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Verfahren zur Herstellung von 3-0xo-spiro- (cycloalkan-l', 2-cumaranen)
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-0xo-spiro- (cycloalkan- l', 2-cumaranen) der Formel I :
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worin n die Zahlen 0 oder 1, R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R1 eine Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine in 4'-Stellung stehende Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der Formel II :
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worin R, X und X die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 1-Trichlormethyl-cycloalkan-1-ol der Formel III :
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worin n und R die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Alkali umsetzt und die erhaltenen 1-Aryloxy-cyclo-alkan-l-carbonsäuren der Formel IV :
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oder Borfluoridkomplexverbindungen behandelt oder die den Säuren der allgemeinen Formel IV entsprechenden Säurechloride oder Säurebromide mit Borfluorid oder Borfluoridkomplexverbindungen umsetzt.
Die Umsetzung verläuft beispielsweise im Sinne nachstehenden Formelschema :
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Als Alkylgruppen R1 kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-und Octylgruppen in Betracht.
Als Alkoxygruppen RI sind vorzugsweise geradkettige Reste, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, n-Amyloxy-, n-Hexyloxy-, n-Heptyloxy-und n-Octyloxygruppen geeignet.
Die Substituenten X und X können gleich oder verschieden sein und können z. B. für Wasserstoffoder Halogenatome stehen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Es war bisher nicht bekannt, dass man Aryloxyessigsäuren mit Polyphosphorsäure in 3-Oxo-cumarane überführen kann. Eigene Versuche haben ergeben, dass beispielsweise bei der Umsetzung von Phenoxyessigsäure mit Polyphosphorsäure kein Cumaran-3-on gebildet wird. Deshalb war nicht ohne weiteres zu erwarten, dass die Ringschlussreaktion der 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäuren der Formel IV zu den 3-0xo-spiro- (cycloalkan-l', 2-cumaranen) der Formel I mit Polyphosphorsäure als Katalysator gelingen könnte.
Noch weniger war zu erwarten, dass der genannte Ringschluss mit Hilfe von Borfluorid gelingen würde, da es bekannt ist, dass bei der Bildung solcher aromatischer Ketone, die in o-Stellung zur Eintrittsstelle der Ketogruppe eine Methoxygruppe tragen, mit Hilfe von Borfluorid als Katalysator auch schon bei tiefen Temperaturen die o-ständige Methoxygruppe abgespalten wird. Unter Abspaltung der Methylgruppe in Form von Methylfluorid entstehen dabei gleichzeitig sehr stabile innerkomplexe BF2-Ver- bindungen [vgl. z. B. Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie" I, 3. Auflage, Verlag Chemie GmbH., Weinheim/Bergstrasse (1949), Seite 442].
In erster Umsetzungsstufe werden Phenole der Formel II mit 1-Trichlormethyl-cycloalkan-l-olen der Formel III zu 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäuren der Formel IV umgesetzt. Vorwiegend kommen solche Phenole der Formel II in Betracht, worin der Substituent R einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest, bedeutet. Die Phenole können-wie aus der Formel II hervorgeht-neben den beiden Alkoxygruppen-OR noch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, als Substituenten tragen. Im einzelnen seien z.
B. genannt : 3, 5-Dimethoxy-phenol, 3, 5-Diäthoxy-phenol, 3, 5-Di-propoxy-phenol, 3, 5-Di-n-butoxy-phenol,
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5-Di-isobutoxy-phenol, 3, 5-Di-n-amyloxy-phenol, 3, 5-Di-isoamyloxy-phenol2, 4-Dichlor-3, 5-dimethoxy-phenol u. a.
Als Umsetzungskomponenten dieser Phenole der Formel II seien z. B. folgende 1-Trichlormethyl- cycloalkan-1-ole genannt : 1-Trichlormethyl-cyclopentan-l-ol, 1-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol, 1-Tri-
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Die vorstehend erwähnten 1- Trichlormethyl-cyc1oalkan-l-ole der Formel III stellen bis auf zwei Vertreter neue Verbindungen dar. Sie können durch Umsetzung der entsprechenden Alkyl-oder Alkoxycycloalkan-one mit Chloroform in Gegenwart von Alkali, vorzugsweise pulverisiertem Ätzkali, und unter Verwendung eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, vorzugsweise Formaldehyddimethyl-
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sowohl in 2-, 3- oder 4-Stellung des Cycloalkanringes, für Ri = Alkyl in 4-Stellung stehen.
