DE1468624A1 - Cyanierungsverfahren - Google Patents

Description

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Shionogi « Co. Ltd. Caaha (Japan)

C-, .;-·'.οru\\y_i-j\·3!'fahren

üie vorliegen.!ο Krfinclung betrifft air. tiydrocyaaierungsverfnhren, welches In dec organischen Chemie allgeraein anwendbar ist, und insbesondere ein Verf ihren zur .Einführung von Cyancgruppen in dio jJ-Stelliuin von a_tß~ungesirttigten Ketonen. Inabüsondere betriic'b sie ein Verfahren, welches geeignet iüt, Uyaiionruipcri in der Verknlipfunij3stelle zweier Ringe eins rolycycli:;choa Verbindung einzuführen, welche polycyclLsche Verbindung eine α,β-un- ^esiittigte Ketcnatrukiur beüitafc, deren ß-3tollung der gennuiten Verknüpfungssteile aweier Ringö entspricht.

D-xa erfindun£Tij-:era«sse Verfuhren i3t gsneroll auf orgonische Verbindungen anwendbar, wslch3 eine n-ß-ungeüöttigto Ketonütruktur besitzen. Die Vorteile des Verfahrene können aber gut gezeigt werden bei der Cyanierung, insbesondere des Verknüpfungspunktas zweier Ringe, von polycyclischen Verbindungen, welche eine α,ß*un?ps&tti£;t3 Keton-

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atrulctur besitzen.

Während die Addition von Cyanviaaoorst off säure an die α,β-ungesättigten Ketone..auf verschiedene V/oiaen erreicht imrde, wurde bi^kor kein Vsrouoh unternommen, eine Cyanogruppe in die Verbind ungriij'fcolle aweior P.in<je eine polycyclischen VerbinAwj.^ direkt einzuführen, ausse? durch zwei Methoden, wovon dxo ciao eich auf ei-;; htoführung einer Cyanoßruppe in dio 5-Sbollrjig von Steroiden mit einer Λ -^-Ketonatruktur durch die Behandlung des genannten ATi3gangD3teroidö mit Alkal imetaU-Cyanid oder Erdalkali· metallcyanid in der Gsßs.Uv.^ravt ein:s3 hydroxylierten organischen Löaungsiaittala "btaiciit (Bowers et al· USA-Patent 3fO5C,518), und die and era η Ich auf die Einführung einer Cyano£irupps in die Verb indvair>3Steile jc'joier Ringe von Steroiden oder D«HoL!OOte:coiden bezieht, welchen in der genannten Verbindungaatellt3 3in Substltiient fehlt und welche ein« a.ß-ungooüttigce K^tonatrulctur besitzen, deren ß-Stellung der Yorbindiui^sstelle zweier Ring3 entspricht, durch Behandlung des genannten öteroida oder ü-Homosteroida mit Alkalimetallcyanid in Gegenwart von Amoniumhalid in einem inerten Lösungsmittel (Nakata et al. "Tetrahedron Letters", ITo. 17, Seite. 27, (1960); J.Orc.Chem., Vol. 26, Seite 2413 (1961)s Chem.Pharm.Eull., Vol. 9, Seite 79 (1961)). Es wurde jedoch gsfunden, dass diese bekannten Verfahren untor voraichtiß regv>li3i.*ten" Kcaktionsbedinuungeii durchgeführt

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WGruea müssen um das angestrebt ο Fitr.il aader etelJo zweier Ringe (v/ird ne.cliateilend als V/inkelpooition ■boa-.-ich.net) in höheren Atjsbeuten au erhalten, weil da& einmal in der t/inkelnof-iticü erhaltene Kitril leicht hydrolysiert wird entsprechend üci· Easiaität de« vc-n/eadeten Oyanier\aiß;cKiitte"..i. Seihst wenn die vorsichtige Stonerung durchgeführt wird, ist es schwierig, die Erseugung des als EebenpiOdiüct anfcillenden Hydrolysates deo Kitrils in der Winkelposition gana au unterdrücken. Die uiiverineid·- liche Hydrolyse ergibt unglücklicherweise eine Senkung der Atisbeute des eniünechten. KitraMe in der Winkelstellung und desoen Verunr©inigung mit dcsri Hydrolysat a.B, wir-c" mit den bekannten Verfahren die Kiiifiilirur^; der Gyanogruppan .in die e-'otclltjng von Steroiden oder ß-KCiiioaterciden nitiht erfolgreich bewerkstelligt. Man hat auch "gefunden, dase öntspre* chend den genannten bekannten tüethoden m^n allgemein ein isomeres Gemisch des erwünschten Hitrilß, mindestsno in den meisten Fällen, erhielt, welches mit einem isomeren Cremißch des als Hebenprodukt anfallenden Hydi-olysats verdorben ist· Da beide üblicherweise in erheblicher Menge hergestellt vrerden_t ist die Isolierung jeder Verbindung aiemlich schwierig, ■und es kann unmöglich sein_r nur eine der bsiö.sn 'Verbindungen in einer dcirdaierenden .Ausbeuta su erbalten.. .D:.sae wid andere I-TaclruCils der bekannten Kctacde vci-äen durch das ß fi.?Avu-.i:>--.i.z$.2v,z; Yi!'führen vz:::rj.&Xc:":.

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Bach dem erfindungageregssen Verfahren wird die Hydrolyse der einmal in der WinkeXpoeition (Verknüpfungsstelle zweier Ringe) erzeugten Hitrilgruppe» welche in den bekannten Methoden vorkommt, gan« unterdrückt. Daher ist-die Ausbeute des gewünschten Fitrile notwendigerweise erhöht« Zusätzlich zu diesem Vorteil kann festgestellt werden, dass das Ausbeuteverhältnis ,jedes Isoners (d.h. eis- und trans-Ißomer) nach dem vorliegenden Verfahren sehr bemerkenswert einseitig ist im Verhältnis iait ;}enen nach den bekannten Verfahren, Das erfindungögemäöse Verfahren kann daher erfolgreich angewendet werden, wenn die Herstellung des -trans-Porm-Nitrils in der Winkelstellung gewünscht wird (jenes Kitril in der V/inkelposition, bei dem die Hinge auf beiden Seiten der Cyanogruppe durch eine trans-Bindung aneinander kondensiert sind)» Man kann auch feststellen, dass die Cyanierung in der Winkelposition» welche durch bekannte Methoden nie erzielt wurde D&it dem erfindungsgemässen Verfahren erreicht werden kenn· Zum Beispiel kann die Einführung öiner Gyanogruppe in die 8-Steilung von Steroiden oder D-Homosteroiden erfolgreich durchgeführt werden. Also hat das erfindungsgemäßse Verfahren eine breitere Anwendbarkeit als die bekannten Verfahren· Man kann ferner feststellen, dass das erflngungsgemasse Verfahren unter relativ milden Heaktionsbedingungen verglichen mit den bekannten Methoden durchgeführt werden kann, und dass es auf unstabile Verbin-

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düngen angewendet werden kann. Diese und andere Vorteile der Erfindung werden dem Fachmann leicht ersichtlich sein an den sich die nachfolgende Beschreibung richtet.

Das'erfindungcgemüsae Verfahren umfasse die Umsetzung einer organischen Verbindung, insbesondere einer polycycliochen Verbindung, welche eine ecjß-ungesättigte Ketonstruk»- tur hat mit einem komplexen Anion der Formel

(AlRR'R" 'CN)*" (A)

worin R eine ^iedrige Alkylgruppe (z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl) oder eine niedrige Alkoxy-Gruppe (z.B. Methoxy» Aethoxy, Propoxy, Butoxy) und R¹ und R" je eine niedrige Alkylgruppe (z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl), eine niedrige AlkoxyG-ruppe (z.B. Kethoxy, Aethoxy» Propoxy, Butoxy), ein Halogenatom (s.B. Chlor, Brom) oder eine Cyanogruppe darstellt, in einem praktisch wasserfreien Medium awecks Einführung einer Cyanogruppe in jene Stellung, welche der p-Stellung der α,β-ungeaättigten Ketonstruktur in der genannten Ausgangsverbindung entspricht.

Das komplexe Anion (α) kann hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung einer Aluininiumverbindung der Formel

AlRR¹R¹* -(B)

woriti R, R¹ und R¹' die oben gegebene Bedeutung haben, mit Gyanvasserstoffsäiwe in einem praktisch wasserfreien Medium

If* -

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(Gleichung l) oder durch Behandlung der Alurainiumverbindung (B) mit einem Aluminiumcyanid der Formel

AlRR* CR —— (C)

worin R und R' die obige Bedeutung haben, in einem praktisch wasserfreien Medium (Gleichung H), wobei das Aluminiumcyanid (C) hergestellt wird durch Behandlung eines Aluminiumhydrids der Formel

AlRR¹H _--(D)

worin R und R¹ die obige Bedeutung haben, mit Cyanwasserstoff säure in einem praktisch v/aaserfrelen Medium (fileichung III). Daher kann das erfindungageraässe Verfahren

AlRR¹Ji" + HCN H⁺ + (AlRR¹R¹⁴CU)* (i)

AIRR'R" + AlRR¹CH AlRR·+ + (AlRR¹R¹'CH)i—(II) AIRR'H + HCN r AlRR¹CH + H₂ (III)

tatsächlich dadurch ausgeführt werden, indem eine or gads ehe Verbindung, insbesondere eine polycyclisch^ Verbindung» welche eine α,β-undgesättigte Ketonstruktur hat, mit einer Kombination von Cyanwasserstoffsäure oder dem Aluminiumcyanid (C) mit der Aluminiuiaverbindung (B) in praktisch wasserfreien Medium behandelt wird. Als die Aluminiumverbindung (B) können beispielsweise genannt werden: Tri£ni3drlg)alkyl-Aluminium, Di(niedrig)alley 1-Aluminium, niodrig-Alkoxyd, niedrig-Alkyl-Aluminiußi-di-iniedrigOalkoxyd, Aluminium-tri(niedrig)-al-

