CN1039325C - 制备德尔吗蒎醇的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于用具有下列通式的中间体制备德尔吗蒎醇(Delmopinol)的新方法。
其中R为任意地含有1、2或3个内部不饱和键的2-丙基戊基，或任意地含有1或2个内部不饱和键的2-取代-2-丙基戊基，其中2位取代基是一离去基团。

Description

制备德尔吗蒎醇的新方法
本发明涉及制备德尔吗蒎醇(delmopinol)(rec INN)的新方法及其该方法中所用的新的中间体。
Figure C9010308800051
      德尔吗蒎醇
德尔吗蒎醇是一种用作斑块抑制剂已显示出很有前途的效果的化合物，所以趋于用它作为口腔清洗液和牙膏的成分。德尔吗蒎醇是吗啉代化合物，它被描述于美国专利4,636,382中，该专利还描述了用于制备此类吗啉代化合物的几种制备方法。迄今，按照包括16个步骤的方法，以可接受的产率，大规模地制备德尔吗蒎醇。显然，这种制备方法费时费力，因此，急需提供一种少时省力又可获得可接受的产率，也可大规模生产的制备方法。
本发明即提供此问题的解决方法。
根据本发明，中间体异噁唑烷(IV)和异噁唑啉(V)以及德尔吗蒎醇，3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇以包括下列步骤的方法制备：
a)制备含有一个末端烯键或炔键的单和多不饱和的4-丙基庚基化合物I和II。
I：CH2＝CH-R    II：CH≡C-R其中R是任意地含有1，2或3个内部不饱和键的2-丙基戊基，或任意地含有1或2个内部不饱和键的2-取代-2-丙基戊基，其中2位取代基是一离去基团。
b)单和多不饱和的4-丙基庚基化合物(I和II)与吗啉硝酮(III)反应
Figure C9010308800061
生成化合物IV或V。R的定义如化合物I和II。
c)化合物IV和V还原开环成具有下列通式的化合物VIa，VIb和VIc：
Figure C9010308800063
d)转化VIb和VIc为相应的氯代类似物。
e)将步骤d)中的化合物转化为化合物VIa。
f)烷基化化合物VIa为3-(4-丙基戊基)-吗啉-乙醇(德尔吗蒎醇)。
单和多不饱和的4-丙基庚基化合物I和II根据实施例1-5制得。
步骤a)中的离去基团可以为任意的一般离去基团，适宜地选自羟基、烷氧基、乙酰氧基或四氢吡喃基氧基。
步骤b)中所用的吗啉硝酮III可用如黄色氧化汞、钯和其它氧化剂氧化N-羟基吗啉而制得，或用光化学或电化学氧化同一前体得到。它亦可由2-(苯基磺酰基)-3-苯基噁吖丙啶氧化或用过氧化氢和催化剂如二氧化硒或钨酸钠催化氧化吗啉而直接制得。
吗啉硝酮不稳定而不能分离，可直接用其和不饱和化合物I和II反应。
化合物IV-反式和IV-顺式(为外消旋体)根据实施例6-12以可接受的产率制得，在此方法中，未反应的起始原料很容易回收和循环使用。生成的化合物为非对映体，其中IV-反式占90-98％，IV-顺式占2-10％。加成物的立体化学基于类推，参见如C.Hootele等，Bull.Soc.Chim.Belg.，1987，96，57以及其中所引的参考文献，化合物IV的立体化学及不饱和度在整个合成中不是重要的。所有的化合物IV通过下列步骤集中到同一最终产物。
步骤c)是在还原环境中将化合物IV和V优选地用酸如对甲苯磺酸在低烷基醇优选的是异丙醇中处理，该还原环境由一催化剂优选的是Pd-C，一定的氢气压优选为3-7atm所构成。
步骤d)是将步骤c)的反应混合物与氯化剂反应，优选的是和亚硫酰氯共沸。
在步骤e)中，将从步骤d)得到的化合物通过氢化脱氯，优选地用阮内镍作催化剂。
在最后的步骤f)中，化合物VIa被烷基化，优选的是用氯乙醇和碘化钾，有时用氢氧化钾处理，得到所需的3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇。
本发明最重要的方面是关于中间体IV和V(它被定义于权利要求书中)及其制备。因为它们是生产德尔吗蒎醇方法中关键的中间体。
本发明通过下述实施例予以进一步阐述，其中，实施例1-5是关于末端烯烃/炔烃的制备，实施例6-12是关于异噁唑烷(IV)和异噁唑啉(V)的制备，实施例13-15则是德尔吗蒎醇的最后的制备。
