CH376097A

CH376097A - Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-3-keto- 4-steroiden

Info

Publication number: CH376097A
Application number: CH3878656A
Authority: CH
Inventors: Camerino Bruno; Patelli Bianca; Modelli Renato; Sala Giovanni; Vercellone Alberto
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1956-04-23
Filing date: 1956-10-22
Publication date: 1964-03-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von     4-Halogen-3-keto-d        4-steroiden       In der     Hauptpatentschrift    wird ein Verfahren be  schrieben und beansprucht     zur    Herstellung von in     4-          Stellung    substituierten Steroidverbindungen der For  mel I  
EMI0001.0007     
    worin R     (H)OH,        (H)OCOCH3,    O,     (H)COCH3,          (H)COCH20H,        (H)COCH20COCH3    oder       (OH)COCH20COCH3,     R'     H2,        (H)OH    oder O, und  R" OH,     Br,

      Cl oder F bedeuten.  



  Bei diesem Verfahren wird ein     4,5-Epoxy-3-keto-          steroid    der Formel  
EMI0001.0019     
    in einem organischen Lösungsmittel mit Mineralsäuren  behandelt.  



  Nach dem besagten Verfahren können auch neue  Steroidderivate der Formel I, die eine starke     anabole       Wirkung mit einer geringen     androgenen    Wirkung auf  weisen, hergestellt werden, wobei jedoch als Aus  gangsstoffe nur die     ss-Formen    der     4,5-Epoxyde    ver  wendet werden können.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass die Steroide der  Formel I, worin R     (H)OH,        (H)OR"',    O,     (CH3)OH,     R'     H2,        (H)OH,    O, R" Cl, F und R"' einen     Acylrest     bedeuten, auch aus der     a-Form    oder einer Mischung  der a- und     ss-Form    der     4,5-Epoxyde    hergestellt wer  den können, wenn man diese in einem     inerten    orga  nischen     Lösungsmittel,

      vorzugsweise in reinem       Chloroform    oder in Äthanol enthaltendem     Chloro-          form,        mit    wasserfreiem     Chlorwasserstoff    oder     Pyri-          diniumchlorid    zu einem 4     -Chlor    - 3 -     keto    - 44 -     steroid     oder     mit        wasserfreiem        Fluorwasserstoff    zu einem       4-Fluor-3-keto-44-steroid    umsetzt.  



  Es ist demgemäss mit     Hilfe    des vorliegenden er  findungsgemässen Verfahrens möglich, die     4-Chlor-          und        4-Fluor-Steroide    direkt aus dem Gemisch der       4,5,B-    und     4,5a-Epoxyde    herzustellen, das man durch       Behandeln    der     3-Keto-44-steroide    mit alkalischem  Wasserstoffsuperoxyd erhält, wobei man, neben der  Vereinfachung des Verfahrens, eine beträchtliche Er  höhung der Ausbeuten erzielt.  



  Die     erfindungsgemäss-    hergestellten Verbindun  gen zeigen eine starke     anabole        Wirkung    auf die     Pro-          teinsynthese,    aber keine wesentliche     androgene    Wir  kung, während die beiden     genannten        Wirkungen    bei  den bisher in der     Therapie    verwendeten Steroiden  stets mit gleicher     Intensität    auftreten.  



  Es ist nunmehr     möglich,    von der     anabolen    Wir  kung Gebrauch zu machen, ohne dass gleichzeitig die  sexuelle Aktivität angeregt wird, was sehr wertvoll  ist für die Behandlung von Schwächezuständen,  Osteoporose, Magerkeit, Rekonvaleszenten, Früh  geburten,     Unterentwicklung    und     Senilität.         Die erfindungsgemässen neuen Produkte zeigen  auch die anderen     Eigenschaften    der bisher verwen  deten Anabolika, indem sie verwendbar sind zur  Behandlung von     Mammacarcinom,    gewissen Funk  tionsstörungen der     Ovarien    usw.  