Mit besonderem Vorteil sind niedermolekulare Alkyl- und Alkoxygruppen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Methoxyoder Äthoxygruppe, geeignet, jedoch gelingt die Reaktion grundsätzlich auch bei Verwendung entsprechender Verbindungen, die durch höhere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind.
Die Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel II mit einem 1- Trichlormethyl-cydoalkan-l-ol wird zweckmässig in Gegenwart von mindestens 4 Mol Alkali, vorzugsweise in Form von pulverisiertem Ätzkali, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat, und vorteilhaft unter Verwendung eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen insbesondere sekundäre oder tertiäre niedrigmolekulare Alkohole in Frage ; insbesondere sind Isopropanol, tert. Butanol und tert. Amylalkohol sowie Mischungen dieser Alkohole geeignet. Die Umsetzungstemperaturen können zwischen-20 C und +80 C liegen. Es ist zweckmässig, die Temperatur zu Anfang der Reaktion niedrig, also unter 0 C, zu halten und erst später auf +20 C bis +40 C zu steigern.
In zweiter Umsetzungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die durch Umsetzung eines Phenols der Formel II mit einem 1-Trichlormethyl-cycloalkan-l-ol der Formel III erhältlichen l-Aryloxy- cycloalkan-l-carbonsäuren der Formel IV einer Ringschlussreaktion unterworfen. Die Ringschlussreaktion kann, wie bereits erwähnt, sowohl mit Hilfe von Polyphosphorsäure als auch mit Borfluorid durchgeführt werden.
Die Reaktionsbedingungen sind von der Art der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig und können in weiten Grenzen variiert werden. Der Ringschluss mit Polyphosphorsäure erfordert im allgemeinen mässig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise solche zwischen +40 und 900 C. Die Umsetzung wird zweckmässig ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt, da man durch Veränderung der Menge an eingesetzter Polyphosphorsäure die für eine bestimmte l-Aryloxy-cyc1oalkan-l-carbonsäure optimalen Konzentrationsverhältnisse wohl am einfachsten einstellen kann. Die Polyphosphorsäure wird im Überschuss angewendet, u. zw. vorzugsweise in der 5- bis 50fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die eingesetzte Carbonsäure.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10-60 Minuten, jedoch führen auch kürzere oder längere Reaktionszeiten zur Bildung der gewünschten Verfahrenserzeugnisse.
Bei der Durchführung des Ringschlusses mit Hilfe von Borfluorid ist die Mitverwendung eines für den ungehinderten Reaktionsablauf indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittels zweckmässig. Besonders vorteilhaft sind solche Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, die mit dem Borfluorid Komplexverbindungen geben, insbesondere Dialkyläther, wie Diäthyläther und Carbonsäurealkylester, z. B. Essigsäureäthylester.
Es ist auch möglich, das Borfluorid in Form eines Borfluorid-Lösungsmittelkomplexes direkt einzusetzen, wobei der Komplex gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel dienen kann.
Der Borfluoridkomplex kann aber auch in Mischung mit eincm anderen Verdünnungsmittel-beispielsweise einem Benzolkohlenwasserstoff wie Benzol-angewendet werden. Ein für das Gelingen der Ringschlussreaktion besonders geeigneter Borfluoridkomplex ist das Borfluorid-diäthyl-ätherat, das als solches oder in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie Carbonsäurealkylestern, z. B. Essigsäureäthylester, flüssigen Benzolkohlenwasserstoffen, die frei von ungesättigten Verbindungen sind, wie Benzol oder Toluol usw. eingesetzt werden kann.
Das Borfluorid bzw. die Borfluoridkomplexverbindungen werden vorteilhaft im Überschuss angewendet.
Im allgemeinen erfordert der Ringschluss mässig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise solche zwischen +40 und +90 C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10-60 Minuten, jedoch führen auch kürzere oder längere Reaktionszeiten zur Bildung der gewünschten Verfahrenserzeugnisse.
Die Verfahrenserzeugnisse sind selbst pharmakodynamisch, insbesondere antimykotisch, wirksam und stellen darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar.
