DD300104A5

DD300104A5 - Substituierte isoxazolidine und isoxazoline

Info

Publication number: DD300104A5
Application number: DD340953A
Authority: DD
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1990-05-23
Publication date: 1992-05-21
Also published as: EP0426826A1; NO180120C; CA2187114C; IE901748L; NO911873L; CA2187114A1; AU5675890A; FI97057B; DK0426826T3; PH31619A; HU205118B; FI910148A0; NO179870C; HUT57215A; ATE104968T1; DE69008486T2; PT94131A; NZ233730A; NO910131L; NO911873D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Delmopinol unter Verwendung von Zwischenverbindungen mit den Formeln, wobei R - 2-Propylpentyl mit wahlweise einer, zwei oder drei ungesaettigten Innenbindungen oder * mit wahlweise einer oder zwei ungesaettigten Innenbindungen, wobei der 2-Substituent eine Austrittsgruppe ist. Formeln{Verfahren; Herstellung; Delmopinol; Zwischenverbindungen; Isoxazolidine; Isoxazoline; Austrittsgruppe}

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von üelmopinol (reclNN) sowie neue in diesem Verfahren verwendete Zwischenverbindungen

-O,

OH Delmopinol

Delmopinol ist eine Verbindung, die als Plaque-Hemmstoff vielversprechende Ergebnisse lieferte. Daher beabsichtigt man, sie

z. B. als Bestandteil von Mundwasser oder Zahnpasten zu verwenden. Delmopinol ist eine Morpholinverbindung, die in dem US-Patent 4636382 beschrieben wird.

In diesem Patent werden außerdem einige Herstellungsverfahren beschrieben, die zur Herstellung dieser Art Morpholinverbindungen genutzt werden können. Bis jetzt wurde Delmopinol großtechnisch mit einer akzeptablen Ausbeute in einem 16 Schritte umfassenden Prozeß hergestellt. Es ist offensichtlich, daß dieser Herstellungsprozeß sowohl zeit· als auch arbeitsaufwendig ist. Aus diesem Grunde ist die Entwicklung eines weniger zeit- und arbeitsaufwendigen Herttellungsverfahrens, bei dem auch in großtechnischem Maßstab akzeptable Ergebnisse erzielt werden, dringend erforderlich.

Die vorliegende Erfindung bietet eine Lösung dieses Problems.

Erfindungsgemäß werden die Zwischenverbindungen darstellenden ^oxazolidine (IV), Isoxazoline (V) und Delmopinol, 3-(4-Propylheptyl)...4-morpholinethanol in einem folgende Schritte umfassenden Prozeß hergestellt:

a) Herstellung der einfach und mehrfach ungesättigten 4-Propylheplyl-Vei bindung I und Il mit einer endständigen olefinischen odor Dreifachbindung.

I: CH₂=CH-R II: CH=C-R

wobei R - 2-Pro,,/pentyl mit wahlweise einer, zwei ode; drei ungesättigten Innenbindungen oder 2-subst.-2-Propylpentyl mit wahlweise einer oder zwei ungesättigten Innenbindungen, wobei der 2-Substituent eine Austrittsgnippe darstellt.

b) Reaktion der einfach und mehrfach ungesättigten 4-Propylheptyl-Verbindung (I und II) mit Morpholinnitron (III)

I ⁺ O-

zur Erzeugung der Verbindungen IV oder V.

IV-anti IV-syn V

R ist definiert wie bei den Verbindungen I und II.

c) Reduktive Ringöffnung bei den Verbindungen IV und V, so daß die Verbindungen Via, VIb und VIc mit folgenden Formeln

entstehen:

VIa

CkX,

VIb VIc

d) Überführen von VIb und VIc in die entsprechenden Chloranaloge.

e) Überführen der Verbindungen aus Schritt d) in die Verbindung VIa und

f) Alkylierung der Verbindung VIa zu 3-(4-Propylpentyl)-morpholinethanol (Delmopinol).

Die einfach und mehrfach ungesättigten 4-Propylheptyl-Verbindungen I und Il werden entsprechend den Ausführungsbeispielen 1-5 hergestellt.

