DE2256911C2 - Digoxigenin-12-formiat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Digoxigenin-12-formiat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
Description
Es ist bekannt, Digoxigenin mit Essigsäureanhydrid in
Pyridin selektiv in 12-Stellungzu acetylieren. Wegen der
benachbarten Position der so erhaltenen 12-Acetatgruppe zur angulären 18-MethyIgruppe läßt sich diese
Acetatgruppe jedoch nur schwer hydrolytisch abspalten. Für bestimmte selektive Reaktionsrührungen mit
15 der 3-Hydroxylgruppe des Digoxigenins, z. B. für
Glykosidierungen, wäre es von Vorteil, wenn die Schutzgruppe in 12-Stellung leicht abspaltbar wäre.
Unter drastischen alkalischen Hydrolysebedingungen, wie sie bei der Spaltung der 12-Acetatgruppe
erforderlich iind, werden auch die für die Herzwirksamkeit relevanten Strukturen wie die 1 ^-Hydroxylgruppe
und der 17j9-Butenolidring in unerwünschter Weise
chemisch abgewandelt.
Gegenstand der Erfindung ist Digoxigenin-12-formiat
und ein Verfahren zur Herstellung von Digoxigenin-12-formiat,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Digoxigenin selektiv mit dem gemischten Anhydrid der
Ameisensäure und Essigsäure in Gegenwart einer tertiären organischen Base zu Digoxigenin-12-formiat
acyliert.
Das Verfahren gemäß der Erfindung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
HO
HO
HO
Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung stellt man zunächst das gemischte Anhydrid
de,· Ameisensäure und Essigsäure her. Dieses wird bei einer Temperatur zwischen -200C und +100° C,
vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —10" und
+ 250C, zu einer Lösung von Digoxigenin in einer
tertiären organischen Base, wie Pyridin, Chinolin oder Dhnethylanilin, gegeben. Zweckmäßig wird das gemischte
Anhydrid in großem Überschuß verwendet Als besonders günstig hat sich ein Überschuß von 5 — 10
Moläquivalenten des gemischten Anhydrids erwiesen. Dem Reaktionsgemisch kann ein inertes organisches
Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol zugesetzt werden.
Das Reaktionsgemisch wird so lange unter den angegebenen Temperaturbedingungen belassen, bis die
Formylierung vollständig ist Das Fortschreiten der Formylierungsreaktion wird mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
verfolgt Das Digoxigenin-12-formiat unterscheidet sich im RF-Wert deutlich von
dem während der Reaktion in geringem Maße ebenfalls gebildeten Digoxigenin-3,12-bis-formiat sowie vom
Ausgangsmaterial Digoxigenin. So sind z. B. in der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel im System
Benzol zu Methanol zu Aceton (80 :20 :5 Volumteile) nach einmaliger Entwicklung und Anspühen mit
äthanolischer p-Toluolsulfonsäure die RF-Werte für
Digoxigenin-3,12-bis-formiat 0,47; für Digoxigenin-12-formiat
033; für Digoxigenin 0,26. eo
Es hat sich als günstig erwiesen, die Formyiierungsreiktion
abzubrechen, wenn im Dünnschicht^ChromatO'
gramm das Digoxigenin-3,12-bisformiat gerade als
identifizierbarer Fleck auftritt und das gewünschte Verfahrensprodukt einen stark sichtbaren Fleck zeigt
Die Reaktionszeit bis zum Abbruch der Reaktion unter diesen Bedingungen betragt in der Regel 16 bis 72
Stunden. Kürzere oder längere Zeiten sind möglieh.
Nach beendeter Reaktion gießt man das Reaktionsgemisch zweckmäßig in kochsalzhaltiges Wasser ein,
wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt Zweckmäßig extrahiert man anschließend mit einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methylenchlorid, engt ein und trennt das so erhaltene Rohprodukt durch
Chromatographie, z. B. an Aluminiumoxyd oder Kieselgel, in die drei Komponenten Digoxigenin-12-formiat,
Digoxigenin-3,12-bisformiat und Digoxigenin. Dabei wird reines Digoxigenin-3-formiat in 40-60%iger
Ausbeute chromatographisch einheitlich erhalten.
Das daneben erhaltene Digoxigenin-3,-12-bisformiat kann nach einfach durchzuführender Hydrolyse zusammen
mit dem nicht umgesetzten Digoxigenin einer weiteren Formylierungsreaktion unterworfen werden.
Die effektiven Gesamtausbeuten an Digoxigenin-12-formiat
werden durch solche Wiederholungsreaktionen bis zu 80% angehoben.
