PT94131B - Processo para a preparacao de delmopinol - Google Patents

Processo para a preparacao de delmopinol Download PDF

Info

Publication number
PT94131B
PT94131B PT94131A PT9413190A PT94131B PT 94131 B PT94131 B PT 94131B PT 94131 A PT94131 A PT 94131A PT 9413190 A PT9413190 A PT 9413190A PT 94131 B PT94131 B PT 94131B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
propylpentyl
compounds
compound
process according
vic
Prior art date
Application number
PT94131A
Other languages
English (en)
Other versions
PT94131A (pt
Inventor
Sven Erik Harry Hernestam
Bernt Harry Thelin
Marianne Elisabeth Seifert
Nils Arne Nilsson
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8901838A external-priority patent/SE8901838D0/xx
Priority claimed from SE8901837A external-priority patent/SE8901837D0/xx
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of PT94131A publication Critical patent/PT94131A/pt
Publication of PT94131B publication Critical patent/PT94131B/pt

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/281,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/301,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

delmopinol e um composto que tem .mstrado r o s cl υ g.co s promissores como inibidor de placas. Tem sido
assim utilizado como ingrediente por exemplo ea lavagens de boca e em pastas dentifricas. 0 delmopinol é um composto de morfolina cue é descrito na patente US 4.556.562. Esta patente também descreve vários processos de faoricação cue podem ser utilizados para a preparação deste tipo de composto de mor· lina. Até agora o delmopinol tem sido preparado em grande escala e com rendimentos aceitáveis de acordo com um processo cue compreende 15 fases. E óbvio que este processo de preparação e muito longo e exige muito trabalho. Existe assim,uma necessidade urgente de um processo de fabrico que seja menos con su idor e de mão de obra mas cue conduza ainda também a rendimentos aceitáveis numa grande escala.
A presente invenção proporciona uma solução para este problema.
Resumo da Invenção
De acordo com a invenção as isoxazolidinas (IV) e isoxazolinas (V) intermediárias e o delmopinol , 5-(4-propilheptil)-4-morfolinoetanol são preparados por um processo cue compreende as seguintes fases:
a) Ereparação de compostos de 4-propilheptilo mono- e poli-insaruraios I e II, com uma ligação olefínica ou acetilénica terminal.
Vl-c T>
x/ —- -* — j. b cue R é 2-propilpentilo contendo opcionalmente uma, duas on três ligações interna —prop iIpe nt i 1 o possuindo internas insaturadas, em subsuituível.
s insaturadas, ou 2-substituido-2opcionalmente uma ou duas ligações que o 2-substituinte é um grumo
b) azerem-se reagir os compostos de 4-propilheptilo mono- e •voli
-ii. satura los (I e II) coa morfolino niurona (III)
III para se obterem os compostos IV ou V.
em oue R é como definido para os compostos e II.
c) Efectuar-se uma abertura de anel redutora dos compostos IV para os compostos Via, VIb e VIc possuindo as fórmulas $ OH < =ΛΛ
VIb
Via
c o rre s oo ndente s.
e) donverterem-se os compostos da fase d) para o composto Via a
f) Alquilar-se o composto Via para o 5-(4-propiipentil) -morfolinoetanol (delmopinol).
Os compostos de 4-propilheptilo mono- e poli-insaturados I e II são preparados de acordo com os exemplos 1-5.
grupo substituível na fase a) pode ser qualquer dos grupos substituíveis habituais e é adequadamente escolhido de entre hidroxi, alcoxi, acetoxi ou tetrahidropiraniloxi.
A morfolino nitrona III, utilizada na fase
b) pode ser preparada a partir da K-hidroxilmorfolina por oxidação como por exemplo oxido mercúrio amarelo, paládio e outro oxidantes, ou a partir do mesmo precursor por oxii«y: mica ou electroquímica. Ela pode também ser preparada directamente a partir da morfolina por oxidação com 2-(fenilsulfon.il) -5-feniloxaairidina ou sor oxidação catalítica utilizando peró xido de hidrogénio e um catalisador, por exemplo dióxido de selénio ou tur.stato de sédio.
