DE1493086C3 - - Google Patents

Description

3 4

Cyanhydrine mit einem «-axialen-OH und einem Umkristallisieren aus Äthylacetat liefert 3,23 g

/ϊ-axialen-CN aus a-Epoxyden und Cyanhydrine mit (90%ige Ausbeute) reines S-Cyan-Sa-cholestan-Sß,

einem /9-axialen-OH und einem «-axialen-CN aus 6/9-diol-benzoat als Säulen, die bei 207 bis 208⁰C

/J-Epoxyden. schmelzen.

Viele der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 5 BeisDiel2
erhältlichen Cyanhydrinverbindungen sind bekannte,

gewerblich verwertbare Verbindungen. Beispielsweise Eine Lösung von 1,37 ml Triäthylaluminium in sind die Steroidverbindungen pharmazeutisch wert- 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter äußerer volle Cyansteroide oder lassen sich in solche über- Kühlung mit Eis mit einer Lösung von 0,226 ml führen. Sie können daher auch für die Synthese io Cyanwasserstoff in 1,05 ml wasserfreiem Tetrahydrovieler bekannter Alkylsteroidhormone eingesetzt wer- furan vermischt. Die erhaltene Mischung wird unter den, indem man die Cyangruppe des gebildeten Cyan- äußerem Kühlen mit Eis zu einer Lösung von 0,818 g hydrin-Steroids in eine Formyl- oder Methylgruppe 5,6/?-Epoxy-5ß-cholestan-3/?-ol in 5 ml wasserfreiem überführt, Hydroxylgruppen zu Ketogruppen oxy- Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 7 Stundiert oder durch Dehydratisieren Doppelbindungen 15 den bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann, einführt. Beispielsweise lassen sich 1-Methylsteroide wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es aus Verbindungen der 1/9,2/9-Epoxydreihe, 2-Methyl- hinterbleiben 0,845 g Rohprodukt. Umkristallisieren steroide und 2-Formylsteroide aus Verbindungen der aus Methanol liefert 0,834 g (97%ige Ausbeute) la,2a-Epoxydreihe und der 2«,3<x-Epoxydreihe, 3-Me- S-Cyan-Sa-cholestan-S&ö/S-diol als Säulen, die bei thylsteroide aus Verbindungen der 2/?,3/?-Epoxydreihe ao 222 bis 225°C schmelzen,
und der 3/?,4/?-Epoxydreihe, 4-Methylsteroide und . .
4-Formylsteroide aus Verbindungen der 3«,4«-Epoxyd- Beispiel 3
reiheundder4«,5«-Epoxydreihe,4-Hydroxy-5-methyl- Nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen steroide oder 6-Hydroxy-5-methylsteroide aus Ver- Arbeitsweise werden 350 mg S.öß-Epoxy-S/J-cholestanbindungen der 4/9,5/?-Epoxydreihe und der 5/?,6/?-Ep- »5 3/S-ol-benzoat, 90 mg Cyanwasserstoff und 584 mg oxydreihe, 6-Methylsteroide oder 6-Formylsteroide aus Diäthylaluminiumchlorid in 8 ml wasserfreiem Tetra-Verbindungen der 5«,6a-Epoxydreihe und der 6a, hydrofuran 19 Stunden bei Zimmertemperatur um-7a-Epoxydreihe und /J-Methyl-, 11-Methyl-, 12-Me- gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eisstücke entthyl-, 16-Methyl-, 16-Methylen-, 16-Formyl-, 17-For- haltende verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen und myl- und 20-Formylsteroide in gleicher Weise aus den 30 dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird, wie in entsprechenden Epoxyden ohne Schwierigkeiten her- den vorhergehenden Beispielen beschrieben, in üblicher stellen. Weise aufgearbeitet. Es hinterbleiben 358 mg Roh-

