DE1493086A1 - Cyanhydrinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Shlonogl I Co., Ltd.

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Osaka, Japan

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Cyanhydrinverbindungen und Verfahren «u

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Ihrer Herstellung

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Bel einem bekannten Verfahren sur Herstellung von Cyanhydrinverbindungen der aliphatischen Reihe wird ein Epoxyd mit Cyanwasserstoff gespalten. Ein Versuch sur^ Einführung einer Cyangruppe in ein SteroidgerUst durch diese Reaktion 1st von A₀ Bowers et al α (J. Am₀ Chem. Soc. Bd. 8I₉ S. 5233 (1959) ) beschrieben. Hierbei werden Jedoch keine befriedigenden Ergebnisse erhalten, da die Umsetzung unter sehr heftigen Bedingungen durchgeführt

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¹J ;:jfln

werden oma und wie in der Veröffentlichung angegeben SU aohleohten Ausbeuten des von einer Reihe von Nebenprodukten begleiteten Produkte fahrt_n

überraschenderweise wurde nun gefunden, daft eine selektiv und stereospesiflseh verlaufende, zu guten Ausbeuten rohrende Cyanhydrlnblldung Mittels Cyanwasserstoff in Gegenwart einer Alkylalumlnltwverblndung bei niedriger Temperatur ersielt werden kann·

Gegenstand der Erfindung 1st daher ein Verfahren sur Herstellung von Cyanhydrinverbindungen durch Unsetiung von Bpoxyden alt Cyanwasserstoff oder dessen Salsen, dadurch gekennzeichnet, da& man die Onset sung in Gegenwart von Ober 1 Mol einer Alkylalumlnlumverblndung, bezogen auf das Epoxyd, und eines für sie inerten organischen Lösungsmittels durchführt, wobei «an anstelle des Gemischs aus Cyanwasserstoff oder Cyaniden und Alkylaluminiumverbindung eine Alkylreyanaluminiumverbindung verwenden kann·

Als Epoxydausgangsstoffe kann man bei dem erfindungsgemSAen Verfahren beliebige aliphatIsche, allcyollsehe und heterocyclische Verbindungen, die aueh durch einen oder mehrere aromatische Reste substituiert sein kSnnen, verwenden, so lang sie einen Epoxydrlng aufweisen. Die für die Durchfahrung des erfindungsgemäßen Verfahrens von diesen Verbindungen besonders bevorzugten sind solche allcycllsche Verbindungen, die eine oder mehrere Epoxydgruppen am Ring 909832/U7A

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tragen. Bei-

eplelhafte Verbindungen hierfür β lud utero id verbindungen. Man kann beliebige natürliche, synthetische and mad if liiert β Steroidverbindungen verwenden, die wenigsten· einen der Epoiydringe alt et,- oder B-Konfiguration an «wei benaohbarte Kohlenatoffatone gebunden tragen, wobei ea aloh aioh am beliebig· Kohlenatoffatone tea SteroidgrundgerUata handeln Mnn, «wi Beispiel die folgendem 1,2, 3|, 4· 5, 6, 7, 8, 9» fO (19- nor-B«ih·)» 11, 12, 13 (1&- .nor-Heihe), 14, 15» 16, 17» 17« (D-hono-Hain·), 20» 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 aowie beliebigen der aft dae Grunägerüet gebundenen SeitenlLetten.

Ala eur Freie et sung ταη Cyanidionen f&hige Cyanvaaeeratoffderivate kann nan außer Oyannaaeeratoff aelbat Salsa davon aonie beliebige organiacbe Verbindungen verwenden, die Cyanidionen freicuaetzen vemOgen, cam Beiepiel Ao et on» oyanhydrin.

AIa AlkylalUÄlniueverbindungen kann aan trieubatituierte AluminiuDverbindüngen verwenden, die untereinander gleiona oder voneinander vereehiedene Alkyl-, Alkyloxy-, Balog«n-> oder Cyanaubatituwnten, aber wenigprtena einen Alkyl- oder Alkyloxyaubetitnetiten tragen. Diejenigen Verbindungen, die eine oder mehrere Cyangruppen enthalten, werden im folgen-

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den ala A lkyloyanalu radiumverbindungen bezeichnet.

AIa Beispiele für verwendbare Alky!aluminiumverbindungen seien genannt:

Trimethyl·, Triäthyl , TriJ.aobutal- Triäthoxy-.Diäthoxyäthyl■, Äthoxy-diäthyl , Chlor-diäthyl „Brom-dimethyl «Diehlor-propyl-, Diäthylcyan-, und Chlor-methyl-oyan-alumi-· nium-

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in einen fUr die Alkylaluminiumverbindungen inerten Lösungsmittel ,wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Diethylenglycoldimethyläther, Benzol und anderen Kohlemia·aerstoffen,gewöhnlich bei Zimmertemperatur durchgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen mit besonders niedrigem Reaktionsvermögen kann man die Umsetzung auch unter Erwärmen durchführen „ Die UmeetEung ist gewöhnlich nach einem Zeitraum von einer bis mehreren Stunden beendet,, Wenn die verwendete Alkylaluminiue- oder Alkyloyanaluminiumverbindung ein Halogenatom als Substituenten enthält, dam bilden sich Halogenhydrine als Hebenprodukte.