In der nachstehenden Tabelle sind die bei der Prüfung an verschiedenen Dermatophyten ermittelten
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<tb>
<tb> 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- <SEP> (cydohexan-l', <SEP> 2-Prüfungspräparat <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Prtifungspraparat <SEP> II
<tb> Dermatophyten <SEP> Grenzwerte <SEP> der <SEP> antimykotischen <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> #/ml <SEP> (in <SEP> festen <SEP> Nährboden)
<tb> Relativer <SEP> Relativer
<tb> Ohne <SEP> Serum <SEP> Mit <SEP> 20% <SEP> Serum <SEP> Eiweissfaktor <SEP> Ohne <SEP> Serum <SEP> Mit <SEP> 20% <SEP> Serum <SEP> Eiwelssfaktor
<tb> Microsporum <SEP> gypseum. <SEP> 62 <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 2
<tb> Microsporum <SEP> canis.... <SEP> 62 <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP>
<tb> Trichophyton <SEP> rubrum..
<SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 2 <SEP> 31 <SEP> 31 <SEP> I <SEP> 1 <SEP>
<tb> Trichophyton <SEP> tonsurans <SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 2 <SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 2
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes........... <SEP> 62 <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 2
<tb> Trichophyton <SEP> epilans... <SEP> 31 <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 31 <SEP> 31 <SEP> 1
<tb>
Die Prüfungspräparate bewirkten in der angegebenen Konzentration bei der Prüfung in festen Nährböden noch nach 3 Tagen ab Versuchsbeginn eine völlige Verhinderung des Wachstums der genannten Dermatophyten : Der in der Tabelle enthaltene relative Eiweissfaktor stellt ein Mass für die durch Zusatz von Serum bewirkte relative Inaktivierung der Prüfungspräparate dar. Je grösser der Eiweissfaktor ist, desto mehr wird die Wirksamkeit der Antimykotika durch das Serum herabgesetzt.
Die in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerte zeigen, dass die Prüfungspräparate in Gegenwart von Serumeiweiss fast ebenso wirksam sind wie ohne Zusatz von Serum und unterstreichen somit die vorteilhaften antimykotischen Eigenschaften der Verfahrensprodukte.
Beispiel l : 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran). a) Eine Mischung aus 500 ml tert.-Butanol, 270 g pulverisiertem Ätzkali und 154 g 3, 5-Dimethoxy- phenol wird unter mechanischem Rühren innerhalb 150 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 220 g 1 Trichlormethyl-cyc1ohexan-l-ol in 240 ml tert.-Butanol versetzt, so dass die Innentemperatur 20-30 C beträgt. Man rührt noch 3 Stunden nach und verdünnt dann mit Wasser. Danach wird die Reaktionsmischung mit Eisessig neutralisiert und das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand säuert man mit Salzsäure an, extrahiert das abgeschiedene Öl mit Äther und schüttelt die Ätherlösung mehrmals mit Wasser aus.
Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden anschliessend aus Petroläther/Chloro- form und 80%igem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy) -cyclo-
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vermischt und 30 Minuten lang auf 85-95 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 150 ml Eiswasser zersetzt. Es fällt eine zunächst ölige Substanz aus, die aber bald durchkristallisiert.
Sie wird abgesaugt, mehrmals mit 2-n-Natronlauge angerieben, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus zirka 200 ml 80%igem Methanol (unter Kohlezusatz) umkristallisiert. Man erhält 13 g (71% der Theorie) an 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 146-148 C.
Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/ Methanol bei 250-251 C.
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man entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift das 4, 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan- l', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 128-130 C (aus 70%igem Methanol).
Beispiel3 :7-Chlor-4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran). a) Eine Mischung aus 52 g 2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol, 73 g pulverisiertem Ätzkali und 150 ml Isopropanol wird unter mechanischem Rühren innerhalb einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 60 g 1-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in 80 ml Isopropanol versetzt. Die Innentemperatur wird durch gute Kühlung zwischen 20 und 25 C gehalten. Nachdem man einige Stunden nachgerührt hat, wird die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Eisessig neutralisiert und das Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird angesäuert und ausgeäthert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und der Äther abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand wird mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff/Petroläther zur Kristallisation gebracht und anschliessend zweimal aus Tetra-
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b) 12, 0 g 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)-cyclohexan-1-carbonsäure werden mit 120 g Polyphosphorsäure vermischt und unter mechanischem Rühren eine Stunde lang auf 85-90 C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Mischung mit 190 ml Eiswasser zersetzt und die resultierende Kristall-
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masse abgesaugt. Diese wird mit 240 ml 0, 5 n-Natronlauge verrieben, das unlösliche Produkt abgesaugt, mit heissem Wasser gewaschen und aus Methanol (unter Kohlezusatz) umkristallisiert.