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koxyd, Di (niedrig) alkyl-Aluminiuinhalid, niedrig-Alkyl-Aluminiuradihalid, Di(niedrig)alkyl-Aluminiumcyanid_t niedirlg-Aikyl-Aluminium-Halid-Cyanid und dgl. Beispiele des Alurainitancyanids (c) sind: Di (niedrig) alky l-Aluniliiium-cyanld, niedrig-alkyl-Aluiniaiurndicyanid, Di(niedrig) alkyl-Alraniniumcyanid, nied rig~Alkoxy-Aluminitim--tiicyanid, niedrig-Alkyl-niedrig-Alkoxy-Aliimini-ujiicyanid etc. Die Alurainiurahydridverbindung (ü) kann beispielsweioe sein: Di (niedrig) alkyl-Ali^iiniuinliydrid _t niedrig-Alkyl-niedrig-Alkoxy-Aluminiuinhydrid, Di {niedrig) alkoxy-Aluminiiunhydrid, niedrig-Alkyl-Alianinitimhydrid-Cyanid und dgl. Obschon alle komplexen Anionen der formel (a) im erfindungegea&ssen Verfahren wirlcungovoll sind, "besitzt ©in Alkyl-AIuminium-Koraplexanion der Formel (A), worin wenigstens eines von R, R¹ und R^{1 f} eine niedrige Alky!gruppe ist, relativ hohe Aktivität» Insbesondere ein Tri(niedrig)alkyl-Aluminiumcyanid-Komplexanion der Formel (A)₁ in dem R, K* und R*¹ je eine niedrige Alkylgruppe darstellen ist besonders aktiv und kann am breitesten verwendet werden« Mit andern Worten gesagt, die Verwendung einer Kombination von CyanwasserstoffBaure oder einem Di(niedrig)aUcyl-Aluminiumcyanid der Formel (C), woring R und R* je eine niedrige Alkylgruppe darstellen, wie Dimethyl-Aluminiumcyanid, Diäthyl-Aluminiucyanid, üipropyl-Aluminiuindi- und Dibutyl-Aluminiumcyanid, mit einem Tri(niedrig)alkyl-Älu·

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- O —

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minium der Formel (B), worin R und it¹ je eine niedrige Alyklgruppe darotellen, wie Trimcthylaluminium, Triäthylaluminium, Tripropy!aluminium und Tributylaluminium, wird indsbesondere bevorzugt.

Als Reaktionsmedium kann man ein inertes niohtpolares Lösungsmittel verwendet, wie Benzol, Aether, Tetrahydrofuran und Dicxan. Das Vorhandensein von Wasser verursacht ungünstigen Verlust des genannten Cyanierungamittela. Daher wird es bevorzugt, das Lösungsmittel vor Gebrauch zu trocknen.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von Raumtemperatur (15 bis 3O⁰C) bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise um die Raumtemperatur, während etwa 0,5 bis etwa 100 3td. durchgeführt werden· Die genaue Kontrolle der Reaktions-Zeit und Temperatur ist jedoch nicht erfoderlich.

JDa das CyanlerungsmittelB» d.h. die Aluminiumverbindung (B), die Aluminiumcyanidverbindung (θ) -und die Aluminiumhydridverbindung (i)), im allgemeinen in der Luft brennbar 1st, ist der vorhergehende Ersatz der Luft im ReaktionsgefUss durch ein inertes öas, z.B. Stickstoff, bevorzugt« üin solcher Ersatz ist aber nicht notifendig, wenn das Cyanierungsraittel in Form der Lösung im genannten iaer>* ten Lösungsmittel verwendet wird.

Durch die genannte Cyanierungereaktion kann das Additionsprodukt der Fragmente des komplexen Anions (A) an das

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Au8gang8-a,ß-ungesättigte Keton oder dae Cyanwasseretoffsäure-Adukts dea herzustellenden Nitrile hergestellt werden. Jedoch wird daa vorangehende Additionsprodukt in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure oder eines Alkalis, üblicherweise im Zuge der Wiedergewinnungsoperation leicht hydrolysiert, um dan angestrebte Nitril oder dessen Cyanwasserstoff säure-AcLukt au erhalten. Das letztere Adukt wird auch leicht mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie Natriuiahydroxyd, Kaliumhydroxad, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat zum angestrebten iiitril hydrolysiert.

Ein typisches Beispiel der pratkischen Vorgehen zur Ausführung des erfindungegamäseen Verfahrens 1st nachstehendes ;

Ein α,β-ungeöättigtes Keton urd zusammengelegt mit einem Gemisch von Cyanwasserstoffsäure und Tri(niedrig) alkyl-Aluminium in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lüsungsmittelmedium, und man lässt das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur (15 - 3O⁰C) stehen. Nach mehreren utunden wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen alkalischen Lösung unter Kühlung mit EXa behandelt und mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel geschüttelt. Die organische Lösungsmittelphase wird mit Wasser gex^acchen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wodurch das entsprechende gesättigte Keton erhalten wird,' welches in der ß-Stellung zur Carbonylgruppe

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^Bad

-IQ-

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eine Cyanogruppo beoitzt·

Die Konversion im erfindungsgemässen Verfahren kann im allgemeinen durch die nachstehenden teilweioen JPormeln wiedergegeben werden:

0 0 CH

-.C-C=C- -C-CII-O-

Obschon das erfindungsgcMäöt'.e hjiiroeycuui^g eine Anzahl Vorteile gegenüber d-^:n Stand dar ?3chnil: besitzt, ist ca besonders hsmerkurijwert, daes ic allgemeinen eine tronü-Form des Nitzll.:· in der Winkelposition (daß Nitril in der ivinkelpoGition, boi dem die Riti^e su bsiden Seiton der Cyanogruppe durch eine truns-Bindung ameiander kondenDiert sind) in dominier;: η,Ι er gut ei' Ausbeute ei-iialten Tiird» wenn das Verfahren zur* Gyanie.n?xiij der WiSiiölpoßition (Verbindungsatclle z\;elev Hinge)- einer poly cyclischen Verbindung angewendet t/it*d. In der n·ichfolgenden Tabelle werden vcrgle ichshalber dio Resultats susaniiaeBga·- stellt, v/eiche man bei Anwendung eines bekannten" Hyarocyanierungsverfahrena unter Vörwuxidviii£- von ICalimcyanid und Araoniumchlorici in l)ii.iethylformamifl {Ua^i-.\ et al.: Or_L;.ühem. Vol. 26, Seite 2413 (1961) und bei .'Vtr./sndv-.ng des erfindungagemässen Verf»ihrens unter Verv/endung von CyanwaSvierstoff-Sciuro und Tritäthylaminium in Tetrahyirofux:jn_t auf verschiedene polyiDcc.yclisch.3 Verbindun^or. erhält:

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— -tr—

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Das erfindiuigsgemiiaoe Verfahren i£3t wertvoll als ein allgemein auf u,ß-un£usättlgte Ketone anwendbares Hydrocyanierungsverfahren. Insbesondere soll festgestellt werden, dano das wirtschaftliche Verfahren zur Einführung von Cycjiogruppon direkt in die Winkelposition von polycycliBchen α ₍{!-ungesättigten Ketonen, deren ß-3tellun£ doi- Winkelpoeition entspricht, durch die Erfindung erstmals offenbart wird. Die so- in die Winkelposition eingeführt Cjanogruppe kann in eine Vielzahl Kohlenstoff enthaltende funktioneile Gruppen umgewandelt werden, wie z.B. Ipinomethyl-Aminomethyl, Hydroxyraethyl, Formyl, Carboxy lv'iCetyl und Methyl Gruppen. Dementsprechend macht eo die vorliegende Erfindung möglich auf wirtschaftlich Wej.oo eine Vielzahl bekannter und unbekannter polycyclic ehe u Verbindungen herzustellen, welche einen üubstituenten in der Winkelposition (Verbindungsstelle zweier Ringe) besitzen. Auf dem Gebiete der LJteroidcheiaie yar es a.D. bestens bekannt, dass die Existenz einer Methyl- oder einer Forraylgruppe in der 13-ß-Stellung im "toroidring unerlässlich ist für das Aufweisen wirksamer physiologischer Aktivität. Die in der WinkolpoBition einer polycyclischen Verbindung befindliche Cyanogruppe kann in eine Formyl- oder Methylgruppe umgewandelt ./erden durch Reduktion des in der Winkelpoeition

befindlichen Ntri.ln mit Lithium-Aliwiinium-Hydroxyd, gefolgt

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durch Hydrolyse zum Aldhyd in der Winkelpooition, welcho3 der Hydrazon-Bildung unterworfen wird, gefolgt durch Zersetzung mit Kaiiumhydroxyd um die ftothylverbindung in der Winkelpooition zu ergeben. Daher kann daa vorliegende Hydrocyanlorungoverfahren in der üynthcs von physiologisch aktiven Steroiden aus den Verbindungen, welch en die Methylgruppe odei· Formylgruppo in der »'Winkelposition, welche der 13ß-3tellung dor vorgenannten entupricht, ferüfc, ver'.;endet werdon. Durüber hinaus wurdo kürzlich offenbart, d.iae 5-Cyanoateroide eine Antrihypophyaieche Aktivität besitzen und alo Antioetrogene nützlich aind (Bowers et al.ι US-Putont 3,050,518). Demaurolge ist das erfindungagemä3se Hydrocyanicningaverfuhren auoh bei der Heroteilung von diesen und anderen physiologinch aktiven in der V>inkelposition von Steroiden befindlichen fiitri» len wertvoll.

Die nachstehenden Beispiele illustrieren gegenwärtig bevorzugte AuefUhrungfozinen dta· _irfindun_t;. Die darin verwendeten Abkürzungen haben die übliche Bedeutung.

