DE2322619A1

DE2322619A1 - Verfahren zur herstellung von pthiocyanatozimtsaeurenitril

Info

Publication number: DE2322619A1
Application number: DE19732322619
Authority: DE
Inventors: Gordon Ian Gregory; Edward Patrick Tiley; William Kingston Warburton
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1972-05-05
Filing date: 1973-05-04
Publication date: 1973-11-22
Also published as: JPS4961139A; GB1432538A; NL7306237A; FR2207128A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von p-Methylthiozimtsäurenitril, welches zur Herstellung gewisser physiologisch aktiver 1,2,4-Oxadiazole nützlich ist.

In der britischen Patentschrift 1 228 142 wurde eine neue Klasse von 1,2,4-Oxadiazolen und ein Verfahren zur deren Herstellung beschrieben. Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen eine nützliche Wirkung zur Kontrolle von Parasiten, insbesondere von Endoparasiten besitzen.

Bei der Herstellung dieser genannten Verbindungen, die 3-p-Methylthiostyryl-, 3-p-Hethylsulfinylstyryl- und 3-p-Methylsulfonylstyryl-Substituenten aufweisen, stößt man hinsichtlich guter Ausbeuten auf gewisse Schwierigkeiten. Gemäß der britischen Patentschrift 1 228 142 werden Oxadiazole dieser Art beispielsweise durch Umsetzung von p-Methylthiozimtsäureamidoxim mit einem Pormylierungsmittel hergestellt und das erzeugte 3-p-Methylthiostyryl-1,2,4-oxadiazol kann gegebenenfalls in das entsprechende 3-p-I-Ie-.

309847/1177

thylsulfinylstyryl- oder 3-p-Methylsulfonylstyryl-1,2,4-oxadiazol . oxidiert werden.

In der "britischen Patentschrift 1 228 142 ist die Herstellung, von p-Methylthiozimtsäureamidoxim durch Umsetzung von p-rMethylthiozimtsäurenitril mit Hydroxylamin beschrieben. Die Schwierigkeit, auf die man dabei stößt, liegt im wesentlichen in der Herstellung des p-Methylthiozimsäurenitri3s aus p-Methylthloanilin durch Umsetzung eines Diazoniumhalogenids, das sich hiervon ableitet, mit Acrylnitril, gefolgt von einer Dehydrohalogenierung. Es wurde gefunden, daß bei dieser Reaktion die erhaltenen Ausbeuten unterschiedlich und unregelmäßig sind.

Es ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von p-Methylthiozimtsäurenitr'il zu schaffen, welches es ermöglicht, diese Substanz in guten und im allgemeinen gleichbleibenden Ausbeuten zu erhalten·

Die vorliegende Erfindung basiert darauf, daß gefunden wurde, daß p-Ihiocyanatozimtsäurenitril aus p-Ihiocyanatoanilin analog zu der in der vorstehend erwähnten britischen Patentschrift beschriebenen Weise für die Umwandlung von p-Methylthioanilin zu p-Methylthiozimtsäurenitril hergestellt werden kann, wobei jedoch die Reaktion glatter und rascher und im allgemeinen mit guten und gleichmässigen Ausbeuten im Vergleich zu dem bekannten Verfahren verläuft. Die Umwandlung von p-Thiocyanatoziintsäurenitril in p-Methylthiozimtsäurenitril kann auch bequem mit guten und gleichmäßigen Ausbeuten durchgeführt werden.

p-Methylthiozimtsäurenitril ist auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen, wie sie in den deutschen Patentschriften und (Patentanmeldung P 21 37 523.5

bzw. P 22 24 338.5) beschrieben sind. .

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von p-Thiocyanatozimtsäurenitril geschaffen, welches darin besteht, a) ein p-Thioeyanatophenyldiazoniumhalogenid, vor-

309847/1177

zugsweise das Chlorid mit Acrylnitril umzusetzen und b) das resultierende 2-Halo-3-p-thiocyanatopaenylpropionitril zu dehydrohalogenieren. -

Es ist ersichtlich, daß p-l'hiocyanato-zimtsäurenitril ein neuer und nützlicher Torläufer für p-Methylthi©zimtsäurenitril ist, das bei der Herstellung von p~Methylthiozimtsäureamidoxim verwendet wird und daher ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bildet. Weitere neue und nützliche Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die vorstehend erwähnten 2~Halo~3-pthiocyanatophenylpropionitrile, insbesondere 2«=Chlor-3~p~thiocyanatophenylpropionitril.