Man erhält 3, 8 g 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran), (33, 6% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Säure) vom Schmelzpunkt 179-181 C.
Aus dem Natronlauge-Auszug lassen sich durch Ansäuern mit Salzsäure 4, 4 g l- (3', 5'-Dimethoxy-6'- chlor-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure praktisch rein zurückgewinnen. Die Ausbeute an 7-Chlor- 4, 6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) beträgt somit, bezogen auf umgesetzte Ausgangs-
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(hergestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol mit 1- Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in Gegenwart von pulverisiertem Ätzkali und Isopropanol entsprechend der in Beispiel 3 a angegebenen Vorschrift) werden mit 70 g Polyphosphorsäure vermischt und 40 Minuten lang auf 90 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Eiswasser zersetzt, die halbfeste Masse in Äther aufgenommen, die Ätherlösung zweimal mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und der Äther nach dem Trocknen über Natriumsulfat abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methanol durch. Die Kristallmasse wird abgesaugt, einmal aus wässerigem Methanol und anschliessend nochmals aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das in der Überschrift genannte Verfahrenserzeugnis vom Schmelzpunkt 101-102 C.
Die Ausbeute an analysenreinem Produkt beträgt 2, 7 g (28, 6% der Theorie), bezogen auf eingesetzte
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stellt durch Umsetzung von 3, 5-Dimethoxy-phenol mit l-Trichlormethyl-cyclopentan-l-ol in Gegenwart von pulverisiertem KOH und Isopropanol entsprechend der in Beispiel 3 a angegebenen Vorschrift) werden mit 90 g Polyphosphorsäure 30 Minuten lang auf 80-90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen zersetzt man die Reaktionsmischung mit Eiswasser und nimmt die abgeschiedene halbfeste Masse in Äther auf.
Die Ätherlösung wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und der Äther nach dem Trocknen abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Das so hergestellte 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclopentan-l', 2-cumaran) schmilzt bei 93-95 C.
Die Ausbeute beträgt 9, 8 g (83% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Säure).
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als Lösungsmittel) fein suspendiert und die entstehende Mischung unter mechanischem Rühren 30 Minuten lang auf 85-95 C erhitzt. Die klare dunkelgelbe Masse wird mit Eiswasser zersetzt, die abgeschiedene klebrige Masse in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mehrmals mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 7 g (74% der Theorie) des in der Überschrift genannten Verfahrenserzeugnisses in Form weisser Kristalle.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol beträgt die Ausbeute 6, 3 g (67% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 125 bis 1260 C. Das entsprechende 2, 4-Dinitrophenylhydrazon der Verbindung schmilzt bei 242-2470 C unter Zer-
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von 2-Brom-3, 5-dimethoxy-phenol mit l-Trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in Gegenwart von pulverisiertem Ätzkali und Isopropanol) werden mit 30 g Polyphosphorsäure gut vermischt und 30 Minuten lang auf 80-90 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser zersetzt, die ausgefallene halbfeste Substanz in Äther aufgenommen und die Ätherlösung zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangssäure mehrmals mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt.
Nach dem Trocknen wird der Äther abdestilliert und der verbleibende kristalline Rückstand zweimal aus Methanol (unter Kohlezusatz) umkristallisiert. Das so erhaltene 7-Brom-4, 6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2 cumaran schmilzt bei 186-188 C.
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8 : 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran).Zugabe von Eis zersetzt. Der kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit Natronlauge verrieben und wieder abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen auf dem Dampfbad erhält man 1, 65 g (88, 7% der Theorie) 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 145-147 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Das erhaltene Verfahrensprodukt ist im Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit der nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9 : 4, 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran).
2 g l- (3', 5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 10 ml Borfluoridätherat auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 3 Minuten ist bereits die Säure vollkommen in Lösung gegangen. Nach einstündigem Erhitzen wird abgekühlt, die Reaktionsmischung mit Eis zersetzt, der kristallisiert ausfallende Niederschlag abgesaugt, nacheinander mit Wasser und verdünnter Natronlauge verrieben, wieder abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 85 g (97, 8% der Theorie) an 4, 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 128, 5-130 C.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 129-131 C. Die erhaltene spirocyclische Verbindung ist mit dem nach der Polyphosphorsäuremethode erhaltenen Produkt im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch.