Beispiel 1

CD-·

II

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Zu einer L(iouii{j von TrlUthylaluminium («-,85 ß? in wasQorfrelem Tetrahydrofuran (40 ml) £ibt man ein« lifoung von 1,08 g Cyanvasucrotoff3Hure in wasserfreiem Tetrahydrofüren (10 ml) in piner Stickstoffatmoaphnro, während mit üia gekühlt wird. Daß cntotchondo Oomicah gibt man su 3,0 ,'; von dl~2,3»4f5i6i7,8,8b-OGtahydronaphtha!in~2-on (Bergmann ot al.: Lull. ooc.'/hoin.Prtv.jice ü. 290 (1957) in 40 ml Tetrahydrofuran xind lUost daß Ganze oino otunde bai ^iraiuertcmperctur (15 bis 30⁰G stehen, üao Realctiona^^^^sch (jibt man langsam in 100 ml 2n Matriumhydroxyd unter KiukUhlunij \uid schüttelt mlt Chloroform. Die O'hlorfonnnchicht i;ird nifc 'iinsaer gewaschen, getrocknet und ctao Lüsunfcamiltel oiitfcrnt um oinon HUckotard von 3>46 ,^r* zu erhfffiben, der «ua einom Gemisch von Acthor und Pentrm rel:r:Lufc-illiaiert wiri um 2,137 c ^l-2-0>:o-tran^- dncahydronaTjrbalin-Öa-carbonitril in Form von bei 5δ ^v* 50⁰C schmelzenden Kristnllen su erhalten. Die MuttcrilUüEi^'kcit wird eingedampft und die 1,24 β amorphe Subotanz auf yo 3 'iionerde chromatografiort. Das Eluat mit PetrolMthor-Dcnzol (9:1«%» 4:1)

wird abßedajnpft und ergibt 125 mg; dJ.-2-Oxo-cio.-decahydronaphthalin-8a-carbonitr5.1 als ein Gel. Die folgenden filuate mit ^retroliith3r-Bcnzol (4 : 3.) r^. Benzol werden abßedampft und nuo einem Goiiisch von Aether und Pentan kristallioiert und ergeben 389 «χ; dl-2-Oxo-trann-decahydro· naphthalin-Ba-carbonitril. Dio KuterflUoaigkait und das

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oben erhaltene öligo dl"2-0xo-_rcifl-decahydronaphthalin-8aearbonitril verdcn su3aminon£cle{ät und dor Üemicarbazon-Bildung gemU3s einen an dich bekannten Verfahren unterworfen, wodurch nnn 147 rag al-^-Oxo-cia-decahydi'onaphthalin-Grx-cu'boniti^l-seiaicarbazcn erhalt, ala Kristalle mit ornp 204 - 207⁰C (kristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol).

Beispiel 2

OCüCH,

OÜOOH-

Zu einer I/üsung von 1,03 β dl-7a-Acetyloxy-2,3, 4»516»7,8,9,10,12,13,14-doaocahydropheuanthren-2-on-(I2ß_r13a,14p) in 15 ml vaesorfreiora Tetrahydrafuran gibt man eine liöoung von 165 mg Cyanwasoerotoff in 1,45 ml wasaerfreiam Tetrahydrofuran und eine Lösung von 136 g Trittthylaluminium ta 10 ml wasserfreium Tetrahydrofuren wahrend man mit Bis kühlt und man läuat dna reaultierende Genisch 1,5 ötundon bei 15 bis 3O⁰O stehen in einer StickutoxfatmoatÜire. i)ao Reaktioii3ü;eraiach gibt man hicravf .να e.in:x' 2n llati-iumhydroxydlüsiina (20 ml),

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kühlt mit His und schüttelt mit Aether -und Chloroform aus. Der Aetherextr.ikt \\ni dor Chloroformextrokt werden zusammen gegeben Bit 2n Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen, getrocknet Über waonorfreiem Ha.trium~ sulfat, und man entfernt das Lösungsmittel und erhält l»074 g kristallinen ilückstand. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und ergibt 76 mg dl-7a-Aectyloxy~ 2-oxotetr-idocaliydropliGnanthren-lla-carboiiitril als Kriotallß mit ümp 149 - 151⁰C üie rluttcrflüssigkeit wird eingedampft. Der nUclcatand von 966 mg wird mit 25 ml Aethylenglykol und 30 mg p-ToluolsulfonuUura zuuammengolegt und in einem auf 120⁰C goheissteii Oelbad 10 Min. erhitzt und dann unter roduzic-rfccm üi*ucV kondcnsi&rt. i)aa kondensat irird mit Chloroi'onn freuohUttolt. Der Chlorfonnextrakt '.;ird mit verdmmi.cm \/ü.:sri.-em iiatriuhydroxyd, verdünnter Jaliiijuuro und v.-ae«cr nachej.naTider gewaschen und das Lösungsmittel entfernt r.:n 96? rng öl .ige Substanz zu ergeben, üie üli/rc Öubatanz vird mit 'J ml Pyridin uncü 1 ml JiouigöUurcarJiydrid aiiaaifDengölüict vnd bei 15 - 30⁰C über Nacht nt oho η /;ol^;isucu und entsprechend einem gewöhnlichen Tre.:nverfalu'f-zi bohiiridfilt um 1,07'; g krict'/llin« Gubct'-ins 2M Cili.'iltcn, v/olohe von ejnow Cr.uij.-jch von ilothp.-nol und Ghloroff.'Ti ;Ui Vcrhültnin 4 '. i J-'":^:.«t.ullisiort vn.rd um j22 /ng dl~7i^v."i'.c;i;t;'.l-:ⁱxy-'2--'Oxoteti'--i(.V"'.:<Mh,viiOi'>lL(;ir:'.nthr^fv · llir-c··. ' ■ v.l Lr.il ··' ' V-.'.oiucot·:·.,.! alo J'j·.:. ;·:-.;'!.'. ;..·:. .-/rn, 1:

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bis 168⁰C au erhalten. Die NutterflUß sluice it wird auf Tonerde chromato^rafiort, wodurch man dl-7a-Acetyloxy^-oxotetradecnhydrophonanthren-lla-carbonitril-äthylenketal (314 mg), dl-7a-A.cetyloxy-2« oxo-totradecahydropheaantrhen-llß-carbonitrilüthylenketal (78 mß) ala Kristalle mit 8mp 195 bie 200⁰C und ein Gemisch davon (147 mg) erhält. Wird jedes einzelne der obgenannten Ketale dadurch hydrolysiert, dass es mit 70 # Jtesigsäure 20 Min. auf einem Dampfbad erhitzt wird, dann erhält man die entsprechende freie Oxovorbindurc d.h. dl-7a-Acetyloxy-2-oxotetradocahydrophenanthren-lla-carbonitril ala Kristalle mit öiup. 150 bis 152⁰C und dl-7a-Aectyloxy^-oxotetradccahydrophenanthren-llß-carbonitril ala Kristalle mit Smp I90 bie 196⁰C.

Das Auscongsmaterial dl-7a-Acetyloxy-2_f3#4»5» ij 17,8,9,10,12,13114-dodecahydrophenanthren-2-on-(12ß, 130c,14ß) stellt man her aus 6-Hethoxy-2-Tetralon (Nagala et al. Tetrohydron Letters No. 17, 3. 27, I960) nach dem folgenden Schema:

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Kent''jiiij.'j.tion i.ifc Vinyl-uithyl-!.:.-

So»· .i:i ^!τθζζχ\\:'<':·Λ

\.jii ± - . L-a".LU!U : · '. h

xyd in Pic+h.:. cl

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Redulction raib lithium in flü

■ ■ -I₁ , _ ■ . Jh.

CH O '

f T

mit —»

O ^^

0".ί

in Pyrldia

CXO¹IU

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BeiBpiel 3

CH

Zu einer Lösung von 4,20 g üiitthylalumlniumchlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran (16 ml) gibt man eine Lösung von 675 ng HCN In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während man unter einer Stickstoffatmosphäre mit wasser kühlt. Da· resultierende ßemiach gibt Bian üu einer LUaurg ron dl-1-θχα-7-methoxy-l,2_l5_l4,9|10-hexahydrophenanttiren (ütoxic et al·: J. Am. Chem. Soc, YoI. 69, 3. 2936 (1947) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und lässt 47 Stunden boi 15 bis 3O⁰C stehen. Zum .teaktionrcemiach gibt men tropfenweise 40 ml 2n Katriumhydrox'fd vührond man mit ü^ ο kühlt und schüttelt mit Aether. Der AefierestraVt wird mit «as*er gewaschen und eingedampft nnj l_rTJ g itilch&tnnd zu ergeben, dor aus einem Gemieoh von Aceton «uid .«iether kristallisiert wird um 188 mg dl-l-Üxo« 7"-ν thc;.y-l -2,3,4,; . 0-hexuhyciropheiifuithreu-4ao-

:_έχ wire <.'>. ι >.Jr;plt. ]ίο;ν .. ι^_].·<:~ Hückiii;uvi "ο/ι ^; ■ .,·:<'.' ι- wird

in 16 ml ."■ ■+'₄-:·ηο?. .^c".cat. ι-·: ^J·: rine;·.* Lütv.n,-·- v

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^ÖAD

hydrochlorid (640 m,',) und 710 mg wasserfreiem Jiatrlumacetat in 4,5 ml Wasser gelöst und 2 iStundon rückflieeoen gelassen. Die AuofUllung wird durch Filtration gesammelt und ergibt 677 rag Kristalle mit ώπρ 223 bis 228⁰C. Uie Htutterlöaung wird abgedampft und die 746 rag amorphe !Substanz wird auf 22 g Tonerde chromatografiert und mit Chloroform-Methanol (99 * l) um 130 mg Semicarbyzon alc Kristalle oit Smp 222-

230⁰C zu ergeben. Dna Scinicarbazon wird mit dem vorher erhaltenen Semicarba^on zuaar.micr^jole^t und mit einem Gemisch voxi 6ü nil 2n üalzGüure und 40 ml Benzol 2 Stunden rUclcflieasen gelaaoen. ΰαα iloaktionoßcmioch wird mit Aether geschüttelt. Der Aetherextrakt wird mit 2n Natriumcarbonat, üiewaaser und gesättigter uäocrigor Kochsalzlösung gewaschen und abgedampft um einen Kucket and von 623 mg zu ergeben, der fraktioniert kirötalllsiert wird aus einem Gemieoh von Aceton und Aether um 221 mg dl-l-0xo-7-raethoxy-l,2_l3»4f9,lC-hexahydropheniirithreii-4aa~carboniti'i3 ala ^.rietiille mit Gmp 15G biß 152⁰C und 51 mg cil~l-Oxo-7-mGthoxy-1..2_f3,4,9,10-hexahydrophenvinth;'iiij-4aß-c.^!irbonitj.ⁱil al« Jf>-ri«t:3lle mit ümp 128 bis 13O⁰C zu erhalten.