A morfolino nitrona é demasiadamente instável para ser isolada e é assim utilizada directamente cara reacção coc os compostos insaturados I e II.
Os compostos IV-anti e IV-sin (como racema tos) são produzidos de acordo com os exemplos 6-12 com rendimencos aceitáveis, e o material de partida não reagido é facil de recuperar e reciclar no processo . Os compostos obtidos são ae^saae».
diastereómeros era que os IV-anti representam 90-93% e os IV-sin representam 2-10%. A estereoquímica dos aductos ê baseada em analogia. Ver por exemplo 0. ou Eootelé e col., Buli. Soc. Chim. Belg., 1937, 96, 37 e as referências ali citadas. A estereoquímica dos compostos IV, bem como o grau de insaturaçao, não tem importância em relação à síntese total . Todos os compostos IV convergem para o mesmo produto final através las seguintes fases.
A fase c) pode ser efectnada por tratamento do composto IV e V, de preferência com um ácido por exemplo o ácido p-toluenossulfónico, num alcanol inferior, preferivelmente isopropanol num meio redutor. Este meio consiste num catalisador, preferivelmente Pd-G, sob pressão de hidrogénio, preferivelmente 304 - 709 kPa.
A fase d) é efectuada fazendo reagir a mis tura reaccional obtida na fase c) com um agente de cloração, preferivelmente por ebulição com cloreto de tionilo.
Na fase e) os compaebos obtidos na fase d) são desclorados por hidrogenação, preferivelmente com níquel de Raney como catalisador.
Einalmente na fase f), o composto Via é alquilado, preferivelmente por tratamento com cloroetanol e iodeto de potássio e, a intervalos, hidróxido de potássio para se obter 0 3-(4-propilheptil)-4-morfolino-etanol.
aspecto mais importante desta invenção refere-se aos intermediários IV e V, tal como definidos nas reivindicações, e á sua preparação, dado que estes são interme diários chave no processo para a preparação do delmopinol.
A invenção ê ainda ilusmrada pelos seguintes exemplos, nos quais os exemplos 1-5 referem-se a preparação dos alcenos/alcinos terminais. Os exemplos 5-12 referem-se à preparação das isoxazolidinas (IV) e isoxazolinas (V) e os exemplos 15-15 a preparação final do delmopinol.
EXEKffLOS
Preparação de 4-propil-l-hepteno (Ia)
A 100 g de brometo de 4-prooilheptilo em
400 ml de benzeno foram adicionados 90 g de t-BuQK em J00 ml de 1)1130 . manteve-se a temperatura inferior a 50°C durante a adição. Agitou-se a mistura durante 2 horas e adicionaram-se 600 ml de água. 3eparou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com éter do petróleo (p.e. 4G-5G°3). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e com solução salina. Após secagem com sulfato de sódio e evaporação destilou-se o residuo :
Rendimento; 23.2 g (p.-:. 5δ-59°0/?5 Torr) . 4:-1141:(0001^):(/^0.9(6Ι-:,ΟΕ2), 1.2(9H,CH2,OH) , 2.0(2H,01140=0) , 4,3-5.1(2h,0i4=C), 5-5-6 .0(111,011=0) irem xo de 4-propil-l,3-hspiadieno (1b) e ci s -7tr ans-4-oro nitre -50°C .eratur; — '~0·' +5°0 dura-te 15 horas pil-1,4-heptadleno (ic) a 30 g de PBr^ em 250 ml de éter dietílico seco foram lentamente adicionados 46 g de 4-hidroxi-4-propil1-neateno entre --;0°0 e -20°0 . Após a adição manteve-se a tem ntre -25^0 e -10°C durante 2 horas e em seguida a