Die Austrittsgruppe in Schritt a) kann eine der üblichen Austrittsgruppen sein und wird am besten unter den folgenden

ausgewählt: Hydroxy, Alkoxy, Acetoxy bzw. Tetrahydropyranyloxy.

Das in Schritt b) vorwendete Morpholinnitron III kann durch Oxydation z. B. mit gelbem Quecksilberoxid, Palladium und anderen Oxydationsmitteln aus N-Hydroxylmorpholin hergestellt werden, oder auch - aus der gleichen Vorstufe- durch photochemische oder elektrochemische Oxydation. Es kann gleichfalls durch Oxydation mit 2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxazifidiri direkt aus

Morpholin hergestellt werden oder durch katalytische Oxydation unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und z. B.

Seleniumdioxid oder Natriumwolframat als Katalysator.

Das Morpholinnitron ist für die Isolierung zu instabil und wird daher für die Reaktion mit den ungesättigten Verbindungen I und

Il direkt verwendet.

Die Verbindungen IV-anti und IV-syn (als Racemate) werden gemäß den Ausführungsbeispielen 6-12 mit akzeptablen Ausbeuten erzeugt, und das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial kann auf einfache Weise wiedergewonnen und dem Prozeß erneut

zugeführt werden. Bei den gebildeten Verbindungen handelt es sich um Diastereomere, wobei die IV-anti-Verbindungen 90-98% ausmachen und die IV-syn-Verbindungen 2-10%. Die Stereochemie der Addukte basiert auf der Analogie (siehe z. B. C. Hootelo u.a.. Bull. Soc. Chim. BeIg., 96 (1987), S.57 und die dort angeführten Literaturangaben). Die Stereochemie der Verbindungen IV sowie der Ungesättigtheitsgrad ist hinsichtlich der gesamten Synthese nicht von Bedeutung. Durch die folgenden Schritte bilden alle Verbindungen IV letztendlich das gleiche Endprodukt.

Schritt c) kann als Behandlung der Verbindungen IV und V mit einer Säure, z. B. p-Toluensulfonsäure, in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, in reduk.ivem Milieu, bestehend aus einem Katalysator, vorzugsweise Pd-C, in !-^-Atmosphäre,

unter dem Druck von vorzugsweise 3-7 atm, ausgeführt werden. ·

Schritt d) erfolgt als Umsetzung des Reaktionsgemisches aus Schritt c) mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise als Kochen mit Thionylchlorid.

In Schritt e) werden die Verbindungen aus Schritt d) durch Hydrierung, vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator,

dechloriert.

In Schritt f) schließlich wird die Verbindung VIa alkyliert, vorzugsweise durch Behandlung mit Chlorethanol und Kaliumiodid

und, in Abständen, mit Kaliumhydroxid, um den gewünschten 3-(4-Propylheptyl)-4-morpholinethanol zu erhalten.

Der wichtigste Aspekt dieser Erfindung betrifft-wie in den Ansprüchen beschrieben-die Zwischenverbindungen IV und V sowie deren Herstellung, da diese im Prozeß der Delmopinolpioduktion die Schlüsselverbindungen darstellen. Die Erfindung wird

durch die folgenden Ausführungsbeispiele weiter erläutert, von denen die Beispiele 1-5 die Herstellung der endständigen Alkene und Alkine betreffen. Die Ausführungsbeispiele 6-12 betreffen die Herstellung der Isoxazolidone (IV) und Isoxazoline (V) und die Ausführungsbeispiele 13-15 die Herstellung des Endproduktes Delmopinol.