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^ü BAD ORIGINAL

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Zn einer Luaung von 6,61 g TriKthylaluninium in tetrahydrofuran (65 ml) gibt man tropfenweioe eine LUaung von 1,52 g HON in IO al Tetrahydrofuran, während man auf Bis klihlt. Zum entstandenen Gemisch tfibt man eine Lösung von 3,458 g 1,1,4aß-Trimethyl-l,2,3,4,4aß,4ba,5,6,7,9,10,10aadodecahydrophenuntkrän-7-on (Bari tr op et al.: J. Chem. Soc, 3. 2566 (1958) in 35 ml Tetrahydrofuran, während man mit £Ü8 kühlt, und läoot das entstandene Gemisch bei 15 bie JO⁰C 18 Stunden stehen. Das Reaktionagerainch wird portionenweise einem Gemisch von 40 ml 4n Batriumhydroxyd und Eis zugesetzt und mit Chloroform geachüttelt. i)ie Chloroformachicht fcird mit 2n Natriumhydroxyd gewaschen, mit £ϊα gekühlt und mit Wasser gewaechen, getrocknet Über wasserfreiem Natriumsulfat und das Lösungsmittel bei Unterdruck entfernt. Der Rückstand wird aus hethanol kristallisiert um 2,287 g 1,1,4aß-Trimcthyltetradeca-hydrophennnthren-7-on-üaß-carbonitril zu ergeben, in Form von Kristallen mit Smp 144 Ms 144.5⁰C,

CHCl- _Ί

IR: O ^y 2245, 1723 cm"^A

Analyse berechnet fur C₁₈H₂₇OlI : C, 79,07; H, 9,95; H_f 5,12; und gefunden: C, 78,66; H,965; N, 5,23.

909831/1548

Beispiel 5

H6862A

CI

Zu einer Lösung von 37? ^a 20-on (Gliild: U.S.A. Patent 2,732,370) in 4 ml !Tetrahydrofuran ßibt mein cine Lorning vor. 343 mn Trittfchylaluminiue In 2 al Tetrahydrofuran und eine Lüsiuvi von 54,1 mg HCH in 0,5 «al Chloroform und man länot das eitstanden» Oemiach 2$ Standen bei 15 bis 3O⁰C stehen. Dal Kcaktiongcgemlech gibt nan darauf zu einer 2n Nutronlnuge uit »ausQi¹ und schüttelt dann mit Aethsr. Die Aetherechichfc «ivd nadieinandjier mit 2n Öala-Bäure und Wasser gewaschen Mhcv . .uuerfreiem natriumsulfat getrocknet getrocknet und das LöBungamiti,sl entfernt um einen Rückstand zu erhalten, welcher auc einem Ger: Loch von Aceton und Aether kristallisiert 262 mg jp-

nltril in Form von Kristinen mit ümp 19ü bis 194°C ergibt.

Beispiel 6

BAD ORIGINAL 909831/154.8

-23- U6862A

Zu einer !lösung von IO β 4-Chole8ten-3-on (Butenandt #t ?a.: Chem. Ber. Vol. 69, 3. 832, 1936) In 50 ml wasuerfreiee Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1,05 S HCN in vaewerf reiem Totrihydrofuran (20 ml) und eine Löeung von 0,9 g TriUthylaluminium in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, führend man mit £is kühlt, und duo resultierende Gemisch Igest man 3 Stunden unter Stickstoff bei 15 bis 3O⁰C stehen. i)ae Reakionsgemiach wird dann sukooöDive zu 100 ml 2n Natriumhydroxyd gegeben und mit Aether geschüttelt. Der Aetherextrakt wird mit 2n Salzsäure und w'aucjer cewaoohon, getrocknet über v/aeserfreiom natriumsulfat und das Loaunßsmittel entfernt. Dor KUckotand von 11,2 g wird aua Aothanol krietalliaiert um 3,67 G 3-üxo-5a-cholcDt.ix:-'j-ce.rboiiitril als Kristalle mit Smp 170 bis 180⁰C au ergeben. J)Ie Hutterlöaur i uirä auf Tonerde chromatoßrafiert und ergibt weitere 4,835 β der gleichen Kriotalle sowie 2,346 β 3-Oxo~?ß~choleet>in-5-oarbonitril ale Kristalle mit 3mp 112 bis 122⁰C, dae Hydrolyoat der letatg·- nannten Substanz in einei- llen^ö von 596 mc ?ils ^ristiille mit Smp 196 bis 196°C und achigoesiich 956 g des Hydrolysate von 3-Oxo-5a-choles1:an-5~carbouitri?..

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H6862A

BelBpiol 7

Zu einer Lösung von 400 mg Triäthylaltuninium in wasserfreiem Benzol (?0 ml) gibt man 0,15 nsl HCH und 500 ag 4-Cnoleeten-3-on unter Kühlung mit Bis und lässt das entstehende Gemisch bei 115 bis 50⁰C (nachstehend nur noch als Zimmertemperatur genannt) übor tfacht atehen. Eine kleinere Kenge Methanol v/ird zum Reaktionsgomiüch gegeben um dae überschüssige Triäthylalurninium zu zersetzen. Nach Zugebe von 20 ml 2n NatriuEPhydroxyd unter Kühlung mit Bis wird die Benzolschioht abgetrennt. Die Waeeersohicht wird mit Aether geschüttelt und die Aetherschicht mit der obgenannten Beneolschicht zusammengelegt» Die kombinierte organische Lösung8-mittelschicht wird mit Wasser verdünnter Salzsäure und Wasser nachelnandjier gewaschen, getrocknet imd bei- Unterdruck abgedampft. Der Rückstand von 577 mg wird auf 15 g Tonerde chromatografiert. Die JSluate mit Aether-Benzol (4sl fN* 2xl) Benzol werden aus Ao-bhanol kristallisiert um 262 mg 5-Oxo-5ß-

BAD ORIGINAL

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cholesttm-5-carbonitril ale Kris tulle mit amp 117 bia 121⁰C und 197 mg 3-0x0-5a~choleotan-5-carbonitril ale &rietall· mit Smp 175 - 185⁰C zu ergeben.

Beispiel 8

OCOGfL₃

OCOCH₃

Bine Lösung von 20,60 g 19-Nortestosteron-aeetat-(17ß·· acetyloxy^-estren-J-on) (Birch: J. Chenu 3oc, 3. 367, (1950) in JO ml waßserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 18,6 g Triäthylaluminiuai und 2,65 g HCN in 120 ml vaaeerfreiem Tetrahydrofuran während mit Bis gekühlt wird, und laset das entstandene Qemlcch bei "innortemperatur eine Stunden in einem Gefäsa stehen, welchoe mit einem Kalziuachlorid-Röhr» chen versehen ist. Das Realctloasgemiech gibt man tropfenweise zu 2n MatriumhydiOxyd (500 ml) unter Kühlung alt Bis und schüttelt mit einen Gemisch von Chloroform und Aether (4*1). Ο·ν Extrakt wird mit verdünntem wässrigem *atriurahydroxyd und Wasser nacheinander g£./:u)chan_t getrocknet über Natriumsulfat

909831/1548

U6862A

und das Lösungsmittel bei Unterdruck entfernt. Der Kückstand wird au« Aceton kriotalliaiert um 14$ 5 β I7ß-Acetyloxy-3^xo-5a-estran-5-CHrbonitril ale ^rißtalle mit Sap 209 bis 211⁰G zu ertnlten. Die Mutterflüssigkeit wird ohromatografiort tun eine ßeriug* iio.i.j'e 17ß-Acetyloxy~3-oxo-5ß~ estrin-5-carbonitril ,mit Sinp ΡΛ3 bis 314⁰C zu. ergeben.