Die gebildeten Oyanhydrinverbindunges lassen sioh aus dem Beaktionsgemisoh durch müde Hydrolyse mit verdünnten Sauren oder Basen bei niedriger Temperatur gewinnen. Ds die Reaktion selektiv ist und das Badprodukt in hoher

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BAD ORfQtNAL,

Ausbeute liefert, läßt sieh die gebildete Cyanhjdrinverbindung durch einfachea Umkristallisieren mit einem geeigneten Lösungsmittel leioht in reiner For« gewinnen. In nanchen Fällen erweist ea eich jedoch unter Unettnden ale vorteilhalt, andere Isolierung·- oder Relnlgungsmaßnahaen ansovenden, »um Beispiel chromatographisoh· Arbeitsweisen.

Bei der Durchführung der erfindung·gemäßen Cyanhydrinsynth··· besteht kaum eine Möglichkeit für daa Ib lan fen einer lefcenreaktion, «eil die verschiedenen in den al· Ausgangsstoffen renn endet en ^Epoxidverbindungen vorliegenden Subatituenten (insbesondere Halogen»Hydroxylgruppen,Oxogruppen, Hitrllgruppen, Carboxylgruppen» Aoyloxygruppen und Ketalgruppea) nicht angegriffen «erden. Zn einigen Allen kann Jedoch gleichseitig eine Hydrooyaniertwgereaktion statt finden, * wenn nänlioh In de» Auagangaetoff eine konjugierte Carboxylgruppe vorliegt. Dl··· B»be«reaktlon kssjl dvroh ■engennABlf· AbstiMsang d*r B«aktlon«tellnehaer vermieden «erden. Ander«raelte «raOglloht dl· des Seelen· in Obereohui dl· gleichseitige Beaktlon d*r konjugierten Oarbonylgruppe · Diese lebecxeaktlusi kanrn ferner duroh Biooki·ren. eltt·Is Ketallaleren veraieden «erden.

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BAD JÄ

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Dio Cyanbydriiiapal^ungen vow Epoxy dringen bei dem erfindimgsgontäßen Verfahren sind im allgemeinen diaziale Spaltungen, und ram erhält beispielsweise Cyanhydrine mit elnemo£.-aiialen-OH und einem β-axlalen-CV aus «(.-Epoxyden und Cyanhydrine alt einem ß-exlalen-OH und einem d-axlalen-CH aue ß-Epoxyden,

Viele der nach dem erfindungagemäßen Verfahren erhältlichen Cyanhydrlnverbindungen sind bekannte»gewerblich verwertbare Verbindungen Beispielsweise alnd die 3teroidverbindungen -pharmazeutisch wertvolle Cyaneteroide oder lassen sich in solche überführen. SIt können daher auch für die Synthese vieler bekannter Alkylsteroidhormone eingeeetst werden, indem man die Cyungruppe des gebildeten Cyanhydrln-Stercids in eine Formyl- oder Uethylgruppe Überführt, Hydroxylgruppen zn Ketogruppen oxydiert oder durch Dehydratisieren Doppelbindungen einführt. Beispielsweise lassen sich 1-Methylsteroide aus Verbindungen der 1ß,2B-Epoxydreihe _# 2-Meth_trlarteroide und 2-Foraylateroide aus Verbindungen dsr 1 et, 2·.-Epoxydreihe und der 2«U2UL-Epoxydreihe, 3-Methyleteroide aus Verbindungen der 2fl,3fiipoxydreihe und der 3B,4ß-e>oxydreih#, 4—Mrthylsteroide und 4-lbrsgrlvteroide aus Verbindungen der 3at_tU-Epoxydrelh· und der 4rf,5^Epoxydr#ihe, 4"Hydroxy-5-»ethylsteroide oder

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BAD OptQINAL

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6-Hydroxy~5~n»thylsteroide aus Vei'bindungen der 4ß,5ß-Epoxyüreihe und der 5£,6e~]?poxydreihe, 6-Met hy !steroide oder 6-Formylateroide aus Verbindungen der 5oU<wl-I5poxydreihe und der 6(i,7<*--Epozydreihe und B-Methyl-, 11-Methyl-, 12-iacthyl-, 16-llethyl-, 16-Methylen-, 16-Βοηητ1~, 17-R>r-OQrI- und 20-ft»rmy !steroide in gleicher Weise aus den entsprechenden Qpoxyden ohne Schwierigkeiten herstellen.

AIa Ausgangsstoffe können bei dem erfindungagemäfien Verfahren beispielsweise die folgenden Verbindungen rerwendet werdenι

Athylenoxyd, Cyolohexenoxyd,Eplchlorhydrin,Glyoideäure, Propylenoxyd, 1,2 Bpoxybutan, 2,2-Di»ethyloxiran, 1,2-Epoxy-3,3,3 trifluorpropan, 3,3DlBethylg]ycidäthyleeter, 1-Oxaqprio^2 ,4Jheptan-2-carboxαmid_f 1_t2~Epoxjr-3™methoxy-oyolohexanο 1,2 Epoxy-1,2,3 ο 4-^etrahydronaphthalin, 1,2-Bpoxyindan. Isot>rencionoxyd und dioxyd, Styroloxyd, ρ nitrostyren oxya, 5,6 Bpoxyhepten 1 en 3 in, i,2-Spoxy 1,2-dinethyloyolopen^an. ^%. .2 Epoxycycloheptan, 2,3 Epoxy decahydronaphthalin, 2,3-Epoxy bicyolof2 2 VJ heptan, 4 Aoetyloxy-1,2 epoxy-1-nethyloyolohexan, 2 Benzaloyolopentnnünoxyd_v Methyl-2,3-anhydro-4»6 0 benayliden-cC-D elloeid, 5.6 Anhydro-D-fruotospheuyloeotriazol, Scopolamin, 2 Methaneulfonyl~4-hydroxy-

methyl 1,2_v3t4v4a_y5»6_v 7_t8_f9>10«10b-dodecahydro-4«10b-propaao· benzrfhj teochinolln~Ö-on» und riele Bpoxysteroide.