AIs Ausgangsstoffe können bei dem erfindungs- produkt. Die Dünnschicht-Chromatographie an Kie-

gemäßen Verfahren beispielsweise die folgenden Ver- selsäuregel mit dem Lösungsmittelgemisch Benzol/

bindungen verwendet werden: Äthylenoxyd, Cyclo- 35 Äthylacetat (9:1) liefert 212mg (69% Ausbeute)

hexenoxyd, Epichlorhydrin, Glycidsäure, Propylen- 5-Cyan-5«-cholestan-3/?,6/3-diol-3-benzoat, Fp. 207 bis

oxyd, 1,2-Epoxybutan, 2,2-Dimethyloxiran, 1,2-Ep- 208°C, Rf = 0,41, und 52 mg (17% Ausbeute)

oxy-3,3,3-trifiuorpropan, 3,3-Dimethylglycidäthylester, S-Chlor-Sa-cholestan-S/S.o/J-diolO-benzoat, Fp. 208

l-Oxasprio-[2,4]-heptan-2-carboxamid, 1,2-Epoxy- bis 212°C, Rf = 0,49.
S-methoxy-cyclohexan, l^-Epoxy-l^S^tetrahydro- 40

naphthalin, 1,2-Epoxy-indan, Isoprenmonoxyd und -di BeispieI4

oxyd^tyroloxyd.p-Nitrostyroloxyd^.o-Epoxyhepten- Zu einer Lösung von 1,471 g δ,ό

l-en-3-in, l^-Epoxy-l^-dimethylcyclopentan, 1,2-Ep- stan-3/J-ol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt

oxycycloheptan, 2,3 - Epoxydecahydronaphthalin, man unter äußerem Kühlen mit Eis 3,2 ml Triäthyl-

2,3-Epoxy-bicyclo-[2,2,l]-heptan, 4-Acetyloxy-l,2-ep- 45 aluminium und 0,55 ml Cyanwasserstoff. Das Gemisch

oxy-1-methylcyclohexan, 2-Benzalcyclopentanonoxyd, wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Methyl-2,3-anhydro-4,6-o-benzyliden-«-D-allosid, Zu dem Reaktionsgemisch gibt man eine Mischung

5,6-Anhydro-D-fructosphenylosotriazol, Scopolamin, aus 40 ml 2n-wäßriger Natriumcarbonatlösung und

2-Methansulfonyl-4-hydΓoxymethyl-l,2,3,4,4a,5,6,7, 100 ml Eiswasser, wodurch sich ein Niederschlag

8,9,10,10b-dodecahydro-4,10b-propanobenzo[h]-iso- 50 bildet, der abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird

chinolin-8-on, und viele Epoxysteroide. in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, (3:1) gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen,

ohne sie zu beschränken. getrocknet und eingedampft. Man erhält so 1,458 g

„ . -1-1 kristallines Rohproddukt. Umkristallisieren des Roh-

ueispieii ₅₅ ]j_rj_staijj_nes Rohprodukt. Umkristallisieren des Roh-

Eine Lösung von 6,65 ml Triäthylaluminium in produkte aus Dichlormethan/Methanol liefert 1,276 g

45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter äuße- (85% Ausbeute) öß-Cyan-Sa-cholestan-S&S-diol, Fp.

rem Kühlen mit Eis mit einer Lösung von 1,31 ml 234 bis 238°C.

Cyanwasserstoff in 10ml wasserfreiem Tetrahydro- BeisDiel 5
furan vermischt. Das Gemisch wird mit 3,5 g 6°

S.o/i-Epoxy-S/J-cholestan-S/S-ol-benzoat versetzt und Zu einer Lösung von 7 g S.öoc-Epoxy-Sa-cholestan-

24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. 3/3-ol-benzoat in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran

Danach wird das Reaktionsgemisch in Eisstücke gibt man unter Kühlen mit Eis eine Lösung von 10 ml

enthaltende verdünnte wäßrige Natronlauge gegossen Triäthylaluminium und 90 mg Cyanwasserstoff in

und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 65 12,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das erhaltene

Wasser gewaschen und nach dem Trocknen durch Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur

Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungs- stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch

mittel befreit. Man erhält 3,65 g Rohprodukt. in Eisstücke enthaltende verdünnte wäßrige Natrium-

5 6

carbonatlösung gegossen und mit Chloroform extra- erhaltene Eluate liefern 563 mg (51 % Ausbeute)

hiert. Der Chloroformextrakt liefert 7 g kristallines 3,3-Äthylendioxy-10-hydroxy-17/3-acetyloxy-5α-östran-

Rohprodukt, das aus Dichlormethan/Methanol um- 5-carbonitril (nach dem Umkristallisieren aus Äther/

kristallisiert wird. Man erhält so 6,8 g 3/5-Benzoyloxy- Dichlormethan Platten vom Fp. 238 bis 239°C).