Beispiel Q

Zu einer Löeung von 480 aß dl-5ß-Acetyloxy-D-hoao-18-nor-5a-13(l7a)-androßten-l7-on in 6 al vasserfreiea Tetrahydrofuran gibt man 17,2 £ Triäthylaluminium-LÖsung in Tetrahydro füren (3,4 ml) und 15,3 t HCH-Lösung in Tetrahydrofuran (o,6 ml) unter Kühlung mit ßie und läset das entstandene öemisch 2| Stunden bei Zimmertemperatur stehen· Man gibt das Keaktionegemisch in Eiawaeser, welches mit 2n Natriuahydroxyd basisch gestellt ν,-ar und schüttelte mit einem

BAD ORIGINAL

909831/ 1548

U6862A

Gemisch von Aothfi· \md Chloroform im VerhUltnis 3:1· Der Extrakt vrurd© mit Zn ttitriurahydroxyd und wässriger Kochoalelüsung nacheinundjioi: ^cu^ucaci, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dr.«j Lüaun^snittel entfernt. Der kristalline Rückstand wird auß einem Gemisch von Chloroform und Aceton im Verhältnis 1 : 2 kristallisiert und ergibt 302 mg dl-Jß-Acetyloxy-lT-oxo-JC-homo-Stt-andrOBtan-lS-nltril ale &riBt.'ille mit Snip 223 bio 225⁰C. Die Hutterflüseigkeit wird auf 4 g neutraler Tonardο chronatografiert. Aus dem üluat mit Aether-Eensol (5 J 5 orhrllt man 29 mg dl-3ß-Aoetyloxy-l7-oxo~ü-hono-5ail3a-andro3tan-18~nitril ale Kristalle mit Smp 227 bis 233⁰O. ^von den folgenden i£Luaten mit Petroläther-Beneol (3:7) Benzol/v, Bensol-Chloroform (9>l«^5x5) erhillt Dian 19 mc dl-^ß-Acctyloxy-^-oxo-D-homo-Sa-^ndroetan-18-nitril. Der nicht kristallisierte Anteil von 159 ag 4er obicen Chromatosrafie vrird mit 50 ral Aethylenglykol und 5 eg p-Toluolsulfonsäure zusanraengelegt während 1 Stunde auf einen auf IUO⁰C gehaltenen Oelbad bei Unterdruck rückflieseen gelassen und dann bei noch stärkerem Unterdruck auf 1/10 des Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird zu einem Qeolech von 2n Uatriumcarbonat und Eis gegeben und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft um 161 mg öligen Rückstand zu ergeben» der auf 6 g neutraler Tonerde chromatografiert wird. Aus dem KLuat mit Petroläthor-Benzol (4:6), den iälua-

909831/1548

U6862A

ten mit Petroltlther-Benzel (3:7^, 2:8)/v^ Benzol, dem üluat mit Benzol-Chloroform (7:3) und dian F.luat mit Bensol-Chloroform (5:5) erhält man ,leweile dl-3ß-Acetyloxy-17-oxo-I>homo-5a-androetan-18-nltril-äthyleiiketal (19 mg) ale Kristalle mit Srap 235 bis 237°C, dl-3ß-Acetyloxy-l7-oxo-D-homo-5a»13a-8uadrosian-lü~nitril-Uthylen--ketal (24 ag) al· Kristalle mit Smp 221 bis 226°C, dl-3ß-Hydroxy-17-oxo-D-homo-5a,15a-andro3taa-10-nltril-äthylenketal (18 Bg) al· Kristalle mit Smp 222 bis 223°C und dl-3ß-^ydroxy-l7-oxo-D-homo-5a~androetan~ie-nitril-äthylenketal (16 mg) als Kristalle mit Sap 209 biß 212⁰C.

Qblb Ausgangematerial dieses Beispiels dl-3ß-Acetyloiy-])-hoiBo-18-nor-5ol3(l7a)-androeten-l7-on wird aus 6-Methoxy-2-tetralon nach dom folgenden Schema erhalten:

OH,

Kondensation sit

ßy

Äthjrl-eethyl-keton Ia ftegemrart von latriua-aethoxyd

Kondensation mit ß-Diäthylaainoäthyl-äthjrl.

keton in Anwesenheit von Natrium· methoxyd

09831/15A8

1) Reduktion alt - Lithiu» in flüssi-

gon Aaaoniim und

Äethanol

2) Heflus with hydrochloric acid in methanol. fiUckfluse mit HCl in Methanol

Ar.	■•y.L"i.·:.	a. ■ η	Γ.1Χ
i - ν:'	.'.. :'::>i;."u	hydiIi
ΙΙΛ·?.

Das Produlct clicoae Boinp.iols

16«-pregnen-en-3-acotat npch dem riachsteheniien Schema UBigewandelt verden, welchlctr.toraa ale ^Vinolianprodukt bii der Synthese von "Corfcical Horsionen" (z.B. Wall: Üö-Pattnt 2,666,770; Buck et al., US-Patent 2,670,932) l-e.it·:.ns bekannt iat-

uß& p-Toluoisul- CH COo fonefiure

Reduktion mit Lithium aluminium-hydrid, gefolgt von Hydrolyse

Acetylierunc mit E3sigßäureauhydrid und Pyridin

909831/15 A 8 ^BAo

U6862A

CIIO

nydrai-ion-Bildung mit Hydra .-.in und cil_rG00 Tiäthllkl 5

1)	Zersetzung mit KOH	H	CE3	0 >	\
2)	Acetylierung J mit Essigsäure]			Deketalisierung mit Essigsäure _^
	drid CH5C0° und Pyridin

COO

CH-

COO

l) Grignard-reaktion rcit

id,

von Böhandl. mit Vaaeer 2) As2t;/.lisruns r:i-c £nuigs 'id und Pyridiii 909831/15A8 BAD ORIGINAL

U6862A

Dehydratisierung mit
phohphorigem Oxychlorld in Pyridin

Ctt,COO

l) Oxidation mit Oemium-totro-

xyd .

2Γ Reduktion mtt

Oxydation mit Periodsäure

COO

Cyclisation durch Be

handlung

mit Triäthyi-

amin-acetat

909831/1548

U6862A

Belnpiel 0.0

Zu einer Lueung vcn IC5 nl Trimethylalurainiura in waswerfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man eine Lösung von 270 mg HCN in 2,37 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und eine Lösung von Ig 4»9(ll)-Androstadiene-3,l7-dion (Heyl et al.: J. Am. Ghea. ^oc., Vol. 77, S. 480 (1955) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und läset das erstandene Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen» Daa RerJctiongsgemisch wird zu einer Mischung von 2a ilatriuj^ydroxyd und Eis gegeben und wird mit einer Mischung von Aether und Chloroform (5si) geschüttelt. Der Axtrakt wird mit 2n Natriumhydroxyd und wlinarigem Natriumchlorid gewaschen während er auf 0⁰C gekühlt wird, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der Rückstand von 1,12 g wird aue Methanol kri3taiisiert und ergibt 830 mg 3,17-Dioxo-5a-9(ll)-androoten-5-carbonitril als Kristalle mit Snp 249 bis 255⁰C. Die Mutterflüssigkeit wird abgodampft "bio zur Trockenheit und

909831/15A8 ⁰^⁰ ORIGINAL

U6862A

ergibt 263 mg amorphe Substanz. Dio aaiorpho Subotanz wird mit p-Toluolßulfonoüurehydrat (13 mß) und 10 ml Aethylenglykol versetzt lind 1,5 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Das entstehende Oemiach v/ird mit iithanolischer kalilauge neutralisiert, auf Eia;-;asi-.er geschüttet und mit Chloroform geschüttelt. Der Ghlorofcrvieztrakt \;ii-J, ivrioh korr/ij^tionellcm Gewinnungsverf--"ü\rGn boh;indelb um den Rückstand zu ergeben, der auf neutraler Tonerde chromatoßi^%f,liert wir U kus dem Bluat mit Petroläther-Benaol erhält κιαη 118 mg 3»3:l7,l7-Biaäthylendioxyd-5ß-9(ll)-androt;tsn-5~carbonitril ala Kristal le mit ümp 191 bis 192,5⁰C, Aus den folgendan tluat mit Benzol-Chloroform erhalt nan 7 mc 3,5:17,17-Bisäthylendioxyd-5a-9(ll)-andro3ten-5-carbonitril als Kristalle mit J3mp 236 238⁰C.

Beispiel U

CH GCO

909831/15^8

-34- U6862*

Eine Lösung von Π4Ο mg dl-3ß-Acet3^rloxy-D~hoißo-ie-nor-5ß~9(ll)»13(17a)-andro8tadien-17-on in 3 »al va3r>er£reioia fzxr hydrofuran gibt man tropfenweise eine Lüinizig vor. 0,45 ti Triöthylaluminium und 0,52 ·ν.1 HCH in 7 ail wasaerfroien Tetrahydrofuran, während man rai*': His kühlt, und λ-isst -'"ο en'fc.^'urvlen Lb'oung 2 Stunden bei 3imnicrtcnpcratur stehen. IJs'j.i Ζυβε!'·ο ainer geringen Menge Methanol sswecks Zorse-i'.p/ang überschussl_;^en Reagenzmaterials gibt m.m die entstandene Mischt rg; in k-Λ te 2n üalzaäure und schüttolt mit einer Iliochung von Aether und Chloroform (3si), ßer Extr.ikt wird nacheinandjaer mit 2n Hatriumhydroxyd und Waaee»- gewa3clien, cc^^roctnet über was r~ freiem Natriumsulfat und bei Unterdruck abgedampft. ü3i· ^o erhaltene KUckotand wird auo eincßi Geroifidi '/on Aceton, Aother tuad Pentan kriatillisiert vuid ei-gibt 111 u^ Kristalle mit Smp 240 bis 251⁰C. üie Kutterlöoung vlvd auf ne\->.tral3r Tonerde chromatogrifiert, wodurch man '/eitere 10 313 Kristalle erhält. Beide Kriatallchargen werden zusammengelegt und aus einem Gemioch von Aceton und Aether kriotallioiert und ergeben dl-3a-Aoetyloxy-17-oxo-D-homo-5ß-9(ll)-andro8ten~18-nitril in I^?orm von Kriotallen mit b'mp 249 bis 251⁰C.

Die Analyse berechnet für C. .,EL₀OvN ergab C, 74,53; H, 8,22; M, 3,94; und ea wurde gcf\»jvlsa: *;, 74,31; H, C,26; und N, 3,92.