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BAD

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne eie zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Lösung τοη 6,65 ml Triäthylaluminlum in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter äußerem Kühlen mit Eis mit einer lösung τοη 1,31 ml Cyanwasserstoff in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran Texmischt. Das Gemisch wird mit 3,5 g 5,6ß-Epoxy-5ß-ckoleatan-3Ö-ol-bensoat versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Denaoh wird das Heaktionsgemisoh in EisetUoke enthaltend· verdünn to wässrige Natronlauge gegossen und mit Ither extrahiert. Der Xt her ext reit wird mit Wasser gewaschen und naoh dem Trocknen durch Destillation unter vermindertem Druok vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3,65 g Eohprodnkt.

UmkristaUisieren aus Äthylaoetat liefert 3,23 g (90 £-£*· Ausbeute) reines 5-Cyan-5o(-oholeeta»-3Ä-6fl-diol-ben«oat als Säulen, die bei 207 - 208⁰C eohmeleen.

Beiapiel 2
Eine Lösung von 1,37 ml Triäthy!aluminium in 8 ml wasser-

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freien Tetrahydrofuran wird urn;er Uufiorer Kühlung mit Eie mit einer Lösung von 0,226 ml tjyaiiwueaeratoff in 1,05 ml w&aaerfreiera !'rtrahydrofm^aa vermischt. Die erhaltene LIiachung wird unter äußeren Kühlen alt SLe zu einer Lösung von 0,018 g 5»6fr-Epoxy-5fl-cholestan-3fl-ol in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gendeoh wird 7 stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Xi hinterbleiben 0,845 g Rohprodukt· Umkristallisieren aus Methanol liefert 0,834 g (97 £-ige Ausbeute) 5-Cyan-5eC-cholestan-3ß,6ß-diol als Säulen, die bei 222 - 225⁰C Bchmelzenc

Beispiel 3

Nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeite» weise «erden 350 ag 5,6ß-H>oxy-5Ö-oholeartan-3ß-ol-benso»t, 90 mg Cyanwasserstoff und 584 mg Diäthylaluainiumohlorid in 8 ml waa β er freiem Tetrahydrofuran 19 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktlonsgemleoh wird In £iest1toke enthaltende verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und dann mit Ither extrahiert- Der Extrakt wird wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben In üblicher Weise aufgearbeitet- Ea hinterbleiben 358 mg Rohprodukte

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BAD ORIGINAL

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Die Dünnsobjcht-Chromatographie an f itjolüäuregel mit

dem Löfli'n^snittclayofcoiu 13enzol/Äth,vlacetat (9:1) liefert 2t2 ng (69 $> Ausbeute) 5-Gyan-5oi.-choleQtan-5ß_f6ß-diol· 3-benzoat, Smp , 207 - 208⁰C, Rf ~ 0,41, und 52 eg (17 $ Auebeute) 5-Chlor-^-ohole8tan~3ß,6ß-diol-3-benEoat, Sap. 208 - 212⁰C, Rf ^ 0,49.

Beispiel 4

Zu einer Löaung von 1,471 g 5,6^-I3poxj-5Qlr-oholeetaB-3ßol Ih 50 ml waauerfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter äußerer Kühlen mit Eis 5,2 ml Triäthylaluminiu» und 0,55 b Cyan-.ioeßeι·3toff, Dag anmisch wird Über lacht b#l Zimaertempo^ati.r atehengolaeeen. Zu dem Reaktionageaiooh gibt man eine Liuohung aua 40 al 2n wtiaarige Satrlunoarbonatlöaung und 100 ml Eiawaaaer, wodurch sich ein Mieder-

3chlag bildet, der abfiltriert wird. Der Filterrüoketand wird in einen Gendaoh aus Chlorofora und Msthanol (3:1) gelöste Die Löaung wird alt Waaeer gewaschen, getrocknet und elngedaapft. Man erhfilt ao 1,458 g kristallines Rohprodukt, üakriatallialerea de· Bohprodokta aua Dichlonietkan/liethanol liefert 1,276 g (89 f 1β···ιΛ·) 6ß-Cyan-5^-oholeatan-3ß,5~diol, Sap· 234 - 238%.