S-hydroxy-Soc-cholestan-oö-carbonitril, Fp. 205 bis 5 _ . . . _iri

90R⁰C Beispiel iu

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 500 mg 9,ll«-Epoxy-3/3-acetyl-

oxy-5a-pregnan-20-on in 7 ml wasserfreiem Toluol

Eine Lösung von 2,85 g Triäthylaluminium in 19 ml gibt man eine Lösung von 1,48 g Diäthylcyanalu-

wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Kühlen i₀ minium in 7,5 ml wasserfreiem Toluol und läßt das

mit Eis mit einer Lösung von 405 mg Cyanwasserstoff Gemisch 30 Stunden bei Zimmertemperatur stehen,

in 2,7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vermischt. Das Reaktionsgemisch wird mit eisgekühlter 2n-wäß-

Das Gemisch wird unter Eiskühlung mit einer Lösung riger Natronlauge versetzt und mit einem Gemisch

von 1,873 g 9,ll/9-Epoxy-3/9-acetyloxy-5«,9/?-pregnan- aus Chloroform und Methanol (4:1) extrahiert. Der

20-on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ver- i₅ Extrakt wird wie üblich aufgearbeitet und liefert

mischt. Danach läßt man 5 Stunden bei Zimmer- 515 mg kristallines Rohprodukt. Nach dem Chromato-

temperatur stehen und arbeitet das Gemisch wie im graphieren an neutralem Aluminiumoxyd liefern mit

Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 2,01 g kristalli- Benzol und Benzol/Chloroform (3:1) erhaltene Eluate

nes Rohprodukt und nach dem Reinigen durch Um- 232 mg (43 % Ausbeute) 20-Oxo-9a-hydroxy-3/3-acetyl-

kristallisieren aus Dichlormethan/Äther 1,68 g (90% ao oxy-Sa-pregnan-ll/S-carbonitril (nach dem Umkristalli-

Ausbeute) P-Cyan-ll/J-hydroxy-S/J-acetyloxy-Sa-pre- sieren aus Aceton/Dichlormethan Platten vom Fp. 252

gnan-20-on, Fp. 274 bis 276° C. bis 253 ⁰C). (f

Beispiel 7 Beispiel 11

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 25 Eine aus einer Lösung von 1,81 g Triäthylaluminium werden 50 mg 5,10-Epoxy-5«,10«-östran-3a,17/9-diol in 10 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von mit 9,2 rag Cyanwasserstoff und 97,5 mg Triäthyl- 258 g Cyanwasserstoff in 2 ml Tetrahydrofuran heraluminium 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur in gestellte Mischung wird unter äußerer Kühlung mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt und Eis in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung anschließend aufgearbeitet. Auf diese Weise werden _3O von 911,8 mg 2«,3oc-Epoxy-5a-androstan-17-on in 58 mg kristalline Rohsubstanz erhalten. Umkristalli- 11 ml Tetrahydrofuran vermischt. Man überläßt die sieren aus einem Gemisch von Äther mit Aceton Mischung 3 Stunden lang der Reaktion bei Zimmerliefert 40mg (72% Ausbeute) 3«,5,17/9-Trihydroxy- temperatur, gießt dann in Eisstücke enthaltende 5«-androsten-19-nitril-Säulen, Fp. 247 bis 249°C. wäßrige 2n-Natronlauge und extrahiert mit Dichlor-

. . 35 methan. Das Rohprodukt wird an 30 g neutralem

Beispiel 0 Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Benzol

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und Benzol/Dichlormethan (9:1 bis 4:1) erhaltenen werden 50 mg 5,10-Epoxy-5/3,10/S-östran-3«,17/8-diol- Eluate werden vereinigt und das daraus erhaltene diacetat mit 10,7 mg Cyanwasserstoff und 75,5 mg Produkt wird aus Äther/Petroläther und dann aus Triäthylaluminium 8 Stunden bei Zimmertemperatur 40 Methanol umkristallisiert. Man erhält 552 gm (57 % in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt. Ausbeute) 17-Oxo-3<x-hydroxy-5«-androstan-2^-car-Nach der wie beschrieben durchgeführten Auf- bonitril, Fp. 211,5 bis 212,0° C.
arbeitung erhält man 51 mg rohe kristalline Substanz. . ,