Dag Au3san£3material dier.Orj . jj;·.'·;Ίο -ill-iri-D-homo-18-Ror-5ß-S(ll) ,13(l7a)-cindro.-jt ..äi ;η-Γ7-οιι v.ui'dü «,.ve

909831/1548

H6862A

dl-l7-Ilethor.y-D~hoiüc~18-ncr-4,0,13,15,l7~aadrofltaphoutaen-3-on (vergleiche Beispiel 9 der vorliegenden Beeehreibung) entsprechend dem folgenden i>ch-.;.:va heroes f;elli;:

OCIL

Hydrogenierung unter Verwendung von
carbon

Reduktion mit
Tributoxyalvminium-Lithivuahydrid

1) Reduktion Bit

Lithium in flUsalgea Ammoniak und Aethanol

2) ttllckfluee mit HCl in Methanol

Enolestci'ifizierung mit Isopropenyl- ,<

aoetat und CELCOO'

p-Tcluolsulfon-

909831/1548

U68624

CH₃COO

J&ioletlierifizie- rang mit Aothy.lortho~formiQt in Gegenwart νο·: i'yridin in Aetha::ol

GELCOO

Hydrolyse nit Eier i_c

CH...CC0

Das Produkt dioces Hoi^pielf: dl~3a-A,cetaloxy-l7~oxo— D-hoBO-5ß-S(H)-androErten--18-nitril, kann zu dl-Ja-Acetyloxy-5ß-9(ll)fl6-px*Ggivjdien-20-on £3näao dem folgenden Schema umgewandelt werden, wobei letztere Verbindtzng auf bekannte Weise leicht zu Cortison umgewandelt wird, (Callow et al.: J. Chera. iioc., 3. 4739 (1956); Kritchev3ky et al.: J. Am. Chem. Soc, Vol. 74, S. 483 (1952)J

CH

COO

BAD ORIGINAL

Ketalisie- GH₃COO'

rungsmit Aethyl-

Glykol vjia p-ToluolsulfoncSure 909831/15A8

H68624

1) Reduktion mit Lithium-aluminium hy d rid

2) Hydrolyse nit Natriumhydro·- xyd

CHO

OH COO

l) Hydrason- -\ Bildung mit O^ Hydrazin und Triäthylenglykol, gefolgt von Zersetzung mit Natriumhydroxid ^, 2) Acetylierung mit lias iga äur eanhydrid und Pyridin

CIL.GOU

mit i'siJigaäxxrs CH₃

l) '.i'i.ji-ard.-Moth j· Im
■i.i'-l ··, gefolgt

: Λ38ΘΪ

2) Ac.tyl

COO

g «äiL.'·:. :i.-jhydr Ui und Pyridin

...GIL

Dehydrierung mit Phosphoroxy-chlorid in Pyridin

909831/1548

U68624

CH-COO

l) Oxydation r-dt

2T KeclüSitTon uit r t

BAD ORIGINAL 909831/1548

CH COO

Oxydation mit
Porj odn

lüure -^^V

Ιφ*'

'V^i

•Ο?

14

Beispiel 12

CH-COO

U6862A

Cycliaation dvurch Behandlung mit Triäthylaainacetat

Eine Lesung von 2_fSC ζ dl--!>a-Acetyloxy-l>-hoiao-18-nor-5ß-i9 (Il),13(l7)-andrc3tadicn-17"on in waaaerireiem Tetrahydrofu ran (30 ml) wird tropfenveioe zu einer Lösung von 3»62 g TriM thylaluniinium xind 1,0Gf; HCH in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Kühlung nit Eis gegeben, und das entstehende Gemisch über Kacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. He ch Zugabe von 6 ml Aethanol während Kühlung mit Eis und dann Eisvaöser, wird das Reaktionsgemiech mit Aether geschüttelt. Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen, £·εtrocknet tiboz* uaoserfraiem Hatriumsulfat und das

BAD ORIGINAL '

909831/1548

U6862A

Lösungsmittel entfernt, vm 2,97 £ einer öligen !Substanz ru erhalten, üio ülige Subßtans wird sus Aether, kristallisiert und ergibt 1,094 β äl-5tt-/i.cc-ty3oxy-17-oxo-J)-horao-i5il-9(3.l)-androeten-18-nitrll .On Kristalle iait Snip 244 bin 246⁰C Oi Muttcrflüaaickoit i/ird rmf Tonerde chromatografiert, man weitere 457 ng Triotalle eriiUlt. Bgiflpiel 13

Eine Löaunö von 0,43 nl TriUt)iylaluminiuni und 0,17 beI HCH in 5 ml Tetrahydrofuran uij.^d mit einv.·:· Löeung von 188 ag dl-3-Kethoxy~18,19-bißnor~l _r 'j$. D (10), 13 (17) -pregnate traen-20-on in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und über Rächt in einer Flasche mit οtopfen stehen gelasseru Daß Reaktiongegemlech wird mit 50 ml 2n HCl bei 10⁰C vernetzt und raiü Chloroform geschüttelt. J3er Chloroforinextrakt wird mit V/aeoer gewaschen, über vasacrfreiern Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt tun einen RUcIc et and von 201 mg au erhalten, welcher aus einer Mischung von Aceton und Aether kristallisiert wird um 37 mg dl-3-^ethoxy-20-oxo-19-norl»3,5(10)-pregnatrieu-13-'nitril au erhalten als Kristalle mit Smp 196 bis 199°C Die Kutterflüsaigkeit wird auf Ton-

BAD ORIGINAL 909831/15A8

U6862A

(!1-3-Me tlioxy-AO-oxo-19-nor··! ,31 ^f3 ('LOj-proß -ni.tril. Ht: O , _ 3 Γ2-16, 171-t, ICVL, 1579, .1500 cm \

_{,_fc). ₂79 (2.203), 265 (2.070). '

Anal.borechnot filr C_0in_or0_oN: C, 77,98; II, 7,79}

^dL ^ '· N, 4,^3

gefuttlon C, 77,'J3j H, 7,79; E. .· ,32 dl-3-Hethoxy- 20-oxo-19-nor-i;-J J , 17J ~ I, 'j > 5 (10)-prognatrlen^lO-n.Lfcr.il. X;:: ■} "If?j21252,Γ.·Ί:-2, 'WlO, l?/7, 1*300 cm""¹.

UV: Λ ⁹⁵ * Methanol _ι:γχ_λο^ )· ₂₈₀ (2..1o5), ^o (2.JI6). ί wax *

wax

Anal.bcrechno-fc i«r O₀₁H..,J).,": 0, 77,ί?ίί: Η, ¹Y₁Vy

gefunrlcu: C, 77,71; H, 7,045 «, 4,42.

Das Aue&ane&m:rt;uriaL dicu»3 liGlapioJ.o, dl~5

t.-i-hr^>aen~20"ön_l x/ircl

Xo&d«n3*tioa Kit

dio?typant«n in Gegen» vart von

Toluol

"ν * COJ

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JuunoaiA

9 09831/1548

- \2

U68624

C:-.r.-cr..Bmiro in

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C. "OO

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ft»s Produkt dl5303 B.;i
IB^oitrll Iumn in
VKrden (die lotsgeiuimto *< bekaaat) t

CH 9^ iah als »in thyaiolo-jisnh «klivon

Ketalieierung mit Aethyleaglykol p-toluoleulfoneüure ca j

BAD ORIGINAL

909831/1S48

H6-862A

1) Reduktion mit lithlum-aluminitw. hydrid

2) llydrolyee rait NaOH

CtI 0

1) Hydrazonbil dung nit My

drasln

2) re

CH,

i)ekctalioie-

ning mit

Enolesterifizierung mit EssißaUureanhydrid vmd p-?oluol-sulfon-BÜure

C-OCOC

Ozonolysis

909831/1548

U68624

Cll_yQ

Beispiel 14

GOO

Zu einer Lb'eung \*on 1,15 E AluminitJui-triisepiOpoxyd in 20 ml wasserfreiem Benr.ol gibt nan 1,6 ul Blausäure und 50C mg i-O]-acet".t («indatiu ot al.: Ann, Vol. 520, S. 98»

und l?!r;1; riss c-ntst-iiidv.iic "_c-.,.:.r;c-h 5 Tage bei Zimmertemperatur ctchca. .'.;;*; Ec^ktionr ;/"ύ-:c'·. ^ieeet man in 2ü Katriuinhyc.royyd "und \:x':::.t öle ßc:::.:!i'z';. ir!:t .·-.!;. Die

BADORIGINAL 909831/1548

U6862A

schicht wird mit Aether cenchUttelt un-1 dia A'jtheroohicht mit der obßenannten Dr.juiolschicht vort.etsst, mit iaonor gewaschen, getrocknet und abgedampft um einen Rückstand von 4ö7 raß zu erhalteu, dor auf 15 ti Tonordo chrojnatografiert wird. Ois Blw.it mit l^leti*ol^? ther-Benzol (4:l) wird aun einem ßsmiach von Aethor und .".ot;li.^;njl '„irjt illioiort und or-17 mg 3,5-0hloe3tudien~7-on ²¹^o Raulen, Smp 112,5

1Ij⁰C. J)Ie folgenden liluata mit Petrolätlicr-Benzol (l Benzol-Chloroform (4:l) worden nua Hiithanol kriutalliaiert und ergeben 274 ra& 3ß-*Acotyloxy-7-oxo~5a-choleatan-5-carbonitril in Ροπή von Nadeln mit wirap 202 bio 204⁰C Die nachfolgenden Eluate mit Beneol-Ohlorofora (2:1)*^, Chloroform werden aus einem Gemisch von Kethimol und Aether kristallisiert und ergeben 41 ^J ^ß-Hydroxy^-oxo-Sa carbonitril als Kristalle mit uap 162 bio 166°ö.

,5-Cholcatidien-7-ün. IH:ύ ^Nu^^ol cm"¹. OV: > 2L''^{; Ae}^^h;int>l _2Q0 ^ _{fe .₂4,10O).

3,5-Cholcatidien-7-ün. IH:ύ ^Nu^^ol1660, 1620, 1595

Bi PlX

3ß-Aectyloxy~7-oxo-5a-cholestan-5-carbonitril.

° 551° (CIiGl). IH:0 ^^Ol2237, 1730, 1243 cm"¹

ß -55.1 ₃

Anal, berechnet für C₃₀H₄₇O₅Ni C, 76,45; H, 10,06; H, 3,46. gefunden: C, 76,71; II, 10,0?,; N, 2,9ö.