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BAD ORtGfNAL^ OMi

Beispiel 5

Zn einer Lösung von 7 g 5,6ai.-Epoxy-5*-oholeat8n-3ß-olbenzoat In 180 ml naaaerfreiem Tetrahydrofuran gibt nan unter Kühlen mit Eis eine XOaung von 10 ml TriäthylaIuminiom und 90 mg Cyanvaaaeratoff In 12,$ ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Daa erhaltene Geuiaoh wird über Nacht bei Zimmertemperatur atehengeleaaen. Danach wird daa Keakt j one? einfach in Fiaetücke enthaltende verdünnte wässrige Hatriumcarlionat.lÖmmg gegeaaen und mit Chloroiorm extrahiert_; Der Chloroforinextrakt liefert 7 g kriataliinea Rohprodukt, das aus Piohlormethan/Mrthanol umkriatalliaiert wird. Uan erhält οο 6,8 g ^fi-Bensoyloxy-5-hydrcxy-5J.-oholeatQn-6ß-<5arl)onitril, Smp. 205 - 206⁰C.

Be.iflpiel 6

Sine lösung von 2,85 g Iriäthylalnmljaium in 19 ml waaaerfreiem Tetrahydrofuran nird unter Kühlen mit ELa mit einer Löeung von 405 mg Cyanwaaaeratoff in 2,7 ml waaaerfreiem Tetrahydrofuran vemiaoht. Daa Gemiaoh wird unter Eiakühlung mit einer Löaung von 1,873 g 9,11 ß~ipoxy-3ßac«tyloxy-5d«9B-pz^>egnan>2a>on.in 10 ml waeeerfreiem Tet hydro furan vermischt. Danach läßt man 5 Stunden bei Zinmertemperatur stehen und arbeitet das Gemisch wie

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in Beispiel 1 beschrieben auf. kan erhält 2,01 g kristallines Rohprodukt und nach dem Reinigen durch Umkrietalliaieren aua Dichlormethan/Äther 1,68 g (90 $> Ausbeute) 9-Cyan-11 ß-hy droxy-3ß-acetyloxy-5ct-pregnan-20-on_r Sap. 274 - 276⁰G.

Beispiel 7

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise norden 50 mg 5,10-Epoxy-5eL,10öl-östran-5ot,17fl~diol mit 9»2 ng Cyanwasserstoff und 97,5 mg Triäthy!.aluminium 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur in Tetrahydrofuran als lösungsmittel umgesetzt und anschließend aufgearbeitete Auf diese Weise werden 56 mg kristalline Rohsubstanz erhalten» Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther mit Aceton liefert 40 mg (72 %> Ausbeute) 3et»5,17ß-Trihydroxy-5<i.-androetan-19-nitril.Säulen, Smp. 247-2*9°C. .

Beispiel 8

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 50 ng 5,10-Epoxy-5ß,10ß-östran-3ot,17ß-diol-diaoetat alt 10,7 mg Cyanwasserstoff und 75,5 mg TriäthjrlaluiainiuM 8 Stunden bei Zimmertemperatur in Tetrahydrofuran al* Lösungsmittel umgesetzt Nach der wie beschrieben deroh-

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BAD OBiGINAL,

geführten Aufarbeitung erhält man 51 mg rohe kristalline Substanz, Durch Chromatograph! er en an neutralem Aluminiumoxyd und Elution mit Petroläther/Benzol (1:1-4) und Benzol erhält- man 36 cig il"j i» Auabeute) 3dl»17ß-Diacetylo::y-10-hydroxy-^x.-öourßn-^-carbonitril ala Platten, die nach dem Oukriatalliaieren aua Äther/Aoeton bei 213 - 219⁰C schmelzen. Ein Eluat mit Chloroform liefert 13 mg (27 5* Auabeute) eineα Isomeren ale Nadeln, die nach dem Umkristallisieren aua Aceton/Xther bei 235 - 239⁰C schmelzen.

Beispiel 9

Kin Gemisch aus 216 mg Cyanwasserstoff, 1,52 g Triäthylalumxniuiu und 15,8> ml nae3erfreiem Tetrahydrofuran nird unter Kühlen mit Bia au 1 g 5»10-J?pO3cy-3»3-äthylendio3ty-I7ß-aoetyloxy-5ö-öetran gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehongelassen. Danach wird das Reaktionageoisch, wie in d*?n rorstehenden Beispielen beschrieben, aufgearbeitet, lan erhält 1,128 g Rohprodukt. Nach dem Chromatographieren an neutralem AluminiuBoxyd in einer Säule liefert ein Bensoleluat 340 mg (32 % Ausb«ote) 5-Hydroxy-1Tß-acetyloxy-5,3-äthylendioxy-5Ö,1OK-andzoatfl 19~nitril (nach dem ümkristiillisier«ii aus Xther Nadeln vom Smp. 196 - 199⁰C). Ansc'oliefiend mit Benzol und Benaol/ Chloroform (1 1 3) erhaltene Eluate liefern 563

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BAD OWGJNAL

(51 i> Ausbeute) 3,3-Äthylendiu:xy~iO-hydroxy-i7ß-aQetyloxy-

5ol-ö stran-5-carbon It ril (nach dem Umkristallisieren aas Äther/Dichloraethan Platten von Smp. 258 - 239⁰C)₀

Belapiel TO

ZU einer Lösung von -500 mg 9»11öi.~Epoxy-5ß-aoetyloxy-5eC-pregnan-20-on in 7 ml wasserfreiem Toluol gibt man eine Lösung von 1,40 g Diä'thylcjyanaluminium in 7,5 ml wasaerfreiem Toluol und läßt daa Gemisch 30 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, Daa Reaktionagemiech wird mit eisgekühlter 2n wässriger Natronlauge versetzt und mit einem Gemisch aua Chloroform und Methanol (4 t 1) extrahiert. Der Extrakt wird wie üblich aufgearbeitet und liefert 515 mg kristallines Rohprodukt. Nach dem Chromatographleren an neutrales iluacL-niumoxyd liefern mit Benzol and Benzol/Chloroform (5 j i) erhaltene EIuat β 232 mg (43 ji Auebeute) 20-Oxo-9bL-hydroxy-3ß-acetyl-oxy-5^-pregnan-1iß-carbonitril (naoh dom UMtrietallieieren aus Aoeton/Dichlormethan Platten vo« Sap· 252 - 253⁰C).

