELIPLO 15
Abertura de anel redutora da isoxazolidina IVd
Agitou-se numa garrafa de Parr a 70-8Q°G e 304-709 h?a de hidrogénio durante 15 horas uma mistura de 10 g de isoxazolidina IVd, 27 g de ácido p-toluenossulfónico e
1,5 g de Pd-C a 10% em 100 ml de isopropanol. Após arrefecimen to, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o isopropanol num alto vazio . Adicionou-se um excesso de PaOH 5-4 e extraiu-se a mistura com éter dietílico. Após secagem e evaporação recuperaram-se 8,3 g de uma mistura de ‘Via, VIb e VIc (S =
2-propilpentilo).
EXEXPLO 14
Oloração de hidroxialquil morfolinas VIb e VIc (R = 2-propilpentilo) e posterior descloração
Adicionaram-se 15 ml de cloreto de tioni- 12 -
lo a >,0 ò uma mistura dos compostos Via, Vlb e VIc (V = 2-propilpentilo) em n ml de cloroíormio e gitou-se a mistura a 20°C durante 5 horas e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Após evaporação adicionou-se NaOH 5M (25 ml) e extraiu-se a mistura com éter diecílico (5x15 ml) . Lavaram-se as fases combinadas de éter com água e solução salina.A secagem e evaporação produziram 4,8 g dos cloroanálogos e Via.
Esta mistura, juntamente com 5 g de catali sador de níquel de Raney, 5 S he trietilamina e 250 ml de dioxano, foi hidrogenada a 100°C e 12 MPa de hidrogénio durante 24 horas. Eiltrou-se a mistura reaccional através de Celite e evaporou-se. Adicionaram-se 50 ml de NaOH 5M θ extraíu-se a mistura com éter dietílico (5x15 ml). Após secagem e evaporação recuperaram-se 4,5 g de 5-(4-propilheptil)-morfolina pura.
EXEMPLO 15
Preparação de 5-(4-propilheptil)-4-morfolino-etanol
Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 2,5 g de 5-(4-propilheptil)morfolina, 5,5 g de cloroetanol, 1,1 g de iodeto de potássio e 7 ml de etanol. Em seguida adicionaram-se 0,5 S de KOH em 1,5 ml de etanol e continuou-se o refluxo durante 2 horas após o que se adicionaram mais 0,2 g de KOH em 1,0 ml de etanol. Seguiu-se ao refluxo du rante 7 horas -uma terceira adição de 0,1 g de KOH em 0,5 ml de etanol. Passadas mais 2 horas de refluxo evaporou-se o solvente e adicionaram-se 10 ml de água. Extraiu-se a mistura com érer dietílico (5x10 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combi nadas com solução salina. Após secagem e evaporação recuperaram-se 2,5 g de p-(4-propilheptil)-4-morfolino-etanol.
Claims (1)
- BEI7IKDI3AgOES- lã Processo para a preparação de delmopinol caracterizado pora) fazer-se reagir um composto de 4-propiliieptilo mono- ou poli-insaturado com a fórmula I ou II:I: 0H2=CH-PII: ΟΗΞΟ-R em que R e 2-propilpentilo opcionalmente com uma, duas ou três libações internas insaturadas, ou 2-substituído-2-pro pilpentilo possuindo opcionalmente uma ou duas ligações in ternas insaturadas tituível, com uma em que o 2-substituín orfolino nitrona (III e é um ^rupo subs-III para se obterem os compostos iV ou V;HIV-antiRIV-sinV en cue n é co.o ancerioraente definido,b) efectuer-se e. aberaura redutora de anel dos conpostos IV e V para os compostos Via, VIb e VIc possuindo as fórmulas:VIcVIbc) converterem-se os compostos VIb e VIc nos cloroanálogos corres oondentes,d) converterem-se os compostos obtidos na fase c) no comoosto Via ee) alquilar-se o composto Via para o delmopinol (3-(4-propilpentil)-morfolino-etanol).Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que o grupo substiauivel é escolhido de entre hidroxi, alcoxi, acetoxi ou tetrahidropiraniloxi.Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto insaturado com a fórmula I e em que H é 2-prouilpentilo, 2-propil-l-pentenilo, 2-pro pil-2-pentenilo ou 2-hidrozi-2-propilpentilo.- pa com a reivindicação 1Processo de acordo caractn-risado por se obter um composto com a fórmula II em que R é 2-propilpentilo.- 5a _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem os intermediários com as fórmulas em que R é 2-propilpentilo opcionalmente com uma, duas ou três ligações internas insaturadas ou 2-substitu£do-2-propilpentilo opcionalmente com uma ou duas ligações internas insaturadas em que 0 2-substituinte é um grupo substituível.Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obterem, intera diários em cue o grupo suo tituível é escolhido de entre hidroxi, alcoxi, alcoxi, acetoxi ou tetrahidropiraniloxi.Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obterem intermediários com a fórmula IV em R é 2-propilpentilo, 2-propil-l-pentilo, 2-propil-2-pentenilo ou 2-hidroxi-2-oropilpentilo.- 8& Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obterem intermediários com a fórmula V em que K é 2-propilpentilo.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos suecos apresentados em 24 de maio de 1984, sob os n°s. 8901838-6 e 8901837-8.Lisboa, 23 he ilaio de 19900 AGENTE OPICIáL DA PEOPSEDADE INDTjSTRTat,PROCESSO PARA Á PREPARAÇÃO DE PELUOPIEOLA invenção refere-se a um processo para a preparação de delmopinol que compreende:a) fazer-se reagir um composto de 4-propilheptilo mono- ou poli-insaturado com a fórmula I ou II:I: CK2=0H-R II: OHsC-R com uma morfolino nitrona (III)IIID) efectuar-se a abertura redutora de V para os compostos Via, VIb e VIc anel dos compostos IV e possuindo as fórmulas:VViaΗVIbVIcc) converterem-se VIb e VIc nos cloroanálogos corresponden tes ,d) converterem-se os compostos da fase b) no composto Viac) alquilar-se o composto Via para o delmopinol (3-(4-propilpentil)-morfolino-etanol).
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