实施例1
4-丙基-1-庚烯(Ia)的制备
将90g叔丁醇钾的300ml的DMSO溶液加到100g的4-丙基庚基溴的400ml苯溶液中，在加料过程中保持温度低于50℃。混合物搅拌2小时，加入600ml水。分离有机相，水相以石油醚(b.p.40-60℃)萃取，合并有机相，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发后，蒸馏残余物，得到23.2g(b.p.56-59℃/75乇)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.9(6H，CH3)，1.2(9H，CH2，CH)，2.0(2H，CH2C＝C)，4.8-5.1(2H，CH2＝C)，5.5-6.0(1H，CH＝C)
实施例2
4-丙基-1，3-庚二烯(Ib)和顺/反-4-丙基-1，4-庚二烯(Ic)的制备
在-30℃至-20℃下，将46g的4-羟基-4-丙基-1-庚烯慢慢加到80gPBr3的250ml无水乙醚溶液中。加完后，温度保持-25℃到-10℃两小时，然后在+5℃下保持15小时，将反应混合物倒在冰(500g)上，加入乙醚(500ml)，分离醚相，用碳酸氢钠溶液(2×250ml)洗涤，MgSO4干燥，蒸发。将残余物(60.0g)溶于250ml苯和94g1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)中，回流2小时。冷却后，加入1000ml乙醚，醚液用5M的HCl(2×300ml)和水(3×250ml)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。蒸馏残余物(38.2g)得到48-56℃/8乇馏分30.6g。气相色谱显示含47％的顺/反-4-丙基-1，4-庚二烯(未分离)和46％的4-丙基-1，3-庚二烯。1，4-和1，3-异构体用制备型气液色谱(Perkin Elmer F21)分离，色谱柱为12M×8MM，用20％的聚乙二醇20M，温度为180℃，氮气压为1.9atm。1H-NMR(CDCl3)：Ib：δ0.9(6H，CH3)，1.3-1.5(4H，CH2CC＝C)，1.9-2.2(4H，CH2C＝C)，4.9-5.1(2H，CH2＝C)，5.8-5.9(1H，C＝CHC＝C)，6.5-6.7(1H，C＝CCH＝C)Ic：δ0.8-0.9(6H，CH3)，1.3-1.5(2H，CH2CC＝C)，1.9-2.1(4H，CH2C＝C)，2.6-2.8(2H，C＝CCH2C＝C)，4.9-5.1(2H，CH2＝C)，5.1-5.3(1H，CH＝C)，5.6-5.9(1H，CH＝C)
实施例3
4-羟基-4-丙基-1-庚烯(Id)的制备
将113g4-庚酮的1000ml无水乙醚溶液慢慢加到由36.5g镁和178g烯丙基溴的500ml无水乙醚溶液制得的烯丙基溴化镁溶液中，加毕，混合物回流10小时。反应混合物倾入150g冰、450ml的20％NH4Cl和350ml的5MHCl的混合物中，分离醚相，水相以乙醚(3×100ml)萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥、蒸发。蒸馏残余物，得到142g(b.p.38-40℃/0.1乇)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.9(6H，CH3)，1.3-1.6(9H，CH2，OH)，2.1-2.3(CH2C＝C)，5.0-5.2(CH2＝C)，5.6-6.1(CH＝C)。
实施例4
甲苯磺酸2-丙基戊酯的制备
在0-3℃，氮气氛下，将48g吡啶加到52g2-丙基戊醇和86g对甲苯磺酸的175ml氯仿溶液的混合物中，混合物在0℃下保持30分钟，室温下保持19小时。反应混合物冷却后，加入3M HCl(300ml)。分离有机相，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发得到110g甲苯磺酸2-丙基戊酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.8(6H，CH3)，1.1-1.8(9H，CH2，CH)，2.4(3H，ArCH3)，3.9(2H，OCH2)，7.2-7.9(4H，ArH)