Sine aus einer Löeung von 1,81 g Triäthylalueiaium in 10 al Tetrahydrofuran und einer Lösong von 258 ng Cyanwaacervtoff in 2 al Tetrahydrofuran hergtat eilte Wie ο hung wird unter

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BAD ORIGINAL

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~ 15 -

äußerer Kühlung mit Eis in einer Stiokstoffatmosphäre ndt einer Lösung von 9^1<»8 mg 2i.,3A-Epoxy 5£-androstan~17-on in 11 ml Tetrahydrofuran vermischt. Ifen überläßt die Mischung 3 Stunden lang der Reaktion bei Zimmertemperatur, gießt dann in Elast ticke enthaltende wässrige 2n-flat ronlauge und extrahiert mit Dichloroethene Bas Rohprodukt wird an 30 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Pie mit Benzol und Benzol/ Pichlormethan (9:1-4:1) erhaltenen Eluote «erden vereinigt und das daraus erhaltene Produkt wird aus At he r/Pet ro leather und dann aua Methanol unkristalliaiert_o Man erhält 552 mg (57 i> Ausbeute) 17-Oxo-3JL~hydroxy-5a-androstan-2ß-oarbonltril, Snip. 211 _f5 - 212,0°C.

Beispiel 12

Eine Losung von 1,07 g Triäthylaluminium in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 136 ng Cyanwasserstoff Ia 1,1 ml Tetrahydrofuran vermischt und das erhaltene Qemlsoh wird mit einer lösung von 526,6 ng 3«V44-2&oxy-5ot-*ndrostan-17-on in 6,4 ml Tetrahydrofuran vermischt, wobei gekühlt und eine Stickst offatnosphäre aufrechterhalten wird. Pie Mischung wird 1,5 Stunden bei 20⁰C der Reaktion ttberlassen und danach wie in Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol erhält man 109,4 mg

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üci-)Iydrux^'-17-oxo-5'_Ji_>-endroatan-4ß-carbonitril, Smp, 235,5 238⁰C. Die IAi fet erlaug e wird eingedampft und der Rückstand wird an Aluminiumoxyd ohromatographlert. Die mit Benaol and Bensol/Petroläther (2x1) erhaltenen fluate werden rereinigt und liefern nach Entfernung der Lösungsmittel und Umkristallisieren aus Methanol «eitere 81,6 mg der gleichen SUbatanr. Sie Geeamtausbeute beträgt 271 Big oder 48 i».

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 5,6 g i6d,17<k-2pozy-3ß~acetyloxy-5-pregnen-20-on in 300 ml Methanol gibt man tropfen«·!·e eine Lösung von 1,14 g HatrluBborhydrid In 100 Ml Methanol und rührt daa Gemisch 1,5 Standen bei Zimmertemperatur. Bmoh Zugabe von 3,5 Ql Essigsäure nird da· BeaktloaegMdeoh «af 1/3 seines Volumens eingeengt und tneohlieöend mit Chloroform verdünnt. Die Lösung wird alt Wasser gewasohen and duroh Destillation ron Lösungsmittel befreit. Di· erhaltene roh· kristalline Substana wird aus Xther/Dichloraethan oiskrlstallisiert und liefert 5,185 g 16^ 17*-$>oxy-5-pregnen-3ß/20 (Oemisoh des et- und fi>Isomeren)-dlol-3-ao«t«t₉ S^). 156-168⁰C.

2,37 B dieses Geeieohs (asp. 156 - 168⁰O) wird in 15 al •erfreien Tetrahydrofuran gtlöet and alt einer Ufemc ▼« 5_v601f rriäthylaluminiuB und 0,855 g Cyanwasserstoff la 60 »1 να···*·

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freieu Tetrahydrofuran veraetg*«» Oaa ao erhaltene Gemisch wird 8 stunden bei Ziiamerteiapez'afcur stehexigelasuon und danach auf eilt Gcatiaoh aus geetoßeneiu Eis und wäaai'iger 2P-Hatronlau ge gegoasen. Durch Extraktion mit Chloroform und Entfernen des Löeungunittele erhält man ein rohes kristallines Produkt, das an neutralen j-luminiumoxyd chromatographiert ivirdo Mit Benzol und Benzol/Chloroform (9 : 1) erhaltene Eluate werden vereinigt und eingedanpft. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton/Dichlormethan liefert 1,155 g (45,5 $ .Ausbeute) 5ß~Acetyloxy-1 IdL₁ 20ß-dihydroxy-5-pregnen-16ß-carbonitril_f

205 - 206⁰C. Der Rückstand eines Chloroformeluata wird aus Ao et on/Di(J hlor met hau umkrietallieiert und liefert 0,941 g (37 i> Ausbeute) 3ß-Acetyloiy-17d,20c/-dihydroiy~5-pregnen-I6ß-oarbonitril, Sn^. 255 - 256⁰C.