Ausführungsbeispiele Ausführungsbeispiel 1 Herstellung von 4-Propyl-1-heptylen (la) Zu 100g 4-Propylheptylenbromid in 400ml Benzen wurden 90g t-BuOK in 300 ml DMSO zugegeben. Die Temperatur wurde

während der Zugabe unter 50⁰C gehalten. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann mit 600ml Wasser versetzt. Dieorganische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Petrolether (Siei ibereich 40-60⁰C) extrahiert. Die vereinigtenorganischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ und dem Eindampfenwurde der Rückstand destilliert. Ausbeute: 23,2g (Siedebereich 56-59°C/75 Torr). Ή-NMR (CDCI₃): δ 0,9 (6 H, CH₃), 1,2 (9 H, CH₂,

CH), 2,0 (2 H, CH₂C=C), 4,8-5,1 (2H, CH₂=C), 5,5-6,0 (1H, CH=C) Ausführungsbeispiel 2 Herstellung von 4-PropyM,3-heptadien (Ib) und cle/trane-4-PropyM,4-heptadlen (Ic) Zu 80g PBr₃ in 250ml trockenem Diethylether wurden 46g 4-Hydroxy-4-propyl-1-heptylen bei -30 bis -20°C langsam

zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Temperatur 2 Stunden bei -25 bis -10°C und weitere 15 Stunden bei +5⁰C gehalten.

Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (500g) gegossen und Diethylether (500 ml) zugesetzt. Die Etherphase wurde

abgetrennt und mit NaHCO₃-Lösung (2 x 250ml) gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und verdampft. Der Rückstand (60,0g)wurde in 250ml Benzen und 94g i.e-DiazabicyclolSAOlundec^-enU.e-ö) aufgenommen und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach der Kühlung wurdeniOOOm'DiethyletherzugeführtunddieEtheriösungmitömHCI (2 χ 300ml)undWasser(3 χ 250ml)

gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und verdampft. Der Rückstand (38,2g) wurde destilliert und die Fraktion 48-56°C/8 Torrergab 30,6g. Die Gaschromatografie isigte, daß sie sich aus 47% cis/trans-4-Propyl-1,4-heptadien (nicht getrennt) und 46%4-Propyl-1,3-heptadion zusammensetzte. Die 1,4- und 1,3-lsomere wurden durch präparative Gas-Flüssig-Chromatografie(Perkin Eimer F21) auf 6iner 12mm x 8mm-Säule mit 20%igem Carbowax 20 M, bei 180°C und unter Stickstoff, 1,9atm, getrennt.

¹H-NMR(CDCI₃):

Ib: δ0,9 (6H, CH₃), 1,3-1,5 (4H, CH₂CC=C), 1,9-2,2 (4H, CH₂C=C),4,9-5,1 (2H, CH₂=C), 5,8-5,9 (1H, C=CHC=C), 6,5-6,7 (1 H,

C=CCH=C) Ic: δ 0,8-0,9 (6H, CH₃), 1,3-1,5 (2H, CH₂CC=C), 1,9-2,1 (4H, CH₂C=C), 2,6-2,8 (2H, C=CCH₂C=C), 4,9-5,1 (2H, CH₂=C), 5,1-5,3(1 H, CH=C), 5,6-5,9 (1 H, CH=C)

Ausführungsbeispiel 3 Herstellung von 4-Hydroxy-4-propyl-1-heptylen (Id)

113g 4-Heptanon in 1000ml trockenem Diethylether wurden langsam in eine Allylmagnesiumbromidlösung, hergestellt aus36,5g Mg und 178g Allylbromid in 500ml trockenem Diethylether, gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 10 Stundenam Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 150g Eis, 450ml 20%igem NH₄CI und 350ml 5m

HCL gegossen. Die Etherphase wurde getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether (3 x 100ml) extrahiert. Anschließend

wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na₂CO₃-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und verdampft.

Der Rückstand wurde destilliert. Ausbeute: 142 g (Siedebereich 38-40°C/0,1 Torr).

¹H-NMR (CDCI₃): δ0,9 (6H, CH₃), 1,3-1,6 (9H, CH₂, OH), 2,1-2,3 (CH₂C=C), 5,0-5,2 (CH₂=C), 5,6-6,1 (CH=C)

Ausführungsbeispiel 4 Herstellung von 2-Propylpentyltosylat Zu einer Mischung aus 52g 2-Propylpentanol und 86g p-Toluensulfonsäure in 175ml Chloroform wurden bei 0-3⁰C und unter N₂-Atmosphäre 48g Pyridin zugegeben. Die Mischung wurdo 30min bei 0°C und 19 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach der Kühlung des Reaktionsgemisches wurde 3m HCI (300 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Ausbeute betrug nach Trocknung mit Na₂SO₄ und Verdampfung 110g

2-Propylpentyltosylat.