Durch Chromatographieren an neutralem Aluminium- ti e 1 s ρ 1 e 1 12 i(

oxyd und Elution mit Petroläther/Benzol (1:1 bis 4) 45 Eine Lösung von 1,07 g Triäthylaluminium in 5 ml und Benzol erhält man 36 mg (73 % Ausbeute) Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 136 mg 3«,17/S-Diacetyloxy-10-hydroxy-5(x-östran-5-carbo- Cyanwasserstoff in 1,1 ml Tetrahydrofuran vermischt, nitril als Platten, die nach dem Umkristallisieren aus und das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von Äther/Aceton bei 213 bis 219°C schmelzen. Ein Eluat 526,6 mg 3«,4a-Epoxy-5a-androstan-17-on in 6,4 ml mit Chloroform liefert 13 mg (27% Ausbeute) eines 50 Tetrahydrofuran vermischt, wobei gekühlt und eine Isomeren als Nadeln, die nach dem Umkristallisieren Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten wird. Die Miaus Aceton/Äther bei 235 bis 239° C schmelzen. schung wird 1,5 Stunden bei 20° C der Reaktion über-

. -ίο lassen und danach wie im Beispiel 11 beschrieben

Beispiel y aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren des Roh-

Ein Gemisch aus 216 mg Cyanwasserstoff, 1,52 g 55 produkts aus Methanol erhält man 189,4 mg 3a-Hy-Triäthylaluminium und 15,83 ml wasserfreiem Tetra- droxy-17-oxo-5a-androstan-4/?-carbonitril, Fp. 235,5 hydrofuran wird unter Kühlen mit Eis zu 1 g 5,10-Ep- bis 238° C. Die Mutterlauge wird eingedampft, und der oxy-3,3-äthylendioxy-17/3-acetyloxy-5/?-östran gegeben. Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatogra-Das Gemisch wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur phiert. Die mit Benzol und Benzol/Petroläther (2:1) stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch, 60 erhaltenen Eluate werden vereinigt und liefern, nach wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, auf- Entfernung der Lösungsmittel und Umkristallisieren gearbeitet. Man erhält 1,128 g Rohprodukt. Nach dem aus Methanol weitere 81,6 mg der gleichen Substanz. Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd Die Gesamtausbeute beträgt 271 mg oder 48 %.
in einer Säule liefert ein Benzoleluat 340 mg (32 % .

Ausbeute) S-Hydroxy-H/S-acetyloxy-S^-äthylendi- 65 B e 1 s ρ 1 e 1 13

oxy-5/S,10a-androstan-19-nitril (nach dem Umkristalli- Zu einer Lösung von 5,6 g 16«,17«-Epoxy-3/9-acetyl-

sieren aus Äther Nadeln vom Fp. 196 bis 199° C). oxy-5-pregnen-20-on in 300 ml Methanol gibt man Anschließend mit Benzol und Benzol/Chloroform (1:3) tropfenweise eine Lösung von 1,14 g Natriumbor-

hydrid in 100 ml Methanol und rührt das Gemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von 3,5 ml Essigsäure wird das Reaktionsgemisch auf Ve seines Volumens eingeengt und anschließend mit Chloroform verdünnt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltene rohe kristalline Substanz wird aus Äthei/Dichlormethan umkristallisiert und liefert 5,185 g 16*,17Ä-Epoxy-5-pregnen-3/3,20 (Gemisch des α- und /?-Isomeren)-diol-3-acetat, Fp. 156 bis 168⁰C.

2,37 g dieses Gemisches (Fp. 156 bis 168°C) wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 5,801 g Triäthylaluminium und 0,855 g Cyanwasserstoff in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach auf ein Gemisch aus gestoßenem Eis und wäßriger 2n-Natronlauge gegossen. Durch Extraktion mit Chloroform und Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein rohes kristallines Produkt, das an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Mit Benzol und Benzol/Chloroform (9:1) erhaltene Eluate werden vereinigt und eingedampft. Das Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Dichlormethan liefert 1,155 g (45,5% Ausbeute) 3/9-Acetyloxy-i7a,20/?-dihydroxy-5-pregnen-16/?-carbonitril, Fp. 205 bis 206⁰C. Der Rückstand eines Chloroformeluats wird aus Aceton/Dichlormethan umkristallisiert und liefert 0,941 g (37% Ausbeute) 3^-Acetyloxy-17(X,20«-dihydroxy-5-pregnen-16j5-carbonitril, Fp. 255 bis 256 ⁰C.