  <I>Beispiel 1</I>       4-Chlor-testosteron     
EMI0002.0005     
    15 g eines in 375 ml Chloroform gelösten Ge  misches von     4f,5-Epoxy-ätiocholan-17/1-ol-3-on    und       4a,5-Epoxy-androstan-17f-ol-3-on    wird während  etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit einem  Strom von gasförmigem     HCI    behandelt.  



  Die     Chloroformlösung    wird mit     Natriumbicar-          bonatlösung    und Wasser gewaschen, getrocknet und  das Lösungsmittel     abdestilliert.     



  Der Rückstand wird aus Benzol oder     wässrigem     Methanol kristallisiert, wobei man 9 g nadelförmiger  Kristalle vom     Schmelzpunkt    186-188  C erhält. Aus  der Mutterlösung erhält man weitere 3,2 g eines  bei 180-184  C schmelzenden Produktes.     A",ax     256     m,u,        e   <I>=</I> 13160.  



  Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man  anstelle von Chloroform     Methylenchlorid,    welches  3      ö    Methanol enthält, verwendet bzw. wenn die  Sättigung mit gasförmigem     HCl    während 2 Stunden  bei -8  C erfolgt.  



  <I>Beispiel 2</I>       4-Chlor-testosteron-acetat     2g     4a,5-Epoxyandrostan-17ss-ol-3-on-acetat,     Schmelzpunkt 170-172  C, gelöst in 50 ml wasser  freiem Chloroform, werden während 2 Stunden bei       Zimmertemperatur    mit wasserfreiem     HCt    behandelt,  wobei die Lösung ohne weiteres Dunkeln     blassgelb     wird. Sie wird dann neutral gewaschen und einge  dampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkri  stallisiert, wobei man 1,5 g     4-Chlor-testosteron-acetat,          Schmelzpunkt    226-228  C, erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>       4-Chlor-testosteron-acetat     1 g     4a,5-Epoxy-androstan-17f-ol-3-on-acetat    wird  mit 15 ml einer     1,2-n-Lösung    von     Pyridiniumchlorid     in Chloroform während 8 Stunden zum Sieden er  hitzt.  



  Die entstehende Lösung wird mit verdünnter       Salzsäure,    verdünnter     Natriumbicarbonatlösung    und  Wasser gewaschen und schliesslich eingedampft. Man  erhält     4-Chlor-testosteron-acetat   <B>in</B> beinahe quanti  tativer Ausbeute.    <I>Beispiel 4</I>       4-Chlor-1        7a-tnetlzyl-testosteroii     
EMI0002.0037     
    Man löst 3 g     4a,5-Epoxy-17a-methyl-androstan-          17ss-ol-3-on,    Schmelzpunkt 80-82  C,       [a]D    = + 12    4 ,  in 90 ml Chloroform und 9 ml Äthanol und leitet  in die Lösung wasserfreien     HCI,    bis sie gesättigt ist.

    Nach     15minutenlangem    Stehen wird die Lösung mit  Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel       abdestilliert.    Der Rückstand wird durch     Chromato-          graphieren    an 90 g     Florisil    fraktioniert, wobei die ein  zelnen Fraktionen mit Äther     eluiert    und aus Äther  umkristallisiert werden. Man erhält 2,2 g     4-Chlor-          17a-methyl-testosteron,    Schmelzpunkt 148-150" C,  256     m < i.,        e    = 14000.  



  <I>Beispiel 5</I>       4-Chlor-adrenosteron     
EMI0002.0053     
    0,2 g eines Gemisches von     4/3,5-Epoxy-ätio-          cholan-3,11,17-trion    und     4a,5-Epoxy-androstan-          3,11,17-trion    (erhalten durch     Epoxydieren    von 0,2 g       Adrenosteron    mit     H,0.,    und     NaOH)    werden in 15 ml  Chloroform und 1,5 ml     Athanol    gelöst und während  30 Minuten mit wasserfreiem     HCl    behandelt. Die  Lösung wird dann in üblicher Weise aufgearbeitet  und der Rückstand aus Äther umkristallisiert.

   Man  erhält 90 mg     4-Chlor-adrenosteron,    Schmelzpunkt  175-177  C,     i        ",a,    = 255     m,ci.,        E   <I>-</I> 11630.  



