DE3216194A1 - Verfahren zur herstellung des (+)-p-mentha-2,8-dien-1-ols - Google Patents

Verfahren zur herstellung des (+)-p-mentha-2,8-dien-1-ols

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Description

PATENTANWÄLTE
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München DiPL.-iNG. C. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl.-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt
ZUCELASSENE VERTRETER BLIM EUROPAISCHEN PAtENtAMt
FIRMENICH S.A. Genf 8
Schweiz
SIEGFRIEDSTRASSE β ΘΟΟΟ MÜNCHEN
TELEFONi (089) 335024 + 335025 TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679
Case: 2600
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DES (+)-P-MENTHA-2,8-DIEN-1-OLS
Das (-)-Δ -Tetrahydrocannabinol, eines der aktiven Bestandteile des indischen Cannabis, hat im Laufe der vergangenen Jahre, besonders im Hinblick auf seine therapeutischen Anwendungsmögiichkeiten, ein gewisses Interesse auf sich gezogen.
Unter den bis jetzt zu dessen Herstellung beschriebenen Verfahren sind jene zahlreich, die (+)-p-Mentha-2,8-dien-l-ol als Zwischenprodukt verwenden /siehe z.B. 3. Am. " Chem.'Soc, 96, 5860 (197*); US Patent *'025'516; HeIv. Chim. Acta, 52, 1102 (1969)/. Diese Verbindung kann aus Limonen durch eine Oxydationsreaktion mit Singulett Sauerstoff oder durch eine enzymatische Reaktion erhalten werden /"siehe z.B. Ann. Chem. 67Ϊ, 93 (196*) und Chem. Abstr. 85, 19027 (1976)].
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von (+)-p-Mentha-2,8-dien-l-ol, welches aus einer begrenzten Anzahl von Reaktionsstufen besteht und mit handelsüblichen, besonders preiswerten Reagenzien, durchgeführt werden kann, sodass es sich aus diesem Grunde wirtschaftlich vorteilhafter erweist, als die bereits bekannten Methoden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht aus :
a. einer Epoxydierung von (+)-(R)-Limonen um eine Mischung aus (+)-(lR,2S,*R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen und (+)-(15,2R,*R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen zu erhalten;
b. einer Behandlung der oben erhaltenen Mischung mit Thiophenoi um (+)-(lS,2S,4R)-2-Phenylthio-8-p-menthen-l-ol zu erhalten und eine Trennung der zuletzt genannten Verbindung vom nicht umgesetzten (+)-(lR,25,*R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen;
c. einer Oxydation des erhaltenen 2-Phenylthio-8-menthens um das entsprechende Sulfoxyd zu erhalten und
d. einer thermischen Behandlung von (15,2S,*R)-l-Hydroxy-8-p-menthen-2-phenylsulfoxyd bei einer Temperatur zwischen bOO und *50 C.
Das oben beschriebene Verfahren wird in dem nachfolgenden Reaktionsschema veranschaulicht :
Epoxyd.
a.
b.
.OH
SPhenyl
Oxyd.
c.
d.
400 - 45O0C
Jede der im obigen Verfahren veranschaulichte Reaktionsstufe stellt einen bekannten Reaktionstyp dar, und das erfindungsgemässe Verfahren ist als Analogieverfahren zu erachten, wobei seine Eigenartigkeit in der Wahl der beschriebenen Reaktionsstufen, ihrem Abiauf und den verwendeten Reagenzien liegt.
Die Stufe a., die aus der Epoxydierung der endocyclischen Doppelbindung des Limonens beisteht, kann mit Hilfe einer Persäure, vorzugsweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Peressigsäure, in einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichloromethan, Dichloroäthan oder Trichloroäthan, eventuell in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. Natriumcarbonat, durchgeführt werden.
Die Epoxydierung führt zu einer Mischung, die aus einer äquivalenten Menge der beiden Diastereomeren von Menthenepoxyd, dem (+)-(lS,2R,4R)-l,2-Epoxy-8-pmenthen und dem (+)-(lR,2S,4R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen besteht. Ihre Trennung ist in diesem Stadium noch nicht erforderlich und kann ohne Schwierigkeiten in der nächsten Reaktionsstufe, nach Umsetzen der erhaltenen Epoxydenmischung mit Thiophenol, wobei das (+)-(lR,2S,4R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen keine Veränderung erfährt, oder sogar während der letzten Reaktionsstufe des Verfahrens durchgeführt werden. Es ist zu bemerken, dass die Anwesenheit von dem genannten Stereomer den Ablauf des Verfahrens keineswegs stört.
Die Reaktion mit Thiophenol findet in einem inerten organischen Lösungsmittel statt, in Mischung mit einem polaren Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid und in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge von Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Die Reaktion, die vorzugsweise bei einer Temperatur, die nahe dem Siedepunkt des Lösungsmitteis oder der Mischung der ausgewählten Lösungsmittel liegt, ermöglicht es, mit guten Ausbeuten den erwünschten Thioäther oder das (+J-dS^S^R^-Phenylthio-p-menthen-1-ol zu erhalten, welches nach Oxydation mit Wasserstoff per oxyd das entsprechende SuIfoxyd liefert. Dieses erfährt eine thermische Behandlung in Gegenwart einer Base, um das gewünschte (+)-(lS,4R)-p-Mentha-2,8-dien-l-ol zu liefern.