Beispiel 10 : 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran).
2 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy) -cyc1ohexan-l-carbonsäure werden mit 10 ml Borfluorid-
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aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 191-192 C. Das erhaltene Produkt ist im IR-Spektrum mit dem nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verfahrenserzeugnis identisch.
Beispiel11 :4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran).
7, 5 g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-1-carbonsäure werden in 120 ml absolutem Äther gelöst, die Lösung auf-20 C abgekühlt, unter Rühren mit 2, 1 g Pyridin und anschliessend innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 3, 1 g Thionylchlorid in 25 ml absolutem Äther tropfenweise versetzt.
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bei der Reaktion entstehende Pyridin-hydrochlorid wird abgetrennt und das Filtrat, worin das 1- (3', 5'Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-1-carbonsäurechlorid enthalten ist, bei einer Badtemperatur von etwa 20 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der ein bräunliches Öl darstellt, wird mit 40 ml Borfluoridätherat versetzt und die entstehende klare Lösung 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt in Eis eingetragen, die entstehende Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und der abgeschiedene kristallisierte Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene Produkt wird mit Natronlauge verrieben, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Man erhält so das 4, 6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) in einer Ausbeute von 5, 6 g (82 % der Theorie) und vom Schmelzpunkt 144-146 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt die Ausbeute 4, 5 g und der Schmelzpunkt liegt bei 145-147 C. Das erhaltene Verfahrensprodukt ist mit der nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verbindung im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch.
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2 ml Borfluoridätherat 30 Minuten lang auf dem Dampfbad gekocht. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und der gebildete kristallisierte Niederschlag abgesaugt.
Der Rückstand wird mit Natronlauge verrieben, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 7 g (89, 9% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 125, 5-128 C. Nach dem Umkristallisieren aus 80%igem Methanol beträgt der Schmelzpunkt 128, 5-130, 5 C. Das so erhaltene Verfahrenserzeugnis stimmt mit dem nach der Polyphosphorsäuremethode erhaltenen Produkt in allen physikalischen Eigenschaften überein.
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13 : 4, 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran).fluoridätherat 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet.
Man erhält 1, 78 g (94, 1% der Theorie) 4, 6-Diäthoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan- l', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 129-130, 5 C. Das so gewonnene Verfahrensprodukt stimmt mit den früher hergestellten Verbindungen hinsichtlich aller physikalischer Eigenschaften überein.
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Sättigung eingeleitet. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 35 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit kalter 2 n-Natronlauge fein verrieben. Das resultierende feste Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2, 15 g (78% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 92-94 C. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol beträgt der Schmelzpunkt
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94-95 C. Das Verfahrenserzeugnis ist mit dem nach der Polyphosphorsäuremethode erhaltenen Produkt im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch.
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äthylester suspendiert und unter Kühlung bis zur Sättigung Borfluorid eingeleitet. Anschliessend wird die Mischung 35 Minuten auf dem Dampfbad gekocht, unter vermindertem Druck eingedampft und der verbleibende Rückstand mit kalter 2n-Natronlauge fein verrieben. Das resultierende feste Produkt wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2, 35 g (85% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 121-126 C. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol beträgt die Ausbeute 2, 0 g (72% der Theorie), und der Schmelzpunkt liegt bei 125 bis 126 C. Das auf diese Weise erhaltene Verfahrenserzeugnis ist in allen physikalischen Eigenschaften mit der nach der Polyphosphorsäuremethode hergestellten Verbindung identisch.
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werden nun innerhalb von 35 Minuten 41 g 4-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol portionsweise so eingetragen, dass die Innentemperatur von 40 C nicht überschritten wird. Nach zweistündigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung mit 240 ml Wasser und 10 ml Eisessig versetzt und das Isopropanol unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert.
Die verbleibende Mischung säuert man mit Salzsäure an und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und die alkalischen Extrakte mit Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl wird wieder in Äther aufgenommen und der Äther nach dem Trocknen abdestilliert. Die so erhaltene
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Wird die Mischung aus 3, 5-Dimethoxy-phenol und 4-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol in Gegenwart von tert. Amylalkohol als Lösungsmittel vorgenommen, so erhält man bereits nach dem Ansäuern des nach dem Abdestillieren des tert. Amylalkohols resultierenden Rückstandes mit Salzsäure eine kristalline Substanz, die die oben genannte Säure darstellt.