Das erfindungsgemäß erhaltene Digoxigenin-12-formiat
läßt sich sowohl unter milden alkalischen als auch unter sauren Bedingungen quantitativ zu der entsprechenden
Verbindung mit freier Hydroxylgruppe in 12-Stellung hydrolysieren. Das gilt auch für die nach der
Formylierung an der 3-Hydroxylgruppe abgewandelten Verbindungen, insbesondere bei 3-GIukosiden und
3-Äthern. Im Gegensatz hierzu wird das bekannte Digoxigenin- 12-acetat und seine in der 3-Stellung
abgewandelten Verbindungen unter solchen schonenden Bedingungen nicht oder nur unvollständig hydrolysiert
Bedeutsam ist außerdem, daß Digoxigenin42-formiat
ebenso wie seine 3-Glykoside und 3-Äther so schonend hydrolysiert werden können, daß die für die
Herzwirksamkeit erforderlichen Strukturen wie die 140-Hydroxylgruppe und der 17j3-Butenolidring chemisch
nicht beeinträchtigt werden. Im Gegensatz dazu werden entsprechende 12'Acetat*Verbindungen bei den
dort notwendigen drastischen Hydrolysebedingungen in
IO
15
jenen Strukturen beeinträchtigt
Digoxigenin-12-formiat kann daher als besonders günstiges Zwischenprodukt zur Darstellung von an der
3-HydroxyIgruppe abgewandelten Verbindungen, z, B. zur Darstellung von 3-GIukosiden und 3-Äthern dienen.
Darüber hinaus zeigt das Verfahrensprodukt selbst eine starke positive inotrope Wirkung und kommt somit zur
Behandlung von Kreislaufstörungen in Betracht
Digoxigenin-12-formiat besitzt eine etwa fünfmal stärkere kardiotonische Wirkung als das entsprechende
12-Acetat
Beispiel 1
Digoxigenin-12-monoformiat
Digoxigenin-12-monoformiat
Zu einer Lösung von 9 g Digoxigenin in 45 ml absolutem Pyridin läßt man unter Rühren bei 0° C 45 ml
des gemischten Anhydrids aus Ameisensäure und Essigsäure hinzutropfen. (Ein Gemisch von 15,2 ml
Acetanhydrid ujt* 34 ml wasserfreier Ameisensäure
wird 15 Minuten saf 500C erhitzt; davon werden 45 ml
verwendet) Nach 49 Stunden Stehen bei 19 - 20° C zeigt
das Dünnschicht-Chromatogramm, daß eine optimale Menge an dem Verfahrensprodukt gebildet worden ist
Man tropft das Reaktionsgemisch in 21 kochsalzhaltiges Wasser ein, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt
Man extrahiert mehrmals mit Methyienchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem
Druck ab. Der erhaltene Rückstand wird an AI2O3,
neutral, Akt-Stil Chromatographien (Säulenmaße: jo
0 =3 cm, Λ=26 cm). Man eluiert nacheinander mit 2 1
Methylenchlorid ( = Fraktion 1), 51 Methylenchlorid + 0,5% Methanol in Frdctione. zu je 250 ml
(= Fraktionen 2 - 21), 2! Methylenchlorid + 2% Methanol zu je 500 ml (= Fraktionen 22 - 25}
Fraktionen 1-5 ergeben 1,7g Digoxigenin-3,12-bisformiat
Fraktionen 6-19 5,1 g Digoxigenin-12-monoformiat und Fraktionen 22-25 0,9 g Digoxigenin. Die
Identität wird im Dünnschicht-Chromatogramm überprüft.
Das erhaltene Digoxigenin- 12-formiat ist dünnschicht-chromatographisch
einheitlich und wird aus Äther zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt: 258-260° C.
Chrarakteristische IR-Banden (KBr):3460,1800,1770,
1745, 1735, 1715 (breit), 1615, 1185, 1170, 1145. 1010cm-'.
Digoxigenin durch alkalische Verseifung
von Digoxigenin-3,12-bisformiat
von Digoxigenin-3,12-bisformiat
150 mg Digoxigenin-3,12-bisformiat werden in 6 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 114 mg
Kaliumbicarbonat in 0,6 ml Wasser versetzt Man kocht
25 Minuten am Rückfluß, gießt auf 60rnl Wasser,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck ab.
Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Äther erhält man 96 mg Digoxigenin, das in den charakteristischen
Daten mit authentischem Material übereinstimmt
Digoxigenin durch alkalische Verseifung
von Digoxigenin-12-monoformiat
von Digoxigenin-12-monoformiat
Wie unter Beispiel 2 beschrieben, werden 150 mg Digoxigenin-12-formiat hydrolytisch gespalten und
aufgearbeitet Man erhält 102 mg Digoxigenin, das in den charakteristischen Daten mit authentischem Digoxigenin
übereinstimmt
Unter den gleichen Hydrolysebedingungen wird die Acetatgruppe von Digoxigenin-12-monoacetat nicht
abgespalten.
Digoxigenin durch saure Verseifung
von Digoxigenin-12-monoformiat
von Digoxigenin-12-monoformiat
Eine Lösung von 100 mg Digoxigenin-12-formiat in 20 ml Äthanol wird mit 20 ml Wasser und 0,09 ml
konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach neutralisiert man mit
Natriumbicarbonatlösung, engt unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit ~5 ml Wasser,
filtriert den Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äiher erhält
man 64 mg Digoxigenin, das in den charakteristischen Daten mit authentischem Material übereinstimmt
Unter den gleichen Hydrolysebedingungen wird die Acetatgruppe von Digoxigenin- 12-monoacetat nicht
abgespalten.
Claims (2)
1. Digoxigenin-12-formiat
2. Verfahren zur Herstellung von Digoxigenin-12-formiat,
dadurch gekennzeichnet, daß man Digoxigenin mit dem gemischten Anhydrid der Ameisensäure
und Essigsäure in Gegenwart einer tertiären organischen Base acyliert
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