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BAD ORIGINAL Beispiel 14

A. Eine Lösung von 100 mg 5,6 ^-Ep.xy-5 f> -eholeetan-3^ öl In 1 al wasserfreiem Toluol wird alt einer Lusung von Dläthylaluninluuoyanld In Toluol (1,77 mMol/al) rersetmt. Das Goalsch wird 2,5 Stunden bei Zlauertemperatur stehen gelassen und anschließend in 2n-Hatriumhydroxydlösung gegossene Man extrahiert mit Chloroform und wäsoht den Extrakt alt Wasser, worauf getrocknet und das Löeungsaittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird«, Man erhält 102 ag kristallines Rohprodukt, das nach !rekristallisieren aus Methanol 96 ag 5-Cyan-5<£-oholeatan-3/i ,6p -diol liefert. Dieses Produkt ist alt dea in Beispiel 2 beschriebenen identisch*

B» Eine Lösung τοη 281 ag 5,10-Epoxy-5«£ ,10*6 -ds tr an-3*6 ,-17 £-diol in 1 al wasserfreien Tetrahydrofuran wird alt einer Lösung τοη 52 ag Cyanwasserstoffsäure und $48 ng TriäthylaluainluB in 3,8 al waseerfreiea Tetrahydrofuran ▼ersetzt. Das Oeaisoh wird 3 Stunden bei Ziaaerteaperatur stehen gelaesen und dann In 2n-Vatrluahydroxydlösung gsfossen. Man extrahiert alt Chlorofora, wttsoht den Extrakt alt Wasser, trooknet und destilliert daa Lusangsaittsl anter Teraindertea Druok ab. Daderoh werden 308 ag Hokaroiakt ten, dis nach Uakrlstalllsler·« an· Aoeton 24$ 86,6*) 3«6,5,17£-mhjrdroxy-54-androstan-i9 fern. Das Produkt 1st alt dea in Beispiel 7 beschriebenen identinoh.

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BAD ORiQINAt

C- Ein· Löeung von 446,7 ag 2/. ,3*6 -Epoxy-5^ -androstan-17 ρ -öl in 11 ml Tetrahydrofuran wird Bit einer Lösung τοη 6,15 aüol Triäthylaluminium und 4,61 nMol Cyanwaeeeretoff-■äure in 7,3 al Tetrahydrofuran vereetKt. Da» Qeaisch wird. 4 Stunden bei 20 bie 25⁰C stehen gelassen und dann auf «in Oeaisoh aus gestoßenem Eis und 2n-3alssaure gegossen. Das Gealeoh wird wie Ublioh aufgearbeitet und liefert eine kristalline Subutuns, die an 15 g neutralem Alutniniuaoxyd chroaatografiert wird ο Durch Elution mit Benzol/Diohloraethan (211 -1:1) und Umkristallieieren aus Methanol erhält aan 324,7 ag (66,4 +) "5JL ,17^ -Dlhydroxy-5.6 -androstan-2 P -oarbonitril, 5mp.275,0-276,5⁰C,
/ViJ²³ 4 2,2 i 3° (o m 0,776 ^,Methanol). Analyse:

C₂₀H₃₁O₂N: ber. C 75,66, H 9,84, H 4,41, gef: C 75,66, H 9,97, N 4,64. Ir: v^KuJ^o1 }49β, 2248 cm"¹.

aax

Dr Eine Lösung von 473»6 «ag 3/-»4Λ-Epoxy-5eC-androstan-17^- öl in 12 ml Tetrahydrofuran wird alt einer Löeung von 745 ag TriäthylaluminluB und 134 mg Cyanwasserstoffsäure in 7,8 al Tetrahydrofuran veraetst. Nach rleratändigen Stehenlassen bei 20 bis 25°C wird das Geaieoh mit einer Mischung au· EisetUoken und 2n-Salssäure verdünnt. Ken extrahiert alt Xther/Diohloraethan and arbeitet den extrakt In Ublioher Weise auf. Die Bunäohat erhaltene rohe kristalline Subataai wird au* Methanol uakrietallisiert und liefert 229.3 ag 3Λ ,17^-Dihydroxy-5^-androstan-4p-oarbonitril. sie Mutterlauge wird einge-

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BAD ^

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engt und an B β neutralem Aluainiumoxyd ohroaatografiert. Di· Kluate Bit Beneol/Dichloreethan (2:1-1:1) liefern 149,1 ag der gleichen kristallinen Subatans. Die Oeeaatausbeute beträgt 73,6 £, Smp*258,5-261,5⁰C, frj²³ + 34,8 ί 2° (o »

1,071, Methanol)ο Analyse: C₂₀H₅₁O₃H: ber. C 75,66, H 9,84, H 4,41: gef.: C 75,43, H 10,03, N 4,50. IR:^^⁰¹ 3466,

max

2251 cn""¹.