Obgleich die genannte thermische Behandlung in einem weiten Temperatur bereich stattfinden kann, so wurde dennoch festgestellt, dass man bei Temperaturen in einem Bereich von 400 bis 4.50° das Endprodukt mit den besten Ausbeuten erhalten hatte.
Die besonderen Reaktionsbedingungen werden im nachfolgenden Beispiel wiedergegeben, worin die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind und die Abkürzungen die allgemein übliche Bedeutung haben.
Beispiel
a. (+)-(lS,2R,4R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen und (+)-(lR,2S,4R)-1,2-Epoxy-8-p-menthen 480 g (2,5 M) 40%ige Peressigsäure in Essigsäure wurden tropfenweise innerhalb 2 Stunden einer auf 0 abgekühlten Suspension, die aus 272 g (+)-R-Limonen (2 M) und 106 g Natriumcarbonat (1 M) in 800 ml Trichloräthan bestand, unter Rühren, zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während
der Zugabe zuerst auf 0-5°, dann 2 Stunden lang auf 0° gehalten. Nachdem das Ganze mehrmals mit Wasser (1 I), einer 5%igen wässrigen Na_SO,-Lösung (1 1) und einer 10%igen wässrigen NatriumbicarbonatlÖsung (1 1) gewaschen worden war, wurde das Lösungsmittel bei 85° und 740 Torr eingedampft, und man erhielt ein Produkt, welches nach Abdestillieren 263,8 g (81%) einer Mischung der beiden gewünschten Diastereomeren im Verhältnis 1:1 mit einem Reinheitsgrad von 93% ergab. K.p. 70-80°/15 Torr.
b. (+)-(lS,2S,4R)-2-Phenylthio-8-p-menthen-l-ol
Eine Suspension von 164 g (1 M) der obigen unter a. erhaltenen Mischung, 83 g Kaliumcarbonat (0,6 M) und 60,5 g (0,556 M) Thiophenol in 380 ml Toluol und 20 ml Dimethylformamid wurden 10 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde die abgetrennte organische Phase zuerst mit Wasser, dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, anschliessend über Na2SCL getrocknet und eingedampft. Durch Destillieren mittels einem Kugelrohr Apparat war es möglich, den gewünschten Thioäther (131 g ; Ausbeute etwa 100%) von dem nicht umgesetzten, sich in Reaktionsstufe a. gebildeten (+)-(lR,2S,4R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen zu trennen. Der Thioäther ergab die folgenden analytischen Daten :
2 °
2Q (CHCl3 1,55%) = + 96,8
IR (CDCl3): 3610, 3450, 3075, 2940, 1640, 1585, 1480, 1440, 1380 cm"1; NMR (60 und 90 MHz): 1,40 (3H, s); 1,50-1,90 (9H, m); 2,08 (IH, dxdxd, 3« 13, 9 und 3,5); 2,37 (IH, m); 3,31 (IH, t, J- 4); 4,68 (2H, s); 7,16-7,51 (5H,
m) δ TpM;
MS: M+ = 262 (1); m/e: 220 (8), 152 (17), 137 (18), 123 (68), 109 (86), 95 (32), 83 (35), 67 (61), 55 (45), 43 (100).
c. (lS^S^RM-Hydroxy-S-p-menthen-Z-phenylsulfoxyd 450 g (7,5 M) Essigsäure und 38 g (0,75 M) 70%iges sauerstoffhaltiges Wasser wurden nacheinander zu einer unter Rühren gehaltenen auf 0° abgekühlten Lösung von 131 g (0,5 M) des obigen unter b. erhaltenen Thioäthers zugegeben. Das Reaktionsgemisch liess man 15 Stunden bei 0-5° reagieren und anschiiessend wurde es zuerst mit Wasser, dann mit einer 5%igen wässrigen Na2SO ,-Lösung und zuletzt mit einer 10%igen NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO^ und Eindampfen unter vermindertem Druck (10-0,1 Torr) erhielt man das gewünschte Sulfoxyd (142 g, 0,5 M), welches direkt zur nächsten Reaktionsstufe verwendet werden konnte.
Eine Analysenprobe wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO7, Eluierungsmittel : Cyclohexan/Aethylacetat * : 1). Die beiden Diastereomeren konnten durch Umkristallisieren und Abfiltrieren des einen getrennt werden. Isomer a;
Fp = 149-152° CaJ2Q (CHCl3, 0,58%) = + 25,9° IR (CDCi3): 3600, 3380, 2940, 1440 et 1135 cm"1;
NMR (60 und 90 MHz): 1,45 (3H, s); etwa 1,50-2,05 (1OH, m); 2,36-2,63 (IH, t, J = 6,5); 4,25 (IH, s); 4,64 (IH, breites s); 7,38-7,62 (5H, m) δ TpM.
Isomer b:
Γα]2£ (CHCl3, 0,93%) = -108,6°
IR (CDCl3): 3410, 3090, 1640, 1425, 1380, 1130 et 1005 cm"1; NMR (60 MHz): 1,35 (3H, s); etwa 1,35-2,05 (9H, m); 2,27 (IH, m); 3,10 (IH, dxd, 3 = 8 et 9); 4,08 (IH, s); 4,46 (IH, breites s); 5,33 (IH, s); 7,32-7,80 (5H, m) δ TpM.
d. (+)-(lS,4R)-p-Mentha-2,8-dien-l-ol
Eine Lösung von 10 g der in der obigen Reaktionsstufe c. erhaltenen Mischung in 10 g Piperidin und 10 g Toluol wurde mit Hilfe einer 15 cm langen Nadel in eine 3,5 m lange Quarzsäule, die auf 425° erhitzt und unter Vakuum (20 Torr) gehalten wurde, eingeführt.
Das Pyrolysat wurde in einer auf -70° gekühlten Kühlfalle aufgefangen, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Na-SO. getrocknet. Nach Eindampfen der flüchtigen Bestandteile und Abdestillieren des Rückstandes über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne erzielte man 3,40 g des erwünschten Produktes mit einem K.p. von 65-75°/2 Torr. Das so erhaltene Produkt stimmte in jeder Beziehung mit einer Analysenprobe überein, die nach einem in der Literatur beschriebenen bekannten Verfahren hergestellt worden war.