Beispiel 14

A. Eine Lösung von 100 mg S.o/S-Epoxy-S/S-cholestan-3/3-ol in 1 ml wasserfreiem Toluol wird mit einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,77 mMol/ml) versetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend in 2n-Natriumhydroxydlösung gegossen. Man extrahiert mit Chloroform und wäscht den Extrakt mit Wasser, worauf getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Man erhält 102 mg kristallines Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Methanol 96 mg 5-Cyan-5«-cholestan-3/3,6/9-diol liefert. Dieses Produkt ist mit dem im Beispiel 2 beschriebenen identisch.

B. Eine Lösung von 281 mg 5,10-Epoxy-5a, 10«-östran-3a,17/3-diol in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 52 mg Cyanwasserstoff säure und 548 mg Triäthylaluminium in 3,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in 2n-Natriumhydroxydlösung gegossen. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dadurch werden 308 mg Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisieren aus Aceton 246 mg (Ausbeute 86,6 %) 3a,5,17/?-Trihydroxy-5«-androstan-19-nitril liefern. Das Produkt ist mit dem im Beispiel 7 beschriebenen identisch.

C. Eine Lösung von 446,7 mg 2<x,3«-Epoxy-5a-androstan-17/3-ol in 11 ml Tetrahydrofuran wird mit

. einer 'Lösung von 6,15 mMol Triäthylaluminium und 4,61 mMol Cyanwasserstoffsäure in 7,3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen und dann auf ein Gemisch aus gestoßenem Eis und 2n-Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird wie üblich aufgearbeitet und liefert eine kristalline Substanz, die an 15 g neutralem Aluminiumoxyd chromatografiert wird. Durch Elution mit Benzol/Dichlormethan(2:l bis 1:1) und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 324,7 mg (66,4%) 3*,17j8-Dihydroxy-5*-androstan-2/9-carbonitril, Fp. 275,0 bis 276,5⁰C, [«]§» + 2,2 ± 3° (c = 0,776%, Methanol).

Analyse: C₂₀H₃₁O₂N:

Berechnet C 75,66, H 9,84, N 4,41;

gefunden C 75,66, H 9,97, N 4,64.

IR: v™<" 3498, 2248 cm-¹.

D. Eine Lösung von 473,6 mg 3 x,4a-Epoxy-5a-uidrostan-17/9-ol in 12 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 745 mg Triäthylaluminium und 134 mg Cyanwasserstoffsäure in 7,8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4stündigem Stehenlassen bei 20 bis 25°C wird das Gemisch mit einer Mischung aus Eisstücken und 2n-Salzsäure verdünnt. Man extrahiert mit Äther/Dichlormethan und arbeitet den Extrakt in üblicher Weise auf. Die zunächst erhaltene rohe kristalline Substanz wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 229,3 mg 3<x,17/3-Dihydroxy-5«-androstan-4/?-carbonitril. Die Mutterlauge wird eingeengt und an 8 g neutralem Aluminiumoxyd chromatografiert. Die Eluate mit Benzol/Dichlormethan (2:1 bis 1:1) liefern 149,1mg der gleichen kristallinen Substanz. Die Gesamtausbeute beträgt 73,6%, Fp. 258,5 bis 261,5° C, [«]? + 34,8 ± 2° (c = 1,071, Methanol).

Analyse: C₂₀H₃₁O₃N:

Berechnet C 75,66, H 9,84, N 4,41;

gefunden ..... C 75,43, H 10,03, N 4,50. IR: v™°' 3466, 2251cm-¹.

E. 126,7 mg lla,12«-Epoxy-5a,25D-spirostan-3/3-ol in 3,6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 1,8 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,626 mMol/ml) vermischt. Die gebildete Lösung wird zunächst gerührt und dann 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 133,9 mg einer rohen kristallinen Substanz, die nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Methanol 43,2 mg 3/?,12«-Dihydroxy-5«,25D-spirostan-ll/?-carbonitril liefert. Die Mutterlauge wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatografiert und durch Elution mit Benzol/Dichlormethan (1:1) bis Dichlormethan mit einem Methanolgehalt von 0,05 % und Umkristallisieren aus Dichlormethan/ Methanol erhält man weitere 58,5 mg der gleichen kristallinen Substanz. Die Gesamtausbeute beläuft sich auf 102,7 mg (75,6%), Fp. 295 bis 297° C. [<x]^!i — 30,8 ± 1° (c = 0,556, Methanol).

Analyse: C₂₈H₄₃O₄N:

Berechnet C 73,48, H 9,47, N 3,06;

gefunden C 73,20, H 9,60, N 3,25.