Die Reaktion des Diazoniumsalzes mit Acrylnitril wird zweckmäßig unter Anwendung des allgemeinen Prinzips der bekannten Meerweinarylierungsreaktion durchgeführt (vergl, beispielsweise "Organic Reactions", Band 11, J. ¥iley + Sons, 1960)* Im allgemeinen wird die Umsetzung zweckmäßig unter Verwendung von beispielsweise ei-' nem ITiekel-, Kupfer- oder Quecksilberkatalysator durchgeführt» Kupferkatalysatoren, insbesondere Kupferhalogenidkatalysatoren sind im allgemeinen vorteilhaft, Kupfer-I-halogenidkatalysatoren, z.B. Kupfer-I-chlorid, sind besonders bevorzugt. Auch metallisches Kupfer kann verwendet \-/erden. Beispiele für Quecksilbersalze umfassen Ouecksilber-II-halogenide, beispielsweise Quecksilber-11-chlorid. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, Kupferhalogenidkatalysatoren zu verwenden, in denen der Halogenidteil das gleiche Halogenid ist, das in dem Diazoniumsalz vorhanden ist. Es ist weiterhin vorteilhaft Nickel-, Kupfer- oder Queoksirberkatalysatoren in frisch bereitetem Zustand zu verwenden.

Das bei der Reaktion verwendete Diazoniumhalogenidsalz kann nach üblichen Methoden durch Reaktion von p-Thiocyanatoanilin mit salpetriger Säure in Anwesenheit einer Halogenwasserst off säure, vor--· zugsweise Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wäßrigen Medium durchgeführt, das ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, zweckmässig bei einer- (Temperatur von -10° bis +20⁰C, vorteilhaft bei +4°

309847/1177

bis +12 C. Beispiele für geeignete mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen niedrige aliphatische Ketone, z.B. Aceton oder Methyl-äthy1-keton, niedrig-Alkyleyanide, z.B. Acetonitril, niedrige aliphatische Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, niedrige aliphatische cyclische Sulfone, z.B. Sulfolan, Pyridin oder M-Methylpyrrolidon.

Die Umsetzung de-s Diazoniumhalogenidsalzes mit Acrylnitril wird im allgemeinen in wäßriger Lösung durchgeführt, die vorteilhaft ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, z.B. von der Art der vorstehend zur Herstellung des Diazoniumhalogenidsalzes "beschriebenen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0° bis 35⁰C durchgeführt, !Temperaturen von 10° bis 25⁰C sind im allgemeinen bevorzugt.

Das Z-Halo-J-p-thiocyanatophenyl-propionitril, das hergestellt v/urde, kann in" üblicher Weise dehyär©halogeniert werden, vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Säureacceptor. Es wird im allgemeinen bevorzugt, eine tertiäre organische Base als Säureacceptor verwendet, beispielsweise ein Tri-niedrig-alkylamin, z.B. iriäthylamin oder Pyridin oder ein substituiertes Pyridin, z.B. 4-Äthylpyridin oder ein Η,Β-dialkylsubstituiertes Anilin, z_oB. Dimethylanilin.

Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise in einem organischen Lösur-gsmittelmedium durchgeführt, vorzugsweise einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das auch Wasser enthalten kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen niedrige aliphatische oder cycloaliphatische Ketone, beispielsweise Aceton, I-Iethyläthylketon, Hethylisobutylketon oder Cyclohexanon. Wird die Dehydrohalogenierung unter Verwendung eines Tri-niedrigalkylanins als Säureaccept or durchgeführt, so kann das Amin als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer erhöhten !temperatur, beispielsweise bei einer Temperatür, bis zur Rückflußtemperatur des R.eaktionsgemischs durchgeführt.· .

309847/1177

Die vorstehende Dehydrohalogenierungsreaktion kann jedoch in Anwesenheit eines Alkalimetall-niedrig-Acylats, z.B. Natriumaeetat oder einer anorganischen Base, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat in Gegenwart eines wäßrigen oder wasserfreien niedrig-Alkano Is oder aliphatischen Ketons, z.B. Aceton, durchgeführt werden.

Die Herstellung von p-Methylthiozimsäurenitril aus dem p-Thiocyanatozimsäurenitril , das in dem vorstehend "beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Nach einer zweckmäßigen Methode wird das p-Ihiocyanatozimtsäurenitril mit einer basischen Alkalimetallverbindung umgesetzt und das Produkt methyliert. Beispielsweise liefert die Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid in Methanol eine Mischung von p-Mercaptozimtsäurenitril und p-Methylthiozimtsäurenitril; diese Mischung kann in situ methyliert werden, beispielsweise durch Reaktion mit Dimethylsulfat oder mit Methyl;)odid. Der Zusatz einer weiteren Base kann bei der Methylierung notwendig sein; sie kann die gleiche Base sein, wie sie in der ersten Stufe verwendet.wurde, oder kann eine andere Base sein. Eine alternative Verfahrensweise schließt die Reaktion des p-Thiocyanatozimtsäurenitrils mit Hatriummethylat in Methanol mit anschließender Methylierung je nach Notwendigkeit ein.