Deitou-se a .mistura reaccional eia gelo (500 g) e adicionou-se éter dietílico (500 ml). Separou-se a o
fase etérea e lavou-se coz solução de bicarbonato de sódio (2x250 ml), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Se tomou-se o resíduo (60,0 g) em 250 ml de benzeno e 94 g de 1,8 -diazabiciclo/5.4.07undec-7-eno(l,5-5) θ refluxou-se durante 2 horas . Após arrefecer adicionaram-se 1000 ml de éter dietílico e lavou-se a solução de éter com HCI 5 ml (2x500 ml) e água (5x250 ml), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Destilou-se o resíduo (58,2 g) e obtiveram-se 50,6 g da fracçãcj) que destilou a 48-56°C/8 Torr. A cromatografia gasosa revelou que era constituído por 47% de cis/trans-4-propil-l,4-heptadieno (não separado) e 46% de 4-propil-l,5-heptadieno. Os isómeros 1,4- e 1,5- foram separados por cromatografia preparativa ás-líquido (Perkin Elmer F21) numa coluna de 12 m x 8 mm de com 20% de Oarbowax 20M, 180°0 e 192 kPa de pressão de azoto. 1H-H1mI(0D015) :
Ib: cf0.9(6H,CH ), 1 .5-1 .5(4H,CH~OC=C), 1.9-2.2(4H,OH~O=C), .9-5.1(2H,0H2=C), 5 ·8-5·9(1Η ,C=CHC=G), 6.5-6.?(1H ,0=00H=0;
lc: (Γ 0 .8-0.9(6H,CH3) , 1 .p-l-5(2H ,0H200=0) , 1.9-2.1(4H ,0H20=0) .
2.6- 2.8(2H ,C=00H20=0) , 4.9-5 .1(2H ,0H2=0) , 5 .1-5-5(1H ,OH=C) ,
5.6- 5·9(1Η,0Η=0)
EXEiPLO 5
Preparação de 4-hidroxi-4-propil-l-heptano (Id)
Adicionaram-se lentamente 115 g de 4-heptanona em 1000 ml de éter dietílico seco a uma solução de brometo dí arr_ magnésio preparada a partir de 56,p de magnésií e de 1?8 g de brometo de alilo em 500 ml de éter· dietíli co >ea adição refluxou-se a mistura durante tou-se a mistura reaccional numa mistura de 150 450 ml de cloreto de amónio a 20% e 350 ml de II i moras. uerde gelo a mmSe parou-se a lase de éter e extraiu-se a fase acuosa cora éter dietílico (5x100 ml) . Lavaram-se em seguida as fases orgânicas com binadas com uma solução de carbonato de sódio e água, secaram-se co.. sulfato le sólio e evaporaram-se. Destilou-se o resíduo ·
Rendimento : 162 o (p.e. 33—40°00/0 .1 torr) 1 1-2..11( ZÍD11;.) : 5 0.9(3H,0H-), 1.3-1.6(9H,CH2,0H), 2.1-2.3 (CH20=0) , 5·Ο-5·2(ΟΗ2=Ο) , 3.6-3.1(011=0)
Ξ.ΙΕ.ίΙΙΊΟ 4
Preparação de tosilato de 2-propilpentilo
A uma mistura de 52 g de 2-propilpentanol e 86 g de ácido p-toluenossulfónico em 175 ml de clorofórmio foram adicionados entre 0-30°C e numa atmosfera de azoto 48 g de piridina. Manteve-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 19 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, adicionou-se HCl 3M (300 ml). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água e solução salina. A secagem com sulfato de sódio e evaporação produziu 110 g de tosilato de 2-propilpentilo.