  <I>Beispiel 6</I>       4-Flcior-testosteron-acetat     
EMI0002.0070     
      Man löst 1 g eines Gemisches von     4ss,5-Epoxy-          ätiocholan-17ss-ol-3-on-acetat    und     4a,5-Epoxy-andro-          stan-17ss-ol-3-on-acetat    in 30 ml Chloroform und  30 ml absolutem Äthanol und behandelt während  1 Stunde mit wasserfreiem HF. Hierauf fügt man     2-n-          Natronlauge    zu, bis die Lösung schwach sauer rea-    giert.

   Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser  gewaschen und getrocknet, worauf man das Lösungs  mittel     abdestilliert.    Durch     Umkristallisieren    aus Äther  erhält man 190 mg     4-Fluor-testosteronacetat,    Schmelz  punkt 178-180  C,     A",ax    = 241     my,        E   <I>=</I> 11670.

      <I>Beispiel 7</I>       4-Fluor-testosteron-propionat     
EMI0003.0014     
    Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 6 erhält  man, ausgehend von einem Gemisch von     4ss,5-Epoxy-          ätiocholan-17ss-ol-3-on-propionat    und     4a,5-Epoxy-          androstan-17ss-ol-3-on-propionat,    das nach     Umkri-          stallisieren    aus     Petroläther    einen Schmelzpunkt von  128-130  C     zeigt,        A",a@    = 243     my,        e   <I>=</I> 12 300.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  stellbaren Produkte zeigen folgende pharmakologische  Wirkung:  Das     4-Chlor-testosteron-propionat    bewirkt eine  Gewichtszunahme des M.     levator        ani    von 5 auf  27 mg; das     4-Chlor-testosteron    von 5 auf 19 mg; das         4-Chlor-17a-methyl-testosteron    von 9,8 auf 24,5 mg;  das     4-Fluor-testosteron-propionat    von 7,9 auf 20 mg.

    Das     4-Chlor-testosteron-propionat    bewirkt eine Ge  wichtszunahme der Prostata von 6,7 auf 43 mg (Ver  hältnis der     anabolischen    zur     androgenen    Wirkung  = 0,61); das     4-Chlor-testosteron    von 6,7 auf 31,5 mg  (das oben angegebene Verhältnis beträgt 0,57); das       4-Chlor-17a-methyl-testosteron    von 4,2 auf 48,7 mg  (das oben angegebene Verhältnis beträgt 0,35); das       4-Fluor-testosteron-propionat    von 5,2 auf 39,2 mg  (das oben angegebene Verhältnis beträgt 0,35).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-3-keto-d4-steroiden mit starker anaboler und geringer andro- gener Wirkung der Formel EMI0003.0043 worin R (H)OH, (H)OR"', O, (CH3)OH, R' H." (H)OH, O, R" Cl, F und R"' einen Acylrest bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 4,5-Epoxy-3-keto- steroid der Formel .

EMI0003.0051 oder ein Gemisch eines solchen 4a,5-Epoxy-3-keto- steroids mit dem entsprechenden 4ss,5-Epoxy-3-keto- steroid in einem inerten organischen Lösungsmittel mit wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Pyridinium- chlorid zum 4-Chlor-3-keto-44-steroid oder mit was serfreiem Fluorwasserstoff zum 4-Fluor-3-keto-44- steroid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 4a,5- Epoxy-3-ketosteroid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 4ss,5 Epoxy-3-keto-steroid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Gemisch der 4a,5- und 4ss,5-Epoxy-3-keto-steroide verwendet, wie es durch direkte Epoxydation eines 3-Keto-J4- steroids mit Wasserstoffsuperoxyd in alkalischem Milieu erhältlich ist. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 4,5-Epoxy-3-keto-steroid in reinem Chloroform oder in Äthanol enthaltendem Chloroform gelöst und mit einem Strom von Chlor wasserstoff behandelt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 4,5-Epoxy-3-keto-steroid mit einer chloroformischen Lösung von Pyridinium- chlorid zum Sieden erhitzt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 4,5-Epoxy-3-keto-steroid in Chloroform mit Fluorwasserstoff behandelt.