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und mit 130 g Polyphosphorsäure 40 Minuten auf 85-95 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Eis zerlegt und die abgeschiedene halbfeste Masse nach zweimaligem Abspülen mit Wasser in 50 ml siedendem Methanol gelöst. Die Methanollösung versetzt man mit 250 ml 0, 5n-Natron- lauge und kühlt die Mischung langsam ab.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 9, 8 g (80% der Theorie) 4, 6, 4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) vom Schmelzpunkt 148-150 C.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther und aus Methanol/Wasser liegt der Schmelzpunkt bei 149-150 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Methoxy-l-trichlormethyl-cydohexan-l-ol kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
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C2, 0 g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexan-1-carbonsäure werden mit 10 ml Bor- fluorid-diäthylätherat 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und die klare Lösung nach dem Abkühlen mit Eiswasser zersetzt. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung zweimal mit 2n-Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert völlig durch und stellt das 4, 6, 4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cydohexan-l', 2- cumaran) dar. Die Ausbeute beträgt 1, 8 g (95% der Theorie).
Nach dem Umkristallisieren aus 80%igem Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 148-150 C und die Ausbeute beträgt 1, 4 g. Das so hergestellte Produkt stimmt in allen physikalischen Eigenschaften mit der nach der Polyphosphorsäure-methode erhaltenen Verbindung überein.
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25 g 3, 5-Dimethoxy-phenol werden in 270 ml tert. Butanol gelöst, die Lösung auf-20 C abgekühlt, unter Rühren 11, 2 g pulverisiertes Ätzkali zugegeben und anschliessend 40 g 2-Methoxy-l-trichlormethylcyclohexanol portionsweise innerhalb 15 Minuten eingetragen. Man rührt eine Stunde bei zirka -150 C
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nach und trägt anschliessend 28, 8 g pulverisiertes Ätzkali in fünf Portionen und im Abstand von jeweils zirka 15 Minuten ein.
Es wird zwei Stunden bei -15 bis -100 C und anschliessend noch fünf Stunden bei 0 bis +20 C gerührt. Die Reaktionsmischung versetzt man mit wenig Eis und 30 ml Eisessig und destilliert den als Lösungsmittel dienenden tert. Amylalkohol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird angesäuert, das ausgefallene Öl in Äther aufgenommen und die Ätherlösung erschöpfend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Bicarbonat-Extrakte werden angesäuert, das abgeschiedene Öl wieder in Äther aufgenommen und der Äther nach dem Trocknen abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand besteht aus der gewünschten 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy) -2-methoxy-cyclo- hexan-l-carbonsäure. Die Ausbeute beträgt 17, 5 g. b) 4, 6, 2'-Trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2'-cumaran).
16 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-2-methoxy-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 240 g Polyphosphorsäure 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis zersetzt und erschöpfend ausgeäthert. Die Ätherlösungen schüttelt man nacheinander zweimal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser durch und dampft den Äther nach dem Trocknen ab. Der verbleibende
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3Borfluorid entsprechend der in Beispiel 17 angegebenen Vorschrift in das 4, 6, 2'-Trimethoxy-3-oxo- spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran) übergeführt werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol kann z. B. wie folgt
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und 80 ml Eisessig versetzt. Die untere Schicht, die das Chloroform-Anlagerungsprodukt darstellt, wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei Kp14 130-158 0 C übergehende Fraktion aus Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 40 g 2-Methoxy-l-trichlor-methyl-cyclohexan-l-oI vom Schmelzpunkt 59-610 C.
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19 : 7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cumaran).30, 2 g 2-Chlor-3, 5-dimethoxy-phenol und 40 g 2-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-l-ol werden in Gegenwart von insgesamt 40 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 275 ml tert. Amylalkohol als Lösungsmittel entsprechend der in Beispiel 18 a angegebenen Arbeitsweise zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 7, 0 g der gewünschten Säure, die nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petrol- äther bei 126-128 C schmilzt.
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siert und mit 50 g Polyphosphorsäure 40 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit Eis zersetzt und der ausgefallene harzige Niederschlag in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und anschliessend eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand [1, 6 g (48% der Theorie)] schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 189-1910 C.
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Wasser verdünnter Natronlauge und wieder Wasser angerieben und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 4, 3 g (45% der Theorie) des Verfahrenserzeugnisses vom Schmelzpunkt 156-158 C.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol beträgt die Ausbeute 3, 7 g und der Schmelzpunkt liegt bei 158-159 0 C.