¹H-NMR (CDCI₃): δ0,8 (6H, CH₃), 1,1-1,8 (9H, CH₂, CH), 2,4 (3H, ArCH₃), 3,9(2H, OCH₂), 7,2-7,9 (4H, ArH)

Ausführungsbeispiel 5 Herstellung von 4-PropyM-heptln (Ha)

18,4g Lithiumacetylid-ethylendiamin-Komplex wurden portionsweise in einen mit Argon gespülten Kolben gegeben. Dannwurde DMSO (100ml) zugegeben und die Mischung auf 15°C abgekühlt. Anschließend wurden 50g 2-Propylpentyl-p-

Toluensulfonat langsam zugefügt. Anschließend wurde did Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurden

unter kräftigem Rühren vorsichtig 50ml Wasser zugegeben (die Temperatur wurde unter 35°C gehalten). Das Gemisch wurde in600ml Wasser gegossen und mit Hexan (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen wurden mit Salzlösung gewaschenund mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Hexan wurde abdestilliert und der Rückstand bei verringertem Druck destilliert. Ausbeute: 13,1 g(Siedebereich 75-80°C/&5 Torr).

¹H-NMR (CDCI₃): δ0,9 (6H, CH₃), 1,3 (9H, CH₂, CH), 1,9 (1H, CHsC), 2,2 (2H, CH₂CsC)

Ausführungsbeispiel 6 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidinen (IV) und Isoxazolinen (V)

(Methode A)

Einer Mischung der als Endprodukte vorliegenden endständigen Alken-/Alkin-Verbindungen (10g), Morpholin (19g) und Na₂WO₄,2 H₂O (2,7 g) in Methanol (50g) und ethanol (50g) wurde 35%iges H₂O₂ (43g) mit einer Geschwindigkeit, daß die

Temperatur auf 50-60⁰C gehalten blieb, zugegeben. Es wurden weitere 100ml Ethanol zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden bei 50-60⁰C gehalten. Der größte Teil des Methanols/Ethanols wurde vakuumverdampft, woraufhin Wasser (300ml) zugefügt wurde und die Mischung mit Diethylether (4 x 50ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach der Trocknung mit Na₂SO₄ und der Verdampfung wurden die ^oxazolidine (IV)/lsoxuzoline (V) erhalten. (Andere Lösungsmittelkombinationen sind möglich, z. B. mit CHCI₃, Toluen und CH₃CCIj.)

Ausführungsbeispiel 7 Herstellung von Isoxazolidin IVd (Methode A)

70g35%igen HjO₂ wurden einer Mischung aus 31 g Morpholin, 125ml Methanol, 125ml Ethanol, 19g4-Hydroxy-4-propyl-1-heptylen und 4,8 g Na₂WO₄ · 2 H₂O mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur zwischen 50 und 80°C gehalten wurde. Zusätzlich wurden 200ml Ethanol zugesetzt und die Mischung dann 18 Stunden bei 50-60⁰C gehalten. Der größte Teil des Methanols/Ethanols wurde im Vakuum verdampft, anschließend wurden 600ml Wasser zugefügt, und die Mischung wurde mit Ether (4 χ 200ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit 5m HCI (4 χ 100ml) behandelt, und 13,Bg des Ausgangsmaterials wurden zurückgewonnen. Die saure wäßrige Phase wurde alkalisiert und mit Ether extrahiert. Nach Trocknung mit Na₂SO₄ und Verdampfung wurden 5,9g IVd (90% anti und 10% syn) erhalten.