E. 126,7 ng 11 *> ,12/,-EpOXy-S-C ,25D-spirostan-3ß-öl in

3,6 al wasserfreiem Tetrahydrofuran werden alt 1,8 al einer Lttsung yon Diäthylaluainiumoyanid in Toluol (1,626 bNoI/bI) Teraiechto Die gebildete LCaung wird sunachat gerührt und dann 3_C5 Stunden bei Ziumerteuperatur stehen gelassen. ffaoh Zugabe von wässriger Natrlumhydrnxydlösung wird ait Diohloraethan extrahierte Der Extrakt wird ait Waseer gewasohen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedaapfto Man erhält 133,9 ag einer rohen kristallinen üubstans, die nach ^kristallisieren aus Diohloraethan/Mtthanol 43,2 ag 5 P ,12-6 -Dihydroxy-5-6 ,25D-«piro»tan-11 f» -oarbonitril liefert. Die Mutterlauge wird an neutralea Aluainiuaoxyd ohroaatografiert und durch Elution alt BtnBol/Diohloraethan (1x1) bis Diohloraethan Bit eines Wethanolgehalt von 0,05 ί und Uakrietallisieren aus Dichlortaethan/Hethanol erhält «an weitere 58,5 Bg der gleichen kristallin·!! Stibstans. Di« Oesaatauebeute beläuft sich auf 102,7 Bg (75,6 Ji), Sap 295-297⁰Co

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ί 1°

²⁵ - 30,8 ί 1° (ο « 0,556, Methanol), Analyse C₂₈H₄₅O₄H: ber. C 73,48. H 9,47, N 3,06; gef,: C 73,20, H 9,60, N 3,25»

max

Buroh Acetylieren dee Produkts alt 0,43 ml Pyridin und 0,258 ml Eeuißetiureanhydrid bei Zimmertemperatur über Naobt und aneohlleßende übliche Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Sichlermethan/Methanol erhftlt «an 35,5 ng dee entepreohenden Diaoetats, Sap. 221-224,5°C. W²⁵ - 41,7 - 1,8°

(0 » 0,374, Chloroform). IR:^^CHC3' 2266, 1733 cm"¹.

max

Po Eine Lösung von 1,195 β 9,11ß -Ep xy-17,20;20,21-biemethylen-dl xy~9^-4-pregnen-3-ol (Gemlsoh von Isomeren mit untersohiedlloher Konfiguration in 3- und 20-Stellung; Org. Chem. 2j6, 2426 (1961); in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3 ml Triiithylalumlnium In 10 al wasserfreiem Tetrahydrofuran und 6,08 ml einer Löeung von Cyanwasserstoff in wasRsrfreiem Tetrahydrofuran (2,435 mMol/ml) vereetBto Man IAOt die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt dann in wässrige NatriumhydroxydIbsung<. Dos Gemisch wird mit Dlohlormethan extrahiert und der Extrakt wird alt Wasser gewaschen, getrooknet und unter vermindertem Druok eingedampft« Der RUokstand wird aua Diohlormethan/Methanol umkrletaiiieiert und liefert 461 ■§ 3,11 P -Blhydroxy->17t20;20_t2^-bls-methylendloxy-4-pr«gnen-

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BAD

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-oarbonitril (Geatech von Isomeren mit verschiedener Konfiguration in 3- und 20-Stellung). J)urch Hlndaapfen der Mutterlauge erhält man weiteres Rohprodukt, das naoh Chroaatografleren an 15 g neutralem Aluniniueoxyd, Elution «it Bensol/Chlorofora (2:1—1 si) und Urakrietallieieren au· Diohloraethan/ftethanol 254 up, der gleichen kristallinen iJubstans ergibt. Die Oeeamtauabeute beläuft eioh auf 715 mg (56 *), Sap 309-315 C, W²³ - 34,6 - 0,6° (ο - 1,030, Pjrridin), An*- lye· G₂₄H₃₅O₅H: ber. C 66,80, H 7,71, M 3,25; gef.t 0 66,51» H 7,82, N 3,16. IR: y^Nu^⁰¹ 3470, 3310, 2230, 1667, 1090 β·"¹.

max

Bei der Klution der ohroaatografiaohen QHuIe alt Bensol/Chloroform (2:1) erhält man naoh Uekrletallieieren au· Äther 235 ag Ausgangeaaterialo

ff. Eine LOeung ron 153 ag 9_t11 j* len-dloxy-9^ -4-pregnen-3-ol (Ipoaerengealeoh) in 4,5 al. wasserfreiem Bensol wird ait 1,5 al einer LOeung τοη DiäthjlaluBlniuuoyanld in Bensol (1,26 aMol/al) Yersetst« JTaoh rler-•tUndigea atehenlaesen bei Zinaerteaperatur wird die Hieohuag in üblicher Welse aufgearbeitet. Dee «unilohet erhaltene kristalline Rohprodukt liefert naoh dea Umkristallisieren au· Diohloraethan/toethanol 73 «β 3t11^ -Dinydroxy-17,20|20,21-blsaethylendioxy-4-pregnen-9^ -oarbonitril (Iso«erengewis«h); Ausbeute 45 *<>

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BAD ORIGfNAt

U93086

Belgplel 15

Eine lösung von 11 g Triäthylaluminium und 2,8 g Cyanwasserstoff in 100 nl wasserfreiem Beneol wird tropf emtlae unter äußerer Kühlung mit EIa und unter BUhren in einer Stiokatoffatomosphäre zu einer LöBung von 4,4 g Xthylenoxyd la 20 al waeaerfreieni Benzol gegeben. Bann läßt men das Re*ktionagemiech 5 Stunden bei der gleiohen Temperatur <rt«h«n und gießt anschließend in eisgekühlte 2n wässrige latriumoarbonatlöeung. Baa Qemiach wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird nach Waeohen mit Nasser duroh Deetillation bei gewöhnlichem Druok rom Luaungamlttel befreit. Die Destillation des Bücketanda unter vermindertem Druok liefert 7,03 g (99 $ Ausbeute) 3-Hydroxypropionitril rom Kp₁₈=I14 118°C.