IR: v™"¹ 3493, 3343, 2253 cm-¹.

Durch Acetylieren des Produktes mit 0,43 ml Pyridin und 0,258 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur über Nacht und anschließende übliche Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Dichlormethan/Methanol erhält man 35,5 mg des entspre-

409641/255

9 10

chenden Diacetats, Fp. 221 bis 224,5°C. [χ]? — 41,7

± 1,8° (c = 0,374, Chloroform). Beispiel ο

IR: ySv^CI< 2266, 1733 cm-¹. Eine Lösung von 11 g Triäthylaluminium und 2,8 g

Cyanwasserstoff in 100 ml wasserfreiem Benzol wird

F. Eine Lösung von 1,195 g 9,ll/?-Epoxy-17,20; 5 tropfenweise unter äußerer Kühlung mit Eis und unter 20,21-bismethylen-dioxy-9ß-4-pregnen-3-oI (Gemisch Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Isomeren mit unterschiedlicher Konfiguration in von 4,4 g Äthylenoxyd in 20 ml wasserfreiem Benzol 3-und 20-Stellung; Organische Chemie 26,2426[196I]) gegeben. Dann läßt man das Reaktionsgemisch in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen und Lösung von 3 ml Triäthylaluminium in 10 ml wasser- io gießt anschließend in eisgekühlte 2n-wäßrige Natriumfreiem Tetrahydrofuran und 6,08 ml einer Lösung von carbonatlösung. Das Gemisch wird mit Äther extra-Cyanwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran hiert, und der Extrakt wird nach Waschen mit Wasser (2,435 mMol/ml) versetzt. Man läßt die erhaltene durch Destillation bei gewöhnlichem Druck vom Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und Lösungsmittel befreit. Die Destillation des Rückgießt dann in wäßrige Natriumhydroxydlösung. Das 15 Standes unter vermindertem Druck liefert 7,03 g (99% Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Ausbeute) 3-.Hydroxypropionitril vom Kp._J8 = 114 bis Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und 118°C.

unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- Beispiel 16

stand wird aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert 461 mg 3,ll/9-Dihydroxy-17,20;20,21-bis-methy- 20 Nach der im Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise lendioxy^-pregnen^tt-carbonitril (Gemisch von Iso- werden 5,6 g Epichlorhydrin mit 5,9 g Triäthylalumimeren mit verschiedener Konfiguration in 3- und 20- nium und 1,5 g Cyanwasserstoff in wasserfreiem Stellung). Durch Eindampfen der Mutterlauge erhält Äther umgesetzt. Durch die wie beschrieben durchgeman weiteres Rohprodukt, das nach Chromatogra- führte Aufarbeitung erhält man 6,9 g (95,5% Ausbeute) fieren an 15 g neutralem Aluminiumoxyd, Elution mit 25 S-Hydroxy^-chlorbutyronitril, Kp.₁₅ = 130 bis 135°C. Benzol/Chloroform (2:1 bis 1:1) und Umkristallisieren aus Dichlormethan/Methanol 254 mg der B e i s ρ i e 1 17
gleichen kristallinen Substanz ergibt. Die Gesamtausbeute beläuft sich auf 715 mg (56%), Fp. 309 bis Nach der im Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise 315°C, [<x]Z — 34,6 ± 0,6° (c = 1,030, Pyridin). 30 werden die folgenden Umwandlungen durchgeführt:

1,2-Epoxypropan zu 3-Hydroxybutyronitril, Kp. Analyse: C₂₁H₃₃O₈N: = 215°C; 3-Methoxy-l,2-propylenoxyd zu 4-Meth-

Berechnet C 66,80, H 7,71, N 3,25; oxy-3-hydroxy-butyronitril, Kp._2O = 138°C; 1,3-Ep-

gefunden C 66,51, H 7,82, N 3,16. oxyisobutan zu 3-Hydroxyisovaleronitril, Kp._3O = 130

gefunden C 66,51, H 7,82, N 3,16. 35 bis 133°C; 1,2-Epoxybutan zu 3-Hydroxyvaleronitril,