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- 4(3 -

B*i»piel 15

Zu einer löoung von 421 .·ΐ£ Triäthy!aluminium in L, 50 g Aether gibt man eine Lösung von 217 ag Blausäure in 1,00 g Aether während mit üis gekühlt wird und gibt denn, eine Losung von 500 mg 7-OxocholößtGrol in 20 ml Aether rtasu. Da. nntatandene Oemiech lässt man be' ZiiL^ortcmparafar 4Ö otuiidan ai-ehen. Kach Zugab? einer kleinen ii;.i^o IJotlianol zvji ucaktiunsgemiach (um den Uberschüaoiijen itsagentcti au orryjtzon) ^iaiait man dae enbtandene Gemisch in liiawiacer und cchütbelt mit Aether. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit 2n NaOH, Wasser, 2n HCl und Nasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedinpft um einen ßückatand von 537 mg zu ergaben» der aus einem Gemisch von liothanol und Aether kristallisiert wird und 306 mg Jß-Acetyloxy^-oxo-Sa-cholestan-S-carbonitril in Form von Plattchen mit Smp 197 bis 2C0°C ergibt. Die Mutterflü83igköit wird cliromatografiert, wodurch man zusätzliche 166 mg der gleichen Verbindung iii Eriataliform erhält.

BAD

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U6862A

Zu einer LiU-uv» ve:: 266 ir.£ 3i3-Acthylou<Ucxy-l7a-l).ydroxy-i)-homo-lö~noi'~5,l.?-'.'xU-oLtuait η~11·-οη in 25 ml ictrahydrofuran gibt laan eine Losung von 2,34 ml Triäthy!aluminium und 1,02 ml Blauu&uro in t> m], Teirahydrcfmr.n, iii)d lüect das cnatoiidene Gsmißch bei üinn.it-rtcmpar.'iüir 2ü otunlcn stehen. Nach Zusatz von Kits 2WHCn.3 AbInr. d::;.; .Ucri.~tr lon, viivl das Rcaklionoüfcmiech auf 2n J-:?CII ^r-icliüli.c··!; wül-icu: Mim mit J^ia kühlt und d'inn mit C'ilorofor.3 ücbvlltolt. ü.;r Cl-.lorofcwncxtralft wird mit 2n ilaCH und 'nasser n^cheininlcr ßc\.;5.x;c;h..n, v.'ährcnd nan rait Jbis kühlt, getrocknet über vjayerfz'^iem i«atrirar»oulfat und bei Unterdruck abged-iinpft. Die ::o erhaltenen 314 *oß kristallinen HUcketundee kriütalliaicrt rcrin aus einem Gemisch von Dichlormethan und Kethanol zu 227 m^ ^,^-Aethylendioxy-lT-a-hydroxy-ll-oxo-D-homo-5-androoten~18-nitril in Γόνα. von Kriatallen rait Smp 237 bis 2;'>9°C.

Due ÄusfringBraatorial dieses Beiepiola 3»3-Aethyleii<^dioxy» l7ü-hydroxy-D-hoiac-18-nor~!5,12-ai-4roüttdicii-ll--cn etellt man aus 4~iVndro8tcn-3ill|l7-trion-l7~oxira (Jki^ata et al.: Ii.S.-ratent 3iO5;i_t9l7) iicca dem feiendur. ocixema her:

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p-To luo Ice ITo.'

τ τ r

I) HjC-.TtiX^vn rit ϊχΟϊί in Dataaol

Il3-tm*Iiiidorc»g nit BinzoeifrUuui

nit

Äitriunborchytirid

BAD ORIGINAL

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Ί46862Α

i)ao Produkts dieses Beispielo J5,3-Aot,hylendioxy-l7nr» hydroxy-ll~oxo-ü-horao-5-androaten~lö"nifcril kann üu 3»2C'· cUoxo-lip_f21-dihyclroxy-4-pref;ncn-lö-oäu^o-(ll-lü)~lacton~ 21-acetat nach dem folgenden Schema umgcvandult -werden, wobei die letsgencnannte Verbindung; "Ij sin nütslichoa Zwiachenprodukt bei dor Herabullviiis von ■iinex'al-corticoid^n (von Euv/ ot al.: Helv, Chiin. Acba, VdI. 38, ü. 1423 $1955) lot:

OU

Beduktion Natrium-

OH

Sulfonylierung mit l'lethan-eulfonyl- chlorid und
Pyridib

N-SO₀CH-0

₂₃

Hydrolyse und UQ&cidifizlcrung ait K₂CO₃

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-σο

!^Oxydation mit ( Oaniium- \, te troiyd

2) Zeroetζen mit Hg in Pyridln

Oxydation mit Pöriodaäure

Byclization durch Erhitzen mit Trimethylamin-acetat

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ft-

Redulctioa unter

von _#Ο

j j I

B*ket*linierung oit Bssigsiiuro

mit

Mchrofl»t

DSäurechlorid-

rait Oxalylchlorid

■ »

2) DiasotiotnmR mit Diazomothnn

ixLt

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U68624

OB₁(CCO

JTlM

Zu einer Lösung von 200 ag ll-Oxo-8,9-dehydrotiGOßenina ce tat (Bjeraesi et al.: J.Am.Chetn. Soc. Vo. 75. S. 3496 (1953)) 1« 6 «1 waaeorfreie« Tetrahydrofuran gibt man ein· J.'üsunß vor €l mg Blausäure ir tr*see χ freien Tetrahydro furan (C,72 nil) und cine LSeang von 490 mg TrittthylaluajAniua in 3,4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und litest 4Io ontetandeno Löaüng bei Zimmertemperatur über Haoht in einen Oefaao mit Stopfen stehen. Da· Reaktionegemiech wird anrvn auf ElGvaceer ßeochattet, «elehea eine kleine Kenge NaOO enthält und wird alt Onlorofora fesohUttelt. Der Qlilorofomeztrakt wird alt Vaeoer fevaeolie^, getrocknet und dos Löeungoexittel Im Vakuua entfernt. Der kristalline HUokotand von 225 me ^lrd aus einem Ooalsch von Ohiorofore vnd Methanol krietallioiert und «reibt 114 »c alaaoetat als Kristalle ait Bap JOO bie 302⁰C. Die

. fliyis1e»elt vlru auf tonerde ehroaatografiert und alt Ben-

BAOORlGtNAL

zol«s. Bonzol-Chloroform (9si) aus₄,eläet, wodurch eine kleine 'i'MtiQe zusätzlicher Kriatalle der gleichen Verbindung erhalten werden.

Zu einer Lttaung ¹VOA 100 ng 3ß-Aoetyloxy-5a-8-preßnen-ll,2O-dlon (Barton et al.: J. Chen. 3oc, p. 747 (1954) In 3 al wasserfreien Tetrahydrofuran gibt man eine Lueung ¹VOIi 250,3 ng Trlttthylalunlnium In 1,75 al waeoerfreien Tetrahydrofuran und eine lOeung von 42,2 mg Blauaäure In 0,37 al waeeerfrelea Tetrahydrofuran wHhrend auf Äla gekühlt wird, und man meat das entstandene Qealech bei Zlomertemperatur ttber Sacht stehen· Das Aeaktlonsgealsoh wird alt eine« Gemisch von 2n VaOH und KIs Teraetst und sdt O^lorofora ge· schüttelt. Oer Chloroforaeztrakt wird alt Wasser gewasohea über wasserfreien natriumsulfat getrocknet und das Losung·» mittel bei Unterdruck entfernt. Der kristalline fiUckstaad

Ton 120 mg wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 35 ag

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H6862A

3ß-Acetyloxy-8-cyano-5a-pregnan-ll,20-dion als Kristalle mit Smp 232 bis 233⁰C J>ie ttutterflüssigkeit wird auf 4 g Tonerde chromatografiert, mit. Benzol-Chloroform (9:l) eluiert und aus Methanol kristallisiert, was weitere 31,5 mg der selben Kristalle ergibt.

\&\ jp«⁵ +97.9 * 2° (CIICl₃).

Anal, berechnet für Cp-Η,,Ο.Ν: C, 72,15; U* 8,33; H, 3,51. gefunden: C, 72,07; H, 8,29; N, 3,58.

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 3oo mg 3ß-Acotyloxy-8,22-«rgoetadien-llon (Sohoenevaldt et al.: J. Am. Chen. Soo·, ToI. 74, S. 2696 (I952) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man ein· Lösung von 753 mg Trläthy!aluminium in 5,3 al Tetrahydrofuran und eine Lösung von 125 "g Blausäure in 0,96 ml Tetrahydrofuran, vtihrend man mit Bis kühlt, und lasst das entstände-

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U6862A

ne Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur atehcn. Das Reaktiona^emisch wird r,u ISiev/asser gegeben und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextr.ikt wird nacheinander mit 2n NaOH und «aseer gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck abgedampft. Die so erhaltenen 354 m^ roher Kristalle werden aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol kriot-xLlieiert und ergeben 181 mg 3ß-Acetyloxy-ll-oxo-5a-22~erßoeten-8-carbonitril als weisee Stufen mit Srap 218 bis 220⁰C. i)ic Üutterflüsaigkeit wird auf Tonerde chromatografie rt und lait Petrolkther-Bciniiol (8:2, l:l) wodurch weitere 38 mg Kristalle der gleichen Substanz erhalten wurden.

V ^{+ 3Ö9} * ²°

IR: ^^ol 223ü, 1737, 1720, 1261, 1239 cm"¹.

Anal, berechnet für C₅₁H₄₇O₅H: C, 77,29; H, 9,84; M, 2,91. gefunden: C, 77,19; H, 9,87» H, 2,81.