1H-Rlí:(GDG15) : £ 0.8(6H,01^), 1 .1-1.8(9H ,0H2 ,ΟΗ) , 2,4(3H ,ArCiQ 3.9(2H,00H2), 7.2-7.9(4H,ArH)
EXEMPLO 5
Preparação de 4-propil-l-heptino (lia)
Oarregou-se num frasco purgado com árgon com 18,4 g de complexo de acetilido de lítio e etilenodiamino. Adicionou-se em seguida DMSO (100 ml) e arrefeceu-se a mistura a 150°C. Adicionaram-se lentamente 50 g de p-toluenossulfonato de 2-propilpentilo. Após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida adicionaram-se cui dado semente 50 ml de água com agitação vigorosa (a temperatura foi manrida inferior a 35°C). Deitou-se a mistura em 600 ml de agua e extraiu-se com hexano (3x100 ml). Lavaram-se as fases de hexano combinadas com solução salina e secaram-se com sul8
fato de sódio. Separou-se o hexano por destilação e destilou-se o resíduo e pressão reduzida.
Rendimento: 15·! £ (?·©· 75-30°0/85 Torr) .
^4-3^( 0001^) : S O.9(6H,CH5), 1.5(9H, 0H2,CH),
1.9 (1H ,CH=O ) , 2.2( 2H,GH2G=C )
Procedimento geral para a preparação de isoxszolidinas (IV) e de isoxazolina (V) (processo A)
A uma mistura do alceno/alcino terminal (10 g) , morfolina (19 g) e Na2W0^.2H20 (2,7 g) θπι metanol (50
g) e etanol (50 g) foi adicionado H202 a 5% (9-5 g) a uma taxa de modo a manter a temperatura a 50-60°G . Adicionou-se mais etanol (100 ml) e manreve-se a mistura a 50-60°C durante 18 horas. Evaporou-se a maior parte do metanol/etanol em vazio após o que se adicionou água (500 ml) e extraíu-se a mistura com éter dietílico (4x50 ml). Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina. A secagem com sulfato de sódio e a evaporação produziu isoxazolidinas (IV)/isoxazolina (V).
(São oo síveis outras combinações de solventes por exemplo com
CHC17, tolueno, e 0H7G017).
5 3
E.hhlrhO 7
2reparação da isoxazolidina IVd (processo A)
Poram adicionados 70 o de a 55% a uma a a mistura de 51 £ de morfolina, 125 ml de metanol, 125 ml de eta·· mol, 19 g de 4-hidroxi-4-propil-l-heoteno e 4,3 g de l?a^70^.2H 0 a uma taxa suficiente para manrer a temperatura a 50-30 °C Adiciomou-se mais uma quantidade de 200 ml de etanol e manteve-se a nrsuura a 5õ-5Q°C durante 13 horas. Evaporou-se a maioi parte do metanol/etanol num alto vazio, após o cue se adicionaram 500 ml de água e extraiu-se a mistura com éter (4x200 ml).
Tratou-se a fase etérea com H01 (4x100 ...1)
13,5 o do material de partida. Alcalinisou-se e racupararam a fase acuosa écida e extraíu-se com éter. A secagem com sulfato evaporação produziram 5,9 b de IVd (90% anti + l0;á me souio de sin).
nxnm □0 8
Preparação da isoxazolidina IVd (processo 3)
Adicionaram-se Q35 S c.e a 30% a 330 g de norfolina e 52 g de Ha%.70.2HJD em 400 ml de água, lentacL· ‘-r mente com arrefecimento. Aanteve-se a temperatura da mistura reaccional inferior a 20°C . Adicionou-se em seguida metade des ta mistura de nitrona a uma mistura sob refluxo de 100 g de 4-hidroxi-4-propil-l-hep.eno e 900 ml de metanol. Após a adição contimuou-se o refluxo durante 2,5 noras após o oue se adicionou a segunda metade da mistura de uitrona e continuou-se o re fluxo durante mais 2,5 horas. Após se arrefecer a mistura, ela foi extraída com tolueno (7p0 sl). nxtraíu-se a mistura de tolueno com HCI 54i (650 ml). A partir da fase orgânica recuperaram-se 57 S do material de partida, 4-hidroxi-4-propil-1-hepte no. Ajustou-se a fase aquosa a pH l,S com VaHOH 5% e -se com tolueno (500 ml) . Após secagem com 173230^ e recuperaram-se 39 g de IVd como misturas sin-anti.
extraíuvaooração
S-^LghO 9-12
Prepararam-se mais os exemplos 9-12 segundo o processo descrito no Exemplo 1. Eles são apresentados na tabela I.
no Exemplo 12, o produto (Va) não foi isolado na forma pura.