IR: v™°' 3470, 3310, 2230, 1667, 1090 cm-¹. Kp._2o = 110 bis 115°C; und 4-Methylcyclohexenoxyd

zu ^-Methyl^-hydroxycyclohexan-carbonitril, Kp._2o

Bei der Elution der chromatografischen Säule mit = 143 bis 148° C. Alle diese Umwandlungen verlaufen Benzol/Chloroform (2:1) erhält man nach Umkristalli- mit Ausbeuten von etwa 90 bis 95 % der Theorie,
sieren aus Äther 235 mg Ausgangsmaterial. 40

G. Eine Lösung von 153mg 9,ll/?-Epoxy-17,20; Beispiel 18

20,21-bismethylen-dioxy-9/9-4-pregnen-3-ol (Isomeren- Eine Lösung von 4,1 g Cyanwasserstoff und 2,16 g ;

gemisch) in 4,5 ml wasserfreiem Benzol wird mit Triäthylaluminium in 20 ml wasserfreiem Tetrahydro- ,

1,5 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in furan wird zu einer Lösung von 2,0 g N-2,3-Epoxy- i.(j

Benzol (1,26 mMol/ml) versetzt. Nach 4stündigem 45 propylthalimid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Mischung 7 Stunden bei Zimmertemperatur der Reaktion überin üblicher Weise aufgearbeitet. Das zunächst erhaltene lassen. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch kristalline Rohprodukt liefert nach dem Umkristalli- aus gestoßenem Eis und wäßriger 2n-Natronlauge sieren aus Dichlormethan/Methanol 73 mg 3,ll/?-Di- gegossen. Man erhält 2,2 g (95% Ausbeute) 4-PhthaI-hydroxy-17,20;20,21-bismethyIendioxy-4-pregnen-50 imido-3-hydroxybutyronitril, Fp. 132 bis 134°C als ^;

9<%-carbonitril (Isomerengemisch); Ausbeute 45%. kristallinen Filterrückstand. :

Claims (2)

1 2 6, 7, 8, 9, 10 (9-nor-Reihe), 11, 12, 13 (18-nor-Reihe), Patentansprüche: 14, 15, 16, 17, 17a (D-homo-Reihe), 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 sowie beliebigen der an das

1. Verfahren zur Herstellung von Cyanhydrin- Grundgerüst gebundenen Seitenketten, verbindungen durch Umsetzung von Epoxyden 5 Außer Cyanwasserstoff selbst können dessen Salze mit Cyanwasserstoff oder dessen Salzen, da- verwendet werden, die Cyanidionen freizusetzen verdurch gekennzeichnet, daß man die mögen.

Umsetzung in Gegenwart von über 1 Mol einer Als Alkylaluminiumverbindungen kann man tri-

Alkylaluminiumverbindung, bezogen auf das Ep- substituierte Aluminiumverbindungen verwenden, die

oxyd, und eines für sie inerten organischen Lösungs- io untereinander gleiche oder voneinander verschiedene

mittels durchführt, wobei man an Stelle des Ge- Alkyl-, Alkyloxy-, Halogen- oder Cyansubstituenten,

mischs aus Cyanwasserstoff oder Cyaniden und aber wenigstens einen Alkyl- oder Alkyloxysubsti-

Alkylaluminiumverbindung eine Alkylcyanalumi- tuenten tragen. Diejenigen Verbindungen, die eine

niumverbindung verwenden kann. oder mehrere Cyangruppen enthalten, werden im

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 15 folgenden als Alkylcyanaluminiumverbindungen bezeichnet, daß man als Epoxydverbindung ein zeichnet.

Epoxysteroid verwendet. Als Beispiele für verwendbare Alkylaluminium

verbindungen seien genannt: Trimethyl-, Triäthyl-, Triisobutyl-, Triäthoxy-, Diäthoxyäthyl-, Äthoxydi-

ao äthyl-, Chlordiäthyl-, Bromdimethyl-, Dichlorpropyl-,

Diäthylcyan- und Chlor-methyl-cyan-aluminium. Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in einem