IVd

Ausführungsbeispiel 8 Herstellung des Isoxazolidin IVd (Methode B)

735g 30%igen H₂O₂ wurden langsam und unter Kühlung zu 330g Morpholin und 52g Na₂WO₄ · 2 H₂O in 400ml Wasser zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unter 2O⁰C gehalten. Eine Hälfte dieses Nitrongemisches wurde anschließend einer am Rückfluß kochenden Mischung aus 100g 4-Hydroxy-4-propyl-1-hepten und 900ml Methanol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Kochen am Rückfluß für 2,5 Stunden fortgesetzt, dann wurde die zweite Hälfte des Nitrongemisches zugefügt und das Kochen am Rückfluß weitere 2,5 Stunden fortgesetzt. Nach der Kühlung wurde das Gemisch mit Toluen (750ml) extrahiert. Das Toluengemisch wurde mit 5 m HCI (650ml) extrahiert. Aus der organischen Phase wurden 57g des Ausgangsmaterials, 4-Hydroxy-4-propyl-1-hepten, zurückgewonnen. Die wäßrige Phase wurde mit 5m NaOH auf den pH-Wert 8,8 eingestellt und mit Toluen (500 ml) extrahiert. Nach der Trocknung mit Na₂SO₄ und der Verdampfung wurden 37g IVd als syn-anti-Mischung erhalten.

Ausführungsbeispiele 9-12

Die Ausführungsbeispiele 9-12 wurden gemäß dem in Ausführungsbeispiel 6 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Sie sind in Tabelle I dargestellt.

In Ausführungsbeispiel 12 wurde das Produkt (Va) nicht in reiner Form isoliert. Die Ausbeute wurde mit Hilfe der 'H-NMR-Spektroskopie (CDCI₃) bestimmt: δ 0,9 (6H, CH₃), 1,3 (9H, CH₂, CH), 4,5 (1 H, CH=C). Das Piodukt kann als Zwischenverbindung für die noch folgenden Reaktionen verwendet werden, ohne daß irgendwelche Nebenprodukte entstehen.

Tabelle I

Ausführungsbeispiel

Ungesättigte Verbindung

Produkt

Ausbeute" Verhältnis

(%) syn/anti²¹

10

_1Va

3:97

60

_1Vb

Ic

24

IVc

10:90

,οπ3)

3:97

Ha

12

Va

1 Die Ausbeute Ist nicht optimiert.

2 Die Stereochemie dar Addukte basiert auf der Analogie, siehe 2. B. C. Hootelo u.a.. Bull. Soc. ChIm. 8elg„ 98 (1987), S. 57 und die darin angeführten Uteraturangaben.

3 Die Verbindung IVc wird als ein &0:50-Gemisch aus eis- und trans-lsomeren gebildet, während das eyn-anti-Verhältnls jeweils annähernd 3:97 beträgt.

Ausführungsbeispiel 13 Reduktive Ringöffnung der Isoxazolldin IVd Eine Mischung aus 10g Isoxazolidin IVd, 27g p-Toluensulfonsäure und 1,5g 10%igem Pd-C in 100ml Isopropanol wurde in einer Parr-Flasche csi 70-80°C und 3-7 atm in Wasserstoffatmosphäre 15 Stunden geschüttelt. Nach der Kühlung wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Isopropanol in einem guten Vakuum verdampft. Es wurde ein Überschuß an 5m NaOH

zugefügt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknung und Verdampfung wurden 8,8 g eines Gemisches aus

Via, VIb und VIc (R = 2-Propylpentyl) gewonnen. AusfQhrungsbelsplel 14 Chlorierung der Hydroxyalkylmorpholine VIb und VIc (R - 2-Propylpentyl) und nachfolgende Dechlorierung

15ml Thionylchlorid wurden 5,0g eines Gemisches der Verbindungen Via, VIb und VIc (R = 2-Propylpentyl) in 7ml Chloroformzugegeben, die Mischung wurde bei 20⁰C 3 Stunden gerührt und anschließend 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach der

Verdampfung wurde 5m NaOH (25ml) zugeset?t und die Mischung mit Diethylether (3 χ 15ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Trocknung und Verdampfung ergaben schließlich

4,8g der Chloranaloge und der Verbindung Vl a.

Dioses Gemisch wurde zusammen mit 5g Raney-Nickel-Katalysator, 5g Triethylamin und 250ml Dioxan bei 100⁰C und 120atm Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und abgedampft. Dann wurden

30ml 5m NaOH zugefügt und das Gemisch mit Diethylether (3 χ 15ml) extrahiert. Nach Trocknung und Verdampfung wurden

4,3g reinen 3-(4-Propylheptyi)-morpholins zurückgewonnen.