Determinou-se o rendimento por ^S-íÍíãE(CDOl^) : í 0.9(6H?0E^),
1.3(9H,CH2,0n) , 4.5(1H,OH=C).
produto pode ser utilizado como intermediário nas reacções seguintes sem dar origem a quaisquer produtos secundários.
TABELA I
Exemplo Oomposto InsaturacLo Produto Rendimento 1) Proporção 2) sin/anti
> A
Q s 1 1 10 3:9?
Ia
I IVa
<* <°Ί
10 C1 j 60 10:90
.1 r
Ib l _I J
0 ·“
IVb
11 Γ Ί I 24 3:97
Ic k—
IVc
- 11 -
1) os rendimentos não são optimisados.
2) a estereoauímica do aducto é baseada em analogia. Ver por exemplo 0. Kootelé e col, Buli. Soc. Chim. Belg., 198?,
96, 57 θ as referências ali citadas.
5) o composto IVc é obtido como uma mistura 50:50 de isómeros cis e trans em que a proporção de sin-anti de cada um é aproximadamente de 5:97·
EXELIPLO 15
Abertura de anel redutora da isoxazolidina IVd
Agitou-se numa garrafa de Parr a 70-8Q°G e 304-709 h?a de hidrogénio durante 15 horas uma mistura de 10 g de isoxazolidina IVd, 27 g de ácido p-toluenossulfónico e
1,5 g de Pd-C a 10% em 100 ml de isopropanol. Após arrefecimen to, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o isopropanol num alto vazio . Adicionou-se um excesso de PaOH 5-4 e extraiu-se a mistura com éter dietílico. Após secagem e evaporação recuperaram-se 8,3 g de uma mistura de ‘Via, VIb e VIc (S =
2-propilpentilo).
EXEXPLO 14
Oloração de hidroxialquil morfolinas VIb e VIc (R = 2-propilpentilo) e posterior descloração
Adicionaram-se 15 ml de cloreto de tioni- 12 -
lo a >,0 ò uma mistura dos compostos Via, Vlb e VIc (V = 2-propilpentilo) em n ml de cloroíormio e gitou-se a mistura a 20°C durante 5 horas e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Após evaporação adicionou-se NaOH 5M (25 ml) e extraiu-se a mistura com éter diecílico (5x15 ml) . Lavaram-se as fases combinadas de éter com água e solução salina.A secagem e evaporação produziram 4,8 g dos cloroanálogos e Via.
Esta mistura, juntamente com 5 g de catali sador de níquel de Raney, 5 S he trietilamina e 250 ml de dioxano, foi hidrogenada a 100°C e 12 MPa de hidrogénio durante 24 horas. Eiltrou-se a mistura reaccional através de Celite e evaporou-se. Adicionaram-se 50 ml de NaOH 5M θ extraíu-se a mistura com éter dietílico (5x15 ml). Após secagem e evaporação recuperaram-se 4,5 g de 5-(4-propilheptil)-morfolina pura.
EXEMPLO 15
Preparação de 5-(4-propilheptil)-4-morfolino-etanol
Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 2,5 g de 5-(4-propilheptil)morfolina, 5,5 g de cloroetanol, 1,1 g de iodeto de potássio e 7 ml de etanol. Em seguida adicionaram-se 0,5 S de KOH em 1,5 ml de etanol e continuou-se o refluxo durante 2 horas após o que se adicionaram mais 0,2 g de KOH em 1,0 ml de etanol. Seguiu-se ao refluxo du rante 7 horas -uma terceira adição de 0,1 g de KOH em 0,5 ml de etanol. Passadas mais 2 horas de refluxo evaporou-se o solvente e adicionaram-se 10 ml de água. Extraiu-se a mistura com érer dietílico (5x10 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combi nadas com solução salina. Após secagem e evaporação recuperaram-se 2,5 g de p-(4-propilheptil)-4-morfolino-etanol.