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~ 56 ~

U6862A

Beispiel 20

0 0

0 0

Zu einer -ijösung von 500 mg 3f3:l7,l7~]3ie~äthylendioxyd~5r8-androstadien-11-on in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1,014 g Triäthy!aluminium in 8 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 175 mg Blausäure in 1,8 ml Tetrahydrofuran, während mit Eis gekühlt wird, ^an lässt das entstandene Gemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgeraisch vird zu Eiswasser gegeben und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit 2n NaOH und wasser gewaschen» über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck abgedampft. Das so erhaltene rohe Produkt von 566 mg wird aus einem Gemisch von Aceton und Aether (l:l) kristallisiert und ergibt 3,3:l7,l7-BieäthylendioxyWÖ-cyano-5-androsten-ll-on (323 mg) als veisse Nadeln mit omp 199,5 bis 200,5⁰C \a\ *⁴+61,2 ± 2^d(CHCl₃- (C₂H₅J₃O

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H6862A

(99:1)). IH: ^ !!^J⁰"¹ 2234, 1712, 1665, 1103, 1092 cm""¹.

Anal, berechnet fur G₂₄H₃₁O₅N: C, 69,71; H, 7,56; M, 3,'59.

gefunden: G, 69,89; H, 7,60; N, '3,24.

Das ^usß.xnsümaterial dioaoD Beispiels, 3»3;l7,17-Bi3~ äthylendioxy-5,8-androGt?:dieu-ll~oa, v:ird aus S^!-i-Bronio-llßhydroxy-4-a.ndrosten-3,l7-"Iion (Lenhard et al.: J. An. Chem. Soc, Vol., 77, p. 6665 (1955)) nach dem folgenden Schema herßestcllt:

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von

BBr dureh RUchflues mit

-4·

ciit Ac'J^IiOflykol und

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1A6862A

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 64O mg 17,20:20,21-Bis-niethylendioxy-3,3-äthylenclioxy-5,8~pre£;ndien-ll-on in 13 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Löeung von 1,15 β Triäthylaluminiua in 1,30 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 195 eg Blausäure in 1,7 ml Tetrahydrofuran, während mit Eis gekühlt wird, und lässt das entstandene Gemisch 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird zu ülswasser gegeben und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit 2n KaOII und Wasuer nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck abgedampft. Die 770 β so erhaltenes rohes Produkt werden auf Tonerde chromatografiert, mit Benzol ausgelöst und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (l:l) kristallisiert ura 17,20:20,21-Bisraethylendioxy-3,3-J^;thylendioxy-8-cyano-5-pro^nen-ll-on (407 riß) als weiese Wad ein mit Smp 220 bis 223°C

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H68624

* 2°

zw erhalten. ^aJ ^⁴-13,9 * 2° (CIICl₅-(C₂II₅J₂O (99:l)).

IR: \i

2230, 1716, 1670, 1100, 1000 οιϊΓ¹.

Anal, berechnet für C^H Ογϊί: C, 66,22; U₁ 7,05; N₁ 2,97.

gefunden: 0, 66,40; H, 7,19; N, 2,85 i)go A\iߣ-angsnatcr.Vil dies2ο Eciapiclu, 17,20:20,2].-·»Γ;1:-3

17a_f21~i)ihydroxy-4,e-pi.->7iiadion--3,ll_J2ü-iiiüK (V.'endlcr et al.: J. Am. Chem. Soc._r Vol. .79_f Π. 4-176 (1357) nach folgendeai Schaaa erhalten:

IiCl

nii

Aethj'lmiglykol νεή. p-Toiaolsulfonslluro

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6ADOBiQlNAL

H68624

Beispiel 22

Zu einer lösung von 3,78 g !- decahydro-1, 4a (1OaH) -me thanoiminorae thiinophenanthren-7-on-N-methaneulfonat in 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 119 mg Blausäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und eine Löeung von 4,85 g Diüthylaluminium in 30 ml Tetrahydrofuran, während auf Sie gekühlt wird und lässt das entstandene Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur in einem GefüGS mit Stopfen stehen. Das fieaktlonsgemisch schüttet man in ein Oeraisch von 5 g NaOH in 20 ml Kiswasoer und schüttelt mit Chloroform. Die Cb^lorofprnschicht wird mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfertn. Der Rückstand von 3,08 g wird aus einen Gemisch von Aceton und Aether kristallisiert und ergibt 1,54 s l-Methyl-eaß-cyano-l, 2,3,4,4b,5,6,7,8_t8a,9,10-dodecahydro-l_t4a(l0ali)-methanoiminomethanophenanthten-7-on-H-methansulfouat ala Kristalle mit Smp

223 bis 225°c.

ilutterXlUssigkcit wird auf Tonerde chro-909831/1548

-62- U6862A

matografiert, wodurch weitere 39C mg Kristalle der gleichen üubetanz und 355 in{jl-i;ethyl-8aa-cyano-l,2,3t4,4b»5»6,7,8,ba,9_f lC-clodecahydro-1, 4a( lCaIl)-aiethanoiminoinethaiiophoninthrtn~7-on-N-metlrinsulfonit in Form von Kristallen mit örap 209 bia 211⁰C erhalten worden.

1-ilc thyl-8aß-cyano~l, ά, JJ, 4 r 4b, 5 * 6,7,8, 8a, 9»10-d edecahjdro-l,4a(lüaii)~inothiiioiininoiaüthanorhcn;uithren-7-on-15~ methansulfonat.

¹¹⁴* Ä Üoi⁰¹ 2240, 1720, 1535, 1150 cm"¹

Anal, berechnet Tür ^οχ9^Η28°3^Ν2^{υ> Cf 62}»⁶²» ^u» ⁷»⁷⁴» ü» 7,69. gefunden: C, 62,64; H, 7,92; Ji, 7,37.

1, 4ü( lOali) -mo thanoiminomcthauophfcn^<uithron-7~on-K-mc- than-aul-

fonat. Ixi:O ϊ^^θ12238, 1716, 1340, 1150 cm""¹, max

Anal, berechnet für ^c ₁q^U28°3^N2^{i5: C}' ⁶²»^{62i H}» ⁷»⁷⁴» ^ft' ⁷'⁶⁹*

gefunden: C, 62,77; Ii, 7,ÖÜ; N, 7,56. üaa Aus!-:aiiconi>\torial dieoea Beiopiols, l-Jlethyl-1,2, 3,4f4b_f5f€ »7,8,9 tlü-docahy ilroi-1,4a(lCali)-me thanoiminome-tlianophenaiithren-7-on-N-raethanQulfonat, vird aus dl-l-Cxo-7-mcthoxy-l,2,3,4,9ilt-hexahydrophcn:inthren (Stork et al.: J. /Vm. Chen, .uoc, V₀I. 69. 3. 2936 (1947)) nach folgendem Schema hergestellt.

BAD ORIGINAL 909831/1548

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OCH,

Hy*<!rocyeni«;run<j mit KCN unrt DiiHJrjrl-Alur iiniunchl or id ■■'··-■■ ■· ■»»

Kondensation r.it Ti'i-

phospiioniucichlori«! in Gegenwart von Hutyllithif

1) Uehandlunc nit oincr S!!ure

2) Metliyliorunn mit Hctliyliodid und Ealitnbutoxid in Botanol.

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Cyolisaticn nit

QCH,

Bthorifiaicrung mit Aotliylortlioforriiat
und p-Toluolsulfoneilure.

Rcdulction mit hyrlricl.

Rodulition mit Lithium in flüssigen Anncnia.

Estcrifizicrun/T nit Motlian-suXfoj^jrl-chlcrifl NaOH

—* CH_aS^fXl j

mit HCl

in Methanol.

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BAD ORIGINAL

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CH₃SO.

Lias Produkt dieses Beispiels, l-Mcthyl-8afJ-oyano-l,2_t !if4t4b,5»6_l7,ö,8a,9fl0-dodccahydro-l,4a(l0aH)-methaixoiminomüthanophenanthron-7-oii-N-racthansulfonat, ist ule Zwischenprodukt bei der üynthesc von Atisin nützlich, welchee ein natürlich vorkommendes Alkaloid ist.

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Claims (1)

1. f - 6b -

   U6862A

   Patentansprüche:

   Iv Verfahren zur C^nlerung organischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daso aiun oin a,ß-un3ei3^:Jttigtes Keton mit einem komplexen Anion tier Formel

   (AlRIi T₁ ¹¹CN)'"

   worin R eine niedrige Alkyl- oder eine :;iec!rige Alkoxygruppe d&r- ^ stellt und R' und R" je eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Alkoxygruppe, ein Hulogenatom oder eine Oanogruppe darstellent in einem praktisch wesoerfreien Medium umsetzt um eine Cyanogruppe in jene Stellung einzuführen, v;elche der P-Stellung des genannten e»ß- ungeeüttlgten Ketone entspricht„

   2o Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bri einer Temperatur von Zimmertemperatur bis RUokflusstemperatur durcli^efilh.rt wir^ -

   3. Verfahren nuch Patentanopruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das komplexe Ληίυη htirgeoteilt v;ird durch Behandlung einer Aluminiumverbindung tier Formel

   AlRR¹R"

   worin R eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe darstellt und R¹ und R" j=3 eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Alkoxygruppe, ein HalogenatoQ oüq-_" eino Cyanogruppo cl.iretell/on, sit Cyanwasserstoff säura ode,-· einer Aiuminiuscyaniuvorbindung Uer Por/^nsl

   ΘΟ9831/15Α8

   BAD ORIGINAL

   U6862A

   AlRR»CN

   worin R und K* die obige Bedeutung haben, wobei die Reaktion in einem prektiech wasserfreien Medium durchgeführt wird«

   4» Verfahren rtüch Patentunüpruch 1, dadurch f;wkonnzelehnet« daas in Ixnpioxen Anion -veui^stens einer der «iici Hoete, F., R* und l\" eine nicdrifre Λlky!gruppe iet«

   5η Verfahren nuch Patentanspruch 1, dadurch kennzeichnet, dass im komplexen Anion alle drei Reste, R, R¹ und R" eine niedrige Alkylgruppe darstellen,,

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