Claims (6)

Patentansprüche
1. / Verfahren zur Herstellung des (+)-(lS,4R)-p-Mentha-2,8-dien-l~ols, dadurch
gekennzeichnet, dass man
a. das (+)-R-Limonen epoxydiert um eine Mischung zu liefern, die aus (+)-(lR,2S,4R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen und (+)-(lS,2R,4R)-i,2-Epoxy-8-pmenthen besteht;
b. die obige Mischung mit Thiophenoi umsetzt um (+)-(lS,2S,4R)-2-Phenylthio-8-p-menthen-l-ol zu erhalten und die genannte Verbindung vom nicht umgesetzten (+)-(lR,2S,4R)-l,2-Epoxy-8-p-menthen trennt;
c. 2-Phenylthio-8-p-menthen oxydiert um das entsprechende Sulfoxyd zu erzielen, und
d. (lS,25,4R)-l-Hydroxy-8-p-menthen-2-phenylsulfoxyd in einem Temperaturbereich von etwa 400 und 4500C thermisch behandelt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Epoxydierung der Reaktionsstufe a. mit Peressigsäure durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die thermische Behandlung des (15,25,4R)-l-Hydroxy-8-p-menthen-2-phenylsulfoxyds in Gegenwart von Toluol und Piperidin und bei vermindertem Druck durchgeführt wird.
4. 2-Phenylthio-8-p-menthen.
5. l-Hydroxy-S-p-menthen-2-phenylsulfoxyd.
6. Die Verbindungen der Patentansprüche 4 oder 5 in Form von einem Racemat oder in Form von irgendeiner ihrer Enantiomeren oder Diastereomeren.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7323607B2 (en) * 2003-04-24 2008-01-29 Mallinckrodt Inc. Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol
ZA200802767B (en) * 2005-09-29 2009-09-30 Amr Technology Inc Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol
CN104725336A (zh) * 2015-03-31 2015-06-24 天津市职业大学 一种在室温下制备1,2-柠檬烯环氧化物的方法
CN110143847A (zh) * 2019-06-06 2019-08-20 南京焕然生物科技有限公司 一种1s,4r-1-甲基-4-（1-甲基乙烯基）-2-环己烯-1-醇的制备方法
CN112142556B (zh) * 2020-10-10 2023-01-31 成都海博为药业有限公司 (1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
CN112661656B (zh) * 2020-12-19 2022-05-20 浙江新和成股份有限公司 (1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法
CN113045514A (zh) * 2021-03-31 2021-06-29 福州大学 一种制备柠檬烯环氧化产物的方法
US11739050B2 (en) 2021-09-07 2023-08-29 Sci Pharmtech Inc. Method for purification of terpenoid amino alcohol derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025516A (en) * 1975-06-23 1977-05-24 The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.A. 60, 1964, 4188 d, 1798 f *
C.A. 93, 1980, 13267 g *
J. Org. Chem. 31, 1966, 1937-44 *
Tetrahedron Lett. 49, 1978, 4903-4 *

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