Claims (1)

  1. BEI7IKDI3AgOES
    - lã Processo para a preparação de delmopinol caracterizado por
    a) fazer-se reagir um composto de 4-propiliieptilo mono- ou poli-insaturado com a fórmula I ou II:
    I: 0H2=CH-P
    II: ΟΗΞΟ-R em que R e 2-propilpentilo opcionalmente com uma, duas ou três libações internas insaturadas, ou 2-substituído-2-pro pilpentilo possuindo opcionalmente uma ou duas ligações in ternas insaturadas tituível, com uma em que o 2-substituín orfolino nitrona (III e é um ^rupo subs-
    III para se obterem os compostos iV ou V;
    H
    IV-anti
    R
    IV-sin
    V en cue n é co.o ancerioraente definido,
    b) efectuer-se e. aberaura redutora de anel dos conpostos IV e V para os compostos Via, VIb e VIc possuindo as fórmulas:
    VIc
    VIb
    c) converterem-se os compostos VIb e VIc nos cloroanálogos corres oondentes,
    d) converterem-se os compostos obtidos na fase c) no comoosto Via e
    e) alquilar-se o composto Via para o delmopinol (3-(4-propilpentil)-morfolino-etanol).
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que o grupo substiauivel é escolhido de entre hidroxi, alcoxi, acetoxi ou tetrahidropiraniloxi.
    Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto insaturado com a fórmula I e em que H é 2-prouilpentilo, 2-propil-l-pentenilo, 2-pro pil-2-pentenilo ou 2-hidrozi-2-propilpentilo.
    - pa com a reivindicação 1
    Processo de acordo caractn-risado por se obter um composto com a fórmula II em que R é 2-propilpentilo.
    - 5a _
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem os intermediários com as fórmulas em que R é 2-propilpentilo opcionalmente com uma, duas ou três ligações internas insaturadas ou 2-substitu£do-2-propilpentilo opcionalmente com uma ou duas ligações internas insaturadas em que 0 2-substituinte é um grupo substituível.
    Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obterem, intera diários em cue o grupo suo tituível é escolhido de entre hidroxi, alcoxi, alcoxi, acetoxi ou tetrahidropiraniloxi.
    Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obterem intermediários com a fórmula IV em R é 2-propilpentilo, 2-propil-l-pentilo, 2-propil-2-pentenilo ou 2-hidroxi-2-oropilpentilo.
    - 8& Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obterem intermediários com a fórmula V em que K é 2-propilpentilo.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos suecos apresentados em 24 de maio de 1984, sob os n°s. 8901838-6 e 8901837-8.
    Lisboa, 23 he ilaio de 1990
    0 AGENTE OPICIáL DA PEOPSEDADE INDTjSTRTat,
    PROCESSO PARA Á PREPARAÇÃO DE PELUOPIEOL
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de delmopinol que compreende:
    a) fazer-se reagir um composto de 4-propilheptilo mono- ou poli-insaturado com a fórmula I ou II:
    I: CK2=0H-R II: OHsC-R com uma morfolino nitrona (III)
    III
    D) efectuar-se a abertura redutora de V para os compostos Via, VIb e VIc anel dos compostos IV e possuindo as fórmulas:
    V
    Via
    Η
    VIb
    VIc
    c) converterem-se VIb e VIc nos cloroanálogos corresponden tes ,
    d) converterem-se os compostos da fase b) no composto Via
    c) alquilar-se o composto Via para o delmopinol (3-(4-propilpentil)-morfolino-etanol).