实施例5
4-丙基-1-庚炔(IIa)的制备
在通氩气的烧瓶中加入18.4g的乙炔锂·乙二胺的配合物，然后加入DMSO(100ml)，并将混合物冷却到15℃，慢慢加入50g对甲苯磺酸2-丙基戊酯，加毕，混合物于室温下搅拌1小时，然后，在剧烈搅拌下，小心地加入50ml水(温度保持在35℃以下)。混合物倾入600ml水中，用己烷(3×100ml)萃取，合并己烷相，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。蒸去己烷，减压蒸馏残余物得到13.1g(b.p.75-80℃/85乇)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.9(6H，CH3)，1.3(9H，CH2，CH)，1.9(1H，CH≡C)，2.2(2H，CH2C≡C)
实施例6
制备异噁唑烷(IV)和异噁唑啉(V)的一般方法
(方法A)
在末端烯烃/炔烃(10g)、吗啉(19g)和Na2WO4·2H2O(2.7g)的甲醇(50g)和乙醇(50g)溶液的混合物中加入35％H2O2(43g)，加料速度限保持温度在50-60℃。再加入另外的乙醇(100ml)，混合物在50-60℃保持18小时，真空蒸发掉大部分甲醇/乙醇，随后加入水(300ml)，用乙醚(4×50ml)萃取混合物。有机相以水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发得到异噁唑烷(IV)/异噁唑啉(V)。
(其它的溶剂组合亦可，如用CHCl3、甲苯和CH3CCl3)
实施例7
异噁唑烷IVd的制备(方法A)
将70g35％H2O2加到31g吗啉、125ml甲醇、125ml乙醇，19g4-羟基-4-丙基-1-庚烯和4.8gNa2WO4·2H2O的混合物中，加料速度限保持温度在50-80℃，加入另外200ml乙醇，混合物于50-60℃保持18小时，在好的真空条件下蒸去大部分甲醇/乙醇，随后加入600ml水，混合物用醚(4×200ml)萃取。醚相用5MHCl(4×100ml)处理，回收得到13.5g起始原料。将酸性水相碱化并用醚萃取，Na2SO4干燥并蒸发得到5.9gIVd(90％反式+10％顺式)。
实施例8
异噁唑烷IVd的制备(方法B)
在缓慢冷却下将735g30％H2O2加到330g吗啉和52gNa2WO4·2H2O的400ml水溶液中，反应混合物的温度保持低于20℃。将此硝酮混合物的-半加到回流的100g4-羟基-4-丙基-1-庚烯和900ml甲醇的混合物中，加完后继续回流2.5小时，随后再加入另一半硝酮混合物，继续回流2.5小时。冷却后，混合物用甲苯(750ml)萃取，甲苯混合物用5MHCl(650ml)萃取。从有机相中回收得到57g的起始原料，4-羟基-4-丙基-1-庚烯。用5M的NaOH调节水相的PH值至8.8，用甲苯(500ml)萃取。经Na2SO4干燥并蒸发后得到37gIVd，为顺式-反式混合物。
实施例9-12
其它实施例9-12可根据实施例6中所述的方法制备，它们被列于表I中。
在实施例12中，产物(Va)未分离成纯品，产物用核磁确定，1H-NMR(CDCl3)：δ0.9(6H，CH3)，1.3(9H，CH2，CH)，4.5(1H，CH＝C)。该产物可用作后续反应的中间体，没有任何副产物。
表I
Figure C9010308800131
1)、非最佳产率。
2)、加成物的立体化学基于类推，参见如C.Hootele等，Bull.Soc.Chim.Belg.，1987.96，57及其中所引的参考文献。
3)、化合物IVc是以50∶50的顺式/反式异构体混合物形成，其每一化合物的顺式一反式的比例约为3∶97。
实施例13
异噁唑烷IVd的还原开环