Bei einem bekannten Verfahren zur Herstellung von für die Alkylaluminiumverbindungen inerten Lösungs-Cyanhydrinverbindungen der aliphatischen Reihe mittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Diäthywird ein Epoxyd mit Cyanwasserstoff gespalten. Ein 35 lenglycoldimethyläther, Benzol und anderen Kohlen-Versuch zur Einführung einer Cyangruppe in ein Wasserstoffen, gewöhnlich bei Zimmertemperatur Steroidgerüst durch diese Reaktion ist von A. B ο w e r s durchgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen et al. (J. Am. Chem. Soc. Bd. 18, S. 5233 [1959]) be- mit besonders niedrigem Reaktionsvermögen kann schrieben. Hierbei werden jedoch keine befriedigenden man die Umsetzung auch unter Erwärmen durchErgebnisse erhalten, da die Umsetzung unter sehr 30 führen. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach einem heftigen Bedingungen durchgeführt werden muß und, Zeitraum von einer bis mehreren Stunden beendet, wie in der Veröffentlichung angegeben, zu schlechten Wenn die verwendete Alkylaluminium- oder Alkyl-Ausbeuten des von einer Reihe von Nebenprodukten cyanaluminiumverbindung ein Halogenatom als Subbegleiteten Produkts führt. stituenten enthält, dann bilden sich Halogenhydrine

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 35 als Nebenprodukte.

eine selektiv und stereospezifisch verlaufende, zu Die gebildeten Cyanhydrinverbindungen lassen sich

guten Ausbeuten führende Cyanhydrinbildung mittels aus dem Reaktionsgemisch durch milde Hydrolyse Cyanwasserstoff in Gegenwart einer Alkylaluminium- mit verdünnten Säuren oder Basen bei niedriger Verbindung bei niedriger Temperatur erzielt werden Temperatur gewinnen. Da die Reaktion selektiv ist kann. 40 und das Endprodukt in hoher Ausbeute liefert, läßt

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren sich die gebildete Cyanhydrinverbindung durch einzur Herstellung von Cyanhydrinverbindungen durch f aches Umkristallisieren mit einem geeigneten Lösungs-Umsetzung von Epoxyden mit Cyanwasserstoff oder mittel leicht in reiner Form gewinnen. In manchen dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fällen erweist es sich jedoch unter Umständen als Umsetzung in Gegenwart von über 1 Mol einer Alkyl- 45 vorteilhaft, andere Isolierungs- oder Reinigungsmaßaluminiumverbindung, bezogen auf das Epoxyd, und nahmen anzuwenden, z. B. chromatographische eines für sie inerten organischen Lösungsmittels Arbeitsweisen.

durchführt, wobei man an Stelle des Gemischs aus Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen

Cyanwasserstoff oder Cyaniden und Alkylaluminium- Cyanhydrinsynthese besteht kaum eine Möglichkeit Verbindung eine Alkylcyanaluminiumverbindung ver- 50 für das Ablaufen einer Nebenreaktion, weil die verwenden kann. schiedenen in den als Ausgangsstoffen verwendeten

Als Epoxydausgangsstoffe kann man bei dem er- Epoxydverbindungen vorliegenden Substituenten (insfindungsgemäßen Verfahren beliebige aliphatische, besondere Halogen, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, alicyclische und heterocyclische Verbindungen, die Nitrilgruppen, Carboxylgruppen, Acyloxygruppen und auch durch einen oder mehrere aromatische Reste 55 Ketalgruppen) nicht angegriffen werden. In einigen substituiert sein können, verwenden, solange sie einen Fällen kann jedoch gleichzeitig eine Hydrocyanierungs-Epoxydring aufweisen. Die für die Durchführung des reaktion stattfinden, wenn nämlich in dem Ausgangserfindungsgemäßen Verfahrens von diesen Verbindun- stoff eine konjugierte Carbonylgruppe vorliegt. Diese gen besonders bevorzugten sind solche alicyclische Nebenreaktion kommt durch mengenmäßige Abstim-Verbindungen, die eine oder mehrere Epoxydgruppen 60 mung der Reaktionsteilnehmer aufeinander vermieden am Ring tragen. Beispielhafte Verbindungen hierfür werden. Andererseits ermöglicht die Verwendung des sind Steroidverbindungen. Man kann beliebige natür- Reagens im Überschuß die gleichzeitige Reaktion der liehe, synthetische und modifizierte Steroidverbindun- konjugierten Carbonylgruppe. Diese Nebenreaktion gen verwenden, die wenigstens einen der Epoxydringe kann ferner durch Blockieren mittels Ketalisieren vermit α- oder /J-Konfiguration an zwei benachbarte 65 mieden werden.

Kohlenstoffatome gebunden tragen, wobei es sich Die Cyanhydrinspaltungen von Epoxydringen bei

um beliebige Kohlenstoffatome des Steroidgrund- dem erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen gerüsts handeln kann, z. B. die folgenden 1, 2, 3, 4, 5, diaxiale Spaltungen, und man erhält beispielsweise