PT94131A 1989-05-24 1990-05-23 Processo para a preparacao de delmopinol PT94131B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901838A SE8901838D0 (sv) 1989-05-24 1989-05-24 New process and intermediates
SE8901837A SE8901837D0 (sv) 1989-05-24 1989-05-24 Substituted isoxazolidines and isoxazolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT94131A PT94131A (pt) 1991-01-08
PT94131B true PT94131B (pt) 1997-01-31

Family

ID=26660511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94131A PT94131B (pt) 1989-05-24 1990-05-23 Processo para a preparacao de delmopinol

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5155220A (pt)
EP (1) EP0426826B1 (pt)
JP (1) JP3042876B2 (pt)
KR (1) KR0176248B1 (pt)
CN (1) CN1039325C (pt)
AT (1) ATE104968T1 (pt)
AU (1) AU631648B2 (pt)
CA (2) CA2032513C (pt)
DD (1) DD300104A5 (pt)
DE (1) DE69008486T2 (pt)
DK (1) DK0426826T3 (pt)
ES (1) ES2053195T3 (pt)
FI (1) FI97057C (pt)
GE (1) GEP19971047B (pt)
GR (1) GR1001407B (pt)
HU (1) HU205118B (pt)
IE (1) IE65640B1 (pt)
IL (1) IL94427A (pt)
LV (1) LV10276B (pt)
MD (1) MD423C2 (pt)
NO (2) NO179870C (pt)
NZ (1) NZ233730A (pt)
PH (1) PH31619A (pt)
PT (1) PT94131B (pt)
RU (1) RU2042670C1 (pt)
WO (1) WO1990014342A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5147632A (en) * 1990-10-31 1992-09-15 Warner-Lambert Company Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent
GB9226857D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Boyd Edward A Pharmaceutical compositions
US5552757A (en) * 1994-05-27 1996-09-03 Littelfuse, Inc. Surface-mounted fuse device
US6878004B2 (en) * 2002-03-04 2005-04-12 Littelfuse, Inc. Multi-element fuse array
CA2526209A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Btg International Limited Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds
CN100408382C (zh) * 2003-11-26 2008-08-06 力特保险丝有限公司 交通工具电气保护装置及利用该装置的系统
GB0523435D0 (en) * 2005-11-17 2005-12-28 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Process
PL1951374T3 (pl) 2005-11-22 2017-07-31 Maelor Laboratories Limited Leczenie zakażeń kieszonki poddziąsłowej
GB0602424D0 (en) * 2006-02-07 2006-03-22 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Compounds
GB0604018D0 (en) * 2006-02-28 2006-04-05 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Method
GB0615814D0 (en) 2006-08-09 2006-09-20 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Medicament
GB201105162D0 (en) 2011-03-28 2011-05-11 Lane Jonathan Improved deodorant formulations
IT201600130538A1 (it) 2016-12-23 2018-06-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione del delmopinolo
IT201600130729A1 (it) 2016-12-23 2018-06-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo
IT201600130642A1 (it) 2016-12-23 2018-06-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo
IT201700076821A1 (it) 2017-08-24 2019-02-24 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Nuovo sale del delmopinolo
EP4096571A4 (en) * 2020-01-31 2024-03-06 You First Services, Inc. METHOD FOR PRODUCING DELMOPINOL AND SALTS THEREOF

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE439011B (sv) * 1980-03-21 1985-05-28 Ferrosan Ab Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav
JPS59164762A (ja) * 1983-03-09 1984-09-17 Univ Osaka 第2アミンからニトロンを合成する方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO911873L (no) 1991-01-11