在70-80℃，氢气压为3-7atm下，将10g异噁唑烷IVd，27g对甲苯磺酸和1.5g10％的Pd-C的100ml异丙醇溶液的混合物于帕尔釜(Parr bottle)中振荡15小时，冷却后，过滤反应混合物，在好的真空条件下蒸去异丙醇，加入过量的5M的NaOH，混合物用乙醚萃取。干燥后，蒸发得到8.8g VIa、VIb和VIc(R＝2-丙基戊基)的混合物。
实施例14
羟烷基吗啉VIb和VIc(R＝2-丙基戊基)的氯化及随后的脱氯
将15ml亚硫酰氯加到5.0g的化合物VIa，VIb和VIc(R＝2-丙基戊基)混合物的7ml氯仿溶液中，混合物在20℃下搅拌3小时，回流1小时，蒸发后，加入5M的NaOH(25ml)，混合物用乙醚(3×15ml)萃取，合并醚相，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发得到4.8g氯代类似物和VIa。
将上述混合物和5g阮内镍催化剂、5g三乙胺及250ml二噁烷-起在100℃、120atm的氢气压下氢化24小时，反应混合物通过Celite过滤、蒸发。加入30ml5M的NaOH，混合物用乙醚(3×15ml)萃取，干燥蒸发后得到4.3g纯的3-(4-丙基庚基)-吗啉。
实施例15
3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇的制备
将2.5g3-(4-丙基庚基)吗啉、3.5g氯乙醇、1.1g碘化钾和7ml乙醇的混合物回流5小时，然后加入0.3gKOH的1.5ml乙醇溶液，继续回流2小时，再加入0.2gKOH的1.0ml乙醇溶液，回流7小时，接着第三次加入0.1gKOH的0.5ml乙醇溶液，经再回流2小时后，蒸发溶剂，加入10ml水，用乙醚(3×10ml)萃取混合物，合并有机相，用盐水洗涤，干燥并蒸发后，得到2.5g3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇。

Claims (6)

1.一种制备德尔吗蒎醇的方法所述方法包括以下步骤：(A)制备式(IV)和式(V)化合物，
Figure C9010308800022
式中R代表任选具有一个内部双键的2-丙基戊基，或2-取代的-2-丙基戊基，所述2-取代基是离去基团，
该方法包括将按式(I)或(II)的单或多不饱和的4-丙基戊基化合物CH2＝CH-R    CH≡C-R
I            II其中R的定义同上，与按式(III)的吗啉硝酮进行反应而生成对应的式(IV)或式(V)化合物，
Figure C9010308800023
(B)
(a)将式(IV)和(V)化合物进行还原开环，成为式(VIa)、(VIb)和(VIc)化合物：
Figure C9010308800031
式中R′代表2-丙基戊基；
(b)将步骤(a)中的化合物(VIb)和(VIc)应用一种氯化剂转化成为相应的氯代化合物；
(c)将步骤(b)所得化合物氢化脱氯，使之转化成为步骤(a)所定义的式(VIa)化合物；
(d)将(c)步骤所得的式(VIa)化合物进行2-羟乙基的烷基化，成为德尔吗蒎醇，即3-(4-丙基庚基)吗啉-乙醇。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述离去基团选自羟基或四氢吡喃基氧基。
3.权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤(A)的产物是式(IV)化合物，其中R是选自：2-丙基戊基、2-丙基-1-戊烯基、2-丙基-2-戊烯基、2-羟基-2-丙基戊基。
4.权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤(A)的产物是式(V)化合物，其中R是2-丙基戊基。
5.权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤(B)-(b)是在有机溶剂中进行，使用亚硫酰二氯作为氯化剂。
6.权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤(B)-(d)的烷基化是在乙醇中、在碘化钾和氢氧化钾存在下在回流温度与氯代乙醇进行反应。
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