Das als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen* Verfahren verwendete p-Thioeyanatoanilin ist eine bekannte Verbindung und kann durch Behandlung von Anilin mit Brom und Katriumthiocyanat in Essigsäure hergestellt· werden (vergl. Kaufmann et al, Ber. 1926, 59, 187).

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Celsiumgraden angegeben.

Beispiel:

a) 1-»Ghlor-1-cyano-2-T3-thiocyanato-phenyläthan

12,6 leg (Trockengewicht, die etwa 6 kg Wasser enthielten) (84 Mol) p-Thiocyanatoanilin wurden in 38 1 Aceton gelöst. 6 1 Wasser wur-

309847/1177

den zugesetzt und die Lösung gerührt und mit Kochsalzlösung auf -10° gekühlt. 2,2 1 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu der gerührten Lösung unter 20° während 40 Minuten zugesetzt und 13 1 Wasser wurden zugesetzt,, nachdem etwa 1/3 der Säure zugesetzt worden war. -

Die gerührte Suspension wurde auf 4-5° gekühlt und 6,42 kg Natriumnitrit in 25 1 destilliertem Wasser wurden v/ährend etwa 50 Minuten."bei 4,5 - 8° zugesetzt. Es wurde etwa 1,5 Stunden weiter bei etwa 4° gerührt, wobei eine fast klare orangerote Lösung erhalten wurde. 50 1 Aceton und 8,57 1 Acrylnitril wurden zugesetzt und anschließend wurden 330 g Kupfer-1-ch.lorid in Teilen bei <(30⁰ während etwa 50 Minuten zugefügt, bis eine weitere Zugabe nicht mehr zur Entwicklung von Stickstoff führte. Die Lösung ergab dann einen negativen ß-Baphtholtest.- Sie wurde über liachtbei Raumtemperatur stehen gelassen.

Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert (dieser Arbeitsgang erforderte etwa 2,5 Stunden) (die Endtemperatur der Reaktionsmischung betrug 36°). Etwa 22,5 Liter Methylenchlorid wurden zugesetzt und die Mischung v/urde etwa 1 Stunde gerührt. Das Methylenchlorid v/urde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid (2x2 1) extrahiert. Die vereinten Extrakte v/urden in einen 50 1-Exträktor übergeführt und- mit Leitungswasser (3x10 l) gewaschen, bis der pH-Wert der letzten _wäßrigen Waschwässer 4,5 betrug; anschließend v/urde auf einem Danpfband unter Rühren unter vermindertem Druck und schließlich bei 60⁰C zur Trockne eingedampft, wobei man ein dunkelrotes Öl erhielt. Dieses wurde auf etwa 40° gekühlt und 13,5 1 Cyclohexan wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und über !facht unter Bildung eines festen Produkts stehen gelassen. Das Cyclohexan v/urde abdekantiert und der -Rückstand mit Hilfe von v/eiteren 6 1 Cyclohexan filtriert. Der Rückstand wurde gebrochen und mit weiteren 14 1 Cyclohexan 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Petroläther . (Kp, 40-60°, 4 l) gewaschen und anschließend in einem Vakuumofen 2 Tage lang getrocknet, wobei man-16,722 kg (89,5 %) eines grau-

30 9 847/1177

gelben Feststoffs von F 48-50° erhielt.

Eine aus Oyclohexan, das 10 # Petroläther (^KP 40-60°) ent hielt, umkristallisierte Probe dieser Verbindung hatte einen

F von 55,5-	-56	R⁰	H 3,	2	Cl 1	5	,9	F 12,	6	•S 14,	4
Analyse:	^C1		3,	4	1	5	,8	12,	5	14,	8
berechnet:	C	QH₇ClS₂S			b) trans-TJ-Thiocanatozimtsäurenitril
gefunden:		54,
.53,
,0
,7

16,7 kg (75 Mol) i-Chlor-i-cyano-2-p-thioGyanatophenyläthan wurden zu einer Mischung von 58,8 1 Triäthylamin und 13,8 1 Methy1-isobutylketon gefügt und die Mischung wurde heftig gerührt und wie nachstehend aufgeführt, erhitzt:

lieaktionszeit (Minuten)	Reaktionstemperatur
0	17°
15	14° -
30	80°
95	90°
145	82°
205	' ·' 22°