CA2032513A1 (en) 1990-11-25
EP0426826B1 (en) 1994-04-27
EP0426826A1 (en) 1991-05-15
ES2053195T3 (es) 1994-07-16
HUT57215A (en) 1991-11-28
DE69008486D1 (de) 1994-06-01
MD423C2 (ro) 1996-09-30
DE69008486T2 (de) 1994-09-15
LV10276B (en) 1995-08-20
KR0176248B1 (en) 1999-03-20
GEP19971047B (en) 1997-11-26
PT94131A (pt) 1991-01-08
NO180120C (no) 1997-02-19
NZ233730A (en) 1992-09-25
PH31619A (en) 1999-01-12
NO910131L (no) 1991-01-11
CA2032513C (en) 1996-12-17
ATE104968T1 (de) 1994-05-15
CN1048218A (zh) 1991-01-02
WO1990014342A1 (en) 1990-11-29
NO910131D0 (no) 1991-01-11
FI97057B (fi) 1996-06-28
RU2042670C1 (ru) 1995-08-27
DK0426826T3 (da) 1994-07-04
AU5675890A (en) 1990-12-18
IL94427A0 (en) 1991-03-10
IE901748L (en) 1990-11-24
FI97057C (fi) 1996-10-10
LV10276A (lv) 1994-10-20
IE65640B1 (en) 1995-11-15
JPH04500219A (ja) 1992-01-16
NO180120B (no) 1996-11-11
CA2187114C (en) 2002-03-19
GR900100397A (en) 1991-10-10
GR1001407B (el) 1993-11-30
HU905108D0 (en) 1991-07-29
NO179870C (no) 1997-01-02
IL94427A (en) 1994-07-31
AU631648B2 (en) 1992-12-03
FI910148A0 (fi) 1991-01-11
JP3042876B2 (ja) 2000-05-22
CA2187114A1 (en) 1990-11-25
NO179870B (no) 1996-09-23
DD300104A5 (de) 1992-05-21
US5155220A (en) 1992-10-13
CN1039325C (zh) 1998-07-29
NO911873D0 (no) 1991-05-14
KR920701181A (ko) 1992-08-11
HU205118B (en) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT94131B (pt) Processo para a preparacao de delmopinol
MX2010014224A (es) Un proceso para la preparacion del promotor de apoptosis abt-263.
GB2111488A (en) 1-oxa- and 1-thia-spirocyclic compounds
TW200800886A (en) Histamine-3 receptor antagonists
JP2021035958A (ja) 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
US2971001A (en) Quaternary salts of triphenylethanols, -ethylenes, and -ethanes
JP5202326B2 (ja) デルモピノールとその誘導体の製造方法
CA2702745A1 (en) Trisubstituted piperidines
CN104447447B (zh) 一个新的化合物及其制备方法和消除方法
Nadia et al. Simple and efficient cleavage reaction of the boc group in heterocyclic compounds
JPH0421691A (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
JPH02178287A (ja) 光学活性ベンゾオキサジン及びベンゾチアジン及びそれらの立体選択的製造方法
JPS5835177A (ja) 2−環状アミノ−2−(1,2−ベンズイソキサゾ−ル−3−イル)酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第4級アンモニウム塩類
Eck et al. A stereospecific synthetic route to campherenone, campherenol, epicampherenone, β-santalene, epi-β-santalene, ylangocamphor, copacamphor, sativene, and copacamphene
CA2699889A1 (en) 4,4-disubstituted piperdines
US3124577A (en) Hydroxyalkyl cyclic amlno
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
CN108395396A (zh) 一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法
JPS5944313B2 (ja) インダゾ−ル誘導体の製法
CA1086732A (en) Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl) morpholine derivative
ES2214506T3 (es) Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacion de 5,7-dihidro-3-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil)-6h-pirrolo-(4,5-f)-1,2-bencisoxazol-6-ona.
TW200475B (pt)
US3079440A (en) Hindered acetylenic amines
BR112018077155B1 (pt) Processo para preparar um composto
JP2007145768A (ja) ビシクロヘキサン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19961016

PD3A Change of proprietorship
PC3A Transfer or assignment

Free format text: 19990917 BIOSURFACE PHARMA AKTIEBOLAG SE

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20111017