Ausführungsbeispiel 15 Herstellung von 3-(4-Propylheptyl)-4-morpholinethanol Ein Gemisch aus 2,5g (3-(4-PropylheptylH-morpholin, 3,5g Chlorethanol, 1,1 g Kaliumiodid und 7 ml Ethanol wurde 5 Stunden

am Rückfluß erhitzt. Dann wurden 0,3g KOH in 1,5ml Ethanol zugesetzt und das Kochen am Rückfluß 2 Stunden bis zur Zugabeweiterer 0,2g KOH in 1,0ml Ethanol weitergeführt. Auf dieses 7stündige Kochen am Rückfluß folgte eine dritte Zugabe von 0,1 g

KOH in 0,5ml Ethanol. Nach weiterem 2stündigen Rückflußkochen wurde das Lösungsmittel verdampft und 10ml Wasser

zugegeben. Das Gemisch wurd? mit Diethylether (3 χ 10ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Ph ien wurden mit

Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung und Verdampfung wurden 2,5g 3-(4-Propylheptyl)-4-morpholinethanol,gewonnen.

Claims

1. a) Verfahren zur Herstellung von Delmopinol, bestehend aus der Reaktion einer einfach oder mehrfach ungesättigten 4-Propylheptyl-Verbindung mit der Formel I oder II:

I: CH₂=CH-R II: CHsC-R,

wobei R - 2-Propypentyl mit wahlweise einer, zwei oder drei ungesättigten Innenbindungen oder 2-subst.-2-Propylpentyl mit wahlweise einer oder zwei ungesättigten Innenbindungen, wobei der 2-Substituent eine Austrittsgruppe darstellt;

b) der Reaktion der einfach und mehrfach ungesättigten 4-Propylhepiyl-Verbindung (I und !I) mit einem Morpholinnitron (IiI)

I ⁺
o_

zur Erzeugung der Verbindungen IV oder V:

IV-anti IV-syn

wobei R wie vorstehend definiert ist;

c) der reduktiven Ri. ,göffnung der Verbindungen IV und V zu den Verbindungen Vl a, Vl b und VIc mit den Formeln:
• o·

Via

f V 5!

VIb ' VIc

d) der Überführung von VIb und VIc in die entsprechenden Chloranaloge;

e) der Überführung der Verbindungen aus Schritt d) in die Verbindung Vl a und

f) der Alkylierung der Verbindung Vl a zu Delmopinol (3-(4-Propylpentyl)-morpholinethanol).

2. Verfahrennach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß die Austrittsgruppe aus Hydroxy, Alkoxy, Acetoxy oder Tetrahydropyranyloxy ausgewählt wird.

3. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnetdadurchidaßdieungesättigteVerbindungdieFormel I hat und daß R 2-Propylpentyl, 2-Propyl-1-pentenyl, 2-Propyl-2-pentenyl oder 2-Hydroxy-2-propylpentyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die ungesättigte Verbindung die Formel Il hat und daß R 2-Propylpentyl ist.

-2- 300 5. Zwischenverbindungen mit den Formeln:

IV-anti IV-syn V

wobei R -2-Propylpentyl mit wahlweise einer, 2wei oder drei ungesättigten Innenbindungen oder 2-subst.-2-Propylpentyl mit wahlweise einer oder zwei ungesättigten Innenbindungen und der 2-Substituent eine Austrittsgruppe darstellt.

6. Zwischenverbindungen nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Austrittsgruppe aus Hydroxy, Alkoxy, Acetoxy oder Tetrahydropyranyloxy ausgewählt wird.

7. Zwischenverbindungen nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß sie die Formel IV haben, wobei R - 2-Propylpentyl, 2-Propyl-1 -pentenyl, 2-Propyl-2-pentenyl oder 2-Hydroxy-2-propylpentyl.

8. Zwischenverbindungen nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß sie die Formel V haben, wobei R - 2-Propylpentyl.