Die Lösung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit -;iner kalten-Lösung von 5 1 Methylisobutylketon in 15 Litern Sriäthylamin gewaschen, wobei sorgfältig darauf geachtet wurde, den Feststoff gleichmäßig mit dem Lösungsmittel zu befeuchten. Der Feststoff v/urde so trocken wie möglich gesaugt und anschließend auf dem Filter mit 80 1 V/asser gewaschen und das V/asser abgesaugt. Der Rückstand v/urde mit v/eiteren 50 1 Wasser gerührt und der Feststoff nochmals abfiltriert und mit etwa 40 1 Wasser und schließlich mit 25 1 Äthanol gewaschen. Der blaßgraue Feststoff wurde über !lacht in einem Vakuumofen getrocknet, wobei sich 9,21 kg (66 #) ergaben; F 158-160° (erweicht bei 156°). Eine durch Umkristallisation aus Äthanol (Aktivkohle) gereinigte Probe hatte einen F von 160-160,5° ( /I _mair (ÄtOH) 290 mn, i 27000

309847/1177

Analyse: C^HgN₂S .

berechnet: C 64·,5 H 3,25 N 15,0 S 17,2 ^ gefunden: 63,9 3,4 14,8 17,1

c) trans-p-Methylthiozimtsäurenitril ' ■

9,35 kg (47,6 Mol) (nicht vollständig getrocknet mit einem Gehalt von 8,86 kg) p-Thiocyanatozimtsäurenitril wurde in 180 1 Methanol gerührt und auf 40° erwärmt. Kaltes Wasser (16°) wurde anschließend durch den Mantel geleitet und eine Lösung von 2,10 kg Natriumhydroxid und 5 1 Wasser wurde in einer Portion zugegeben. Die lemperatur stieg unmittelbar von 40 auf 42° an und die lederfarbene Suspension wechselte in eine wolkige rote Lösung über. Nach 4 Minuten wurden 2,94 1 Methyljodid rasch zugefügt. Die Mischungwurde \5 weitere Stunden gerührt und anschließend wurden 4,55 1 Triäthylamin auf 1 mal zugegeben und es wurde 1,5 Stunden weiter gerührt. - '

Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, bis das Volumen etwa 25 Liter betrug, anschließend wurden 45 1 Wasser bei 20 zugefügt und es wurde zwei weitere Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit weiteren 20 1 Was- ' ser gewaschen. Der braune granuläre Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40 - 45° 2 Tage getrocknet; man erhielt 8,44 kg.

Dieses Produkt wurde durch Erwärmen unter Rückfluß unter Rühren in.204 1 Cyclohexan, die 400 g Kieselgur enthielten, während 45 Minuten gereinigt. Die Lösung wurde unter leichtem Druck 0,35 kg/cm (5 p.s.i.) durch ein vorerwärmtes Druckfilter, das Kieselgur enthielt, filtriert und das Reaktionsgefäß wurde mit weiteren 12 1 heißem Cyclohexan gewaschen, welche zum Waschen der Leitung und des Filters verwendet wurden-. Man erhielt ein blaßgelbes Filtrat.

Die Reinigung nach dieser Methode ergab ein Produkt, das bei Ab- kühlung auf etwa -6° ausfiel in etwa 88 #-iger Ausbeute, bezogen auf das p-Thiocyanatozimtsäurenitril mit einem F. von 77,5-78°;

(ÄtOH) 238,. 329. um, £-11700, 27100 ' i

309847/1177 ,

Analyse:	C₁₀H₉ITS	5	H	5,	2	Ή	8,	O	S.	1	8,	3
bereclinet:	C 68,	1		4,	9		8,	O	*	1	8,	1
gefunden:	68,

309847/1177

Claims

-IC--

Patentansprüche

β. Verfahren zur Herstellung von p-iDhiocyanätozimtsäurenitril, tladurch gekennzeichnet, daß man

a) ein p-Thiocyanatophenyldiazoniumhalogenid mit Acrylnitril umsetzt und

t>) das erhaltene 2-Halo-3-p-thiocyanatophenylpropionitril dehydrohalogeniert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Halo-3-p-thiocyanatophenylpropionitril 2-Chlor-3-p-thiocyanat ophenylpropionitril verwendet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Halo-3-p-thiocyanatophenylpropionitril durch Umsetzung mit einem Säureacceptor dehydrohalogeniert.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acceptor eine tertiäre organische Base verwendet.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Halo-3-p-thiocyanatophenylpropionitril durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-niedrig-acylat oder einer anorganischen Base dehydrogalogeniert. .
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumhalogenids mit Acrylnitril in Anwesenheit eines Kupfer-I-Halogenidkatalysators durchführt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene p-Thiocyanatozimtsäurenitril in p-Methylthiozimtsäurenitril umwandelt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7_f dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung durch Umsetzung des p-Thiocyanatozimtsäurenitriij mit el-

309847/1177

ner "basischen Alkalimetallverbindung "bewirkt und das erhaltene. Produkt methyliert ■ wird,
9. p-Thiocyanatozimtsäurenitril.
10· 2-Halo-3-p-thiocyanatophenylpropionitrile.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der 2-Halorest ein 2-Chlorrest ist.

309847/1177