Beispiel 16

Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsneiae frerden 5,6 g Epichlorhydrin mit 5,9 g Xriäthy!aluminium und 1,5 g Cyanwasserstoff in wasserfreiem Äther umgesetzt. Durbh dl· wie boschrieben durchgeführte Aufarbeitung erhält man 6|9 g (9 5»5 # Auebeute) 3~Hydroxy-4-ehlorbutyronitril_l!

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BAD OFWGINAL

-2*. H93086

Beispiel 17

Haoh der in Beispiel \b beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Umwandlungen durchgeführt: 1,2-JJ>oxypropan zu 3-Hydroxybutyronitril, Kp = 215⁰C; 3-ifethoxy-1,2-propyltHr oxyd eu 4-Metho3cy-5-hydroxy-butyronitril_f Kp₂O"¹ '⁸^⁰ * ¹ *^- ££oxyisobutan zu 3-HydroxyieovBleronitril, Kp^₀ α 150-133⁰Cj 1,2-EpO3cybutan zu 3-Hydroxyvaleronitril, K^₂Q ^{β 11}° "" ^5⁰Oj und 4"ifethylcyclohexenoiyd zu 4~Kethyl-2-hydro^3royoloht^caxicarbonitril, Kp₂₀ = 143 - 148°C. Alle diese Umwandlungen verlaufen nil Ausbeuten von etwa 90 - 95 % d.Th.

Beispiel 18

Eine Iöanng von 4_f1 g Oyanwasaerstoff und 2,1 G g Xri&thylaluminium in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird au einer Lösung von 2;0 g K-2,3-3poxypropylphthalimid gegeben. Bas erhaltene Gemisch wird 7 Stunden bei Zionerteiqperatur der Reaktion überlassen· Das Reaktionegemisch wird auf ein Gemisch aus gestoßenem Eia und wässriger 2n Natronlauge gegossen» Lan erhält 2,2 g (95 t Ausbeute) 4-Phthalioido-3-hydroxybutyronitril, Smp. 132 - 134°C als krietalllaen PiIt errliokst and.

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BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. U93086

   Patentaneprtiohe

   ο Verfahren sur Herstellung τοη CyanhydrinTerbinduBgea durch Uneetaung τοη Epoxyden alt CyauwaeReratoff oder dessen.Salsen, daduroh gekennielohnet, daB aan die Uaeetsune in Gegenwart tob ttber 1 Hol einer Alkylalualnioa-Terblndung, belogen auf daβ Epoxyd, und einee für al· inerten organiaohen Löeungeaittele durchfuhrt» wobei ema anatelle dee Geaieoha aua Cyanwaaaeratoff oder Cyaniden und AlkylaluaiaiuaYerbindung eine Alkyloyanai uai aluewrerblndung Teilenden kann·

   2c Verfahren naoh Anspruch 1, daduroh gekennaeiohaat» daft M als EpoxydTerbindung ein Bpoxyateroid Tervendet.

   3c 5-Cyan-5X-oholeetan-3^ ,δβ-diol.

   4. 5-Cyan-5 JL -oholeetan-3 f> , 6 f -dlol-3-benaoat ·

   5. 5-Chlor-51- -oholeetan-3 ^,6 ^ -diol-3-beneoat.

   6. 6ß-Cyan-5wC-e₃holeatan~3P ,5-diolc

   7. 3 p-Baaaoyloxy-S-hydroxy-S^' -oholtatan-6 f -eerboaitrll.

   009832/1474

   BAD

   8„ 9-Cyun--1iß -hydr. xy 3ß> -ncetyloxy-5^ pregnan--20-on 9> 3*C,5,17fJ -Trihydroxy-5«^ androstan-ig-nitril.

   , 17ß - Diaoetyloxy-1 O-hydroxy -5o£ -öetran~5-oarbonitril^

   11. 5-Hydr,xy-i7ß -aoβtyloxy-3,3-üthylβndioxy-5p androetan "9-nitrllo

   3,3-Xthylendioxy-10-hydrüxy-17p -aoetyloxy-S/.-öetran 5-oarbonitrilo

   -hydroxy-3|J -aoetyloxy-5·^ -prtgnen-Hβ carbonltril.

   14c 17-0x0-3.6 ~hydrtxy-5X -androetan-2^ -oarbonitril. 15- 3«£ -Hydrüxy-n-üxo-S^-endroetan^^ -oerboriitril·

   3p -Acetyloxy-17/'_t
   oarbunitril.

   17. 3^-Acttyloxy-17.6 ,20.6-dihydroxy~5-pregn*n-16pcarbonltrlle

   909832/1474

   BAD ORfGINAL