Das als Ausgangsstoff dienende 4-Äthoxy-l-trichlor-methyl-cyclohexan-l-ol wurde folgendermassen
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:Beispiel 21 : 4, 6-Dimethoxy-4'- (1", 1", 3", 3"-tetramethyl-butyl)-3-oxo-spiro- (cyclohexan-l', 2-cu- maran). a) 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4- (r, r, 3', 3'-tetramethyl-butyl)-cyclohexan-l-carbonsäure.
Eine Mischung aus 150 ml tert.-Amylalkohol, 20 g pulverisiertem Ätzkali und 14 g 3, 5-Dimethoxyphenol wird unter mechanischem Rühren und unter Kühlung innerhalb von 25 Minuten tropfenweise
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äther und schüttelt mehrmals mit Wasser durch. Danach wird die gebildete Carbonsäure durch mehrfaches Ausschütteln mit verdünntem Ammoniak in Form des Ammoniumsalzes in die wässerige Phase übergeführt, während die nicht oder schwach sauren Nebenprodukte in der Ätherphase verbleiben. Die vereinigten ammoniakalischen Auszüge säuert man nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Schwefelsäure an und extrahiert das ausgefallene Öl mit Äther. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther abdestilliert.
Man erhält 25 g 1- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4- (1', 1', 3', 3'-tetramethyl-butyl)-cyclohexan-l- carbonsäure in Form eines zähen Öls.
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6- Dimethoxy-4'- (I", 1", 3", 3"-tetramethyl-butyl) -3-oxo-spiro- ( cyc1ohexan-l', 2-cumaran).Reaktionsmischung durch Zugabe von Eis und Natronlauge zersetzt und das abgeschiedene ölige Produkt in Isopropyläther aufgenommen. Beim Ausschütteln der Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge scheidet sich bereits ein Teil des gebildeten Ringschlussproduktes ab. Man saugt ab, dampft die ätherische Mutterlauge ein und bringt den Rückstand durch Animpfen mit dem bereits isolierten Produkt sowie durch gleichzeitiges Anreiben mit Isopropyläther zur Kristallisation.
Die beiden Kristallisate werden vereinigt, mit Methanol ausgekocht, um färbende Verunreinigungen abzutrennen, und das verbleibende Produkt aus
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beute beträgt 3, 5 g.
Das als Ausgangsstoff zur Herstellung der unter a) beschriebenen Carbonsäure dienende 1-Trichlormethyl-4(1',1',3',3'-tetramethyl-butyl)-cyclohexan-1-ol kann z. B. wie folgt erhalten werden : In eine auf-20 C gekühlte Mischung aus 150 ml Methylal und 15 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd wird bei
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geführt und das Reaktionsgemisch darauf mit 200 ml Wasser und 20 ml Eisessig versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand fraktioniert. Das gewünschte Chloroformanlagerungsprodukt geht bei Kpo. i-Q. g zwischen 130 - 1550 C über. Nach dem Umkristallisieren aus sehr wenig Petroläther liegt der Schmelzpunkt des 1-Trichlor-
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entsprechend der in Beispiel 21 a angegebenen Vorschrift zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise 129 g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-äthyl-cyclohexan-1-carbonsäure. b) 4,6-Dimethoxy-4'-äthyl-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran).
50 g l- (3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4'-äthyl-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 150 ml Borfluorid- ätherat 45 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen zersetzt man die Reaktionsmischung mit Eis und Natronlauge und nimmt das abgeschiedene Produkt in viel Äther auf. Die Ätherlösung wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge und Wasser durchgeschüttelt und der Äther nach dem Trocknen abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methanol sofort durch. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4, 6-Dimethoxy- 4'-äthyl-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) schmilzt bei 140-142 C.
Das als Ausgangsstoff dienende 4-Äthyl-l-trichlormethyl-cyc1ohexan-l-ol wird folgendermassen hergestellt :
170 g 4-Äthyl-cyclohexan-l-on werden unter mechanischem Rühren in eine auf - 20 bis - 25 C abgekühlte Mischung von 400 ml Methylal, 215 ml Chloroform und 81 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd eingetragen. Die Mischung wird bei-20 C zwei Stunden nachgerührt und entsprechend der in Beispiel 21 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch Destillation. Die Verbindung siedet bei Kp13 138-1400 C.