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Verfahren zur Herstellung von Aminodiolen Die Erfindung bezieht sich
auf die Herstellung von Aminodiolen der allgemeinen Formel
Es bedeuten R Wasserstoff, ein Carbalkoxyradikal oder ein Acylradikal, R, und Rz,
die gleich oder verschieden ,ein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylradikale
oder niedere Alkoxyradikale und R' Wasserstoff oder ein Acylradikal. Der hier verwendete
Ausdruck Acyl umfaßt niedere aliphatische Acylradikale, halogensubstituierte niedere
aliphatische Acylradikale, das Benzoylradikal, substituierte Benzoyl- und araliphatische
Acylradikale.
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Gemäß der Erfindung werden r»-Acylaminoacetophenonderivate mit Formaldehyd
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators zu Ketonen der Formel
kondensiert, die, entweder in entsprechende Acylaminodiole durch Reduktion umgewandelt
oder zu Acylverbindungen der Formel
acyliert werden, die dann zu den entsprechenden Acylaminoacyloxyoxyverbindungen
reduziert werden, wobei R" ein Carboalkoxy- oder Acylradikal bedeutet und R1 und
R2 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben. Diese Umwandlungen können schematisch
folgendermaßen veranschaulicht werden.
Die Aminodiole nach der Erfindung existieren sowohl in diastereoisomeren als auch
in optisch isomeren Formen. Der Ausdruck Diastereoisomeres, wie er hier benutzt
wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Form, d. h. auf das Ebenenverhältnis
der polaren Gruppen an den zwei asymmetrischen Kohlenstoffätomen. Da einige der
weiter unten beschriebenen Isolierungsverfahren zu einer Trennung dieser diastereomeren
Isomeren führen, werden die Produkte mit cis-Struktur im folgenden als reguläre
Form bezeichnet, um sie von der trans-Struktur bzw. pseudo-Form zu unterscheiden.
Solche cis-Verbindungen sind Stoffe, in denen die zwei der am stärksten polaren
Gruppen an den zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der
Ebene der 2 Kohlenstoffatome liegen. Umgekehrt sind die trans-oder pseudo-Verbindungen
die, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten
der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Bei Fehlen einer solchen Bezeichnung
der Form ist das Produkt die ungetrennte Mischung der beiden Formen.
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Bei der Durchführung der Kondensation, wie sie mit (A) in dem obigen
Schema bezeichnet ist, kann der Formaldehyd der Reaktionsmischung, z. $. als Formaldehydgas,
wäßrige oder alkoholische Lösungen von Formaldehyd, Paraformaldehyd oder andere
Formaldehyd liefernde Polymeren zugesetzt werden. In den meisten Fällen wurde es
als vorteilhaft gefunden, einen Cberschuß an Formaldehyd zu verwenden, für gewöhnlich
bis zu 4 oder 5 Mol, um die Vollständigkeit der Kondensationsreaktion zu sichern.
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Verschiedene Lösungsmittel, alkalische Kondensationskatalysatoren
und Reaktionsbedingungen können angewandt werden. Als Lösungsmittel sind Wasser
und entweder wäßrige oder wasserfreie niedere aliphatische Alkohole besonders vorteilhaft;
auch können feuchte Dialkyläther und Dioxan-Wasser-Mischungen verwendet werden.
Die in dieser Phase der Erfindung benutzten alkalischen Kondensationskatalysatoren
können organische Basen, anorganische Basen oder anorganische Salze saurer oder
pseudosaurer organischer Verbindungen sein. Einige typische Vertreter dieser Katalysatoren
sind die Hydroxyde, Oxyde, Carbonate, Bicarbonate und Amide von Alkalimetallen oder
Erdalkalimetallen, Alkalimetallalkoxyde, Erdalkalimetallalkoxyde, Alkalimetallphenolate,
Alkalimetallsalze niederer aliphatischer Carbonsäuren, organische tertiäre Amine
und quarternäre Ammoniumhydroxyde organischer tertiärer Amine. Im allgemeinen werden
die schwach alkalischen Katalysatoren, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat,
Calciumhydroxyd, Pyridin, Triäthylamin, N-Äthylmorpholin, N, N-Dimethylanilin u.
dgl., bevorzugt, da sie eine leichtere Kontrolle der Reaktion gestatten. Wenn stark
alkalische Katalysatoren,. wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat,
Natriummethylat, Natriumäthylat u. dgl., benutzt werden, muß für die Entfernung
oder Inaktivierung des Katalysators sogleich nach Vollendung der Reaktion
Sorge
getragen werden, um die Umwandlung des gewünschten Produktes in die entsprechende
Methylenbis-Verbindung durch Dehydratation und Kupplungsreaktion zu vermeiden. Wenn
auch die 'Menge des Katalysators nicht peinlich beachtet zu werden braucht und von
einigen Hundertsteln oder Tausendsteln eines Mols bis zu i Mol oder mehr variieren
kann, ist es vom Standpunkt der Ausbeuten aus vorteilhaft, nur eine zur Durchführung
einer verhältnismäßig raschen Reaktion hinreichende Menge zu benutzen. In den meisten
Fällen sind o,o5 Mol oder weniger hinreichend.
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Die Temperatur bei dieser Methylolierungsreaktion variiert ebenso
wie die für die Vollendung benötigte Zeit gemäß dem benutzten Katalysator. Im allgemeinen
kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen o und 75° in einer von wenigen Minuten
bis zu mehreren Stunden reichenden Zeit durchgeführt werden. Wenn stark alkalische
Katalysatoren benutzt werden, geht die Reaktion sehr rasch vor sich und ist üblicherweise
in wenigen Minuten bei Raumtemperatur oder darunter vollendet. Werden jedoch schwach
alkalische Katalysatoren verwendet, so verläuft die Reaktion nicht so schnell und
benötigt für gewöhnlich von 15 Minuten bis zu mehreren Stunden bei Raumtemperatur
oder etwas darüber, d. h. bei ungefähr 25 bis 50°.
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Die Reduktion der u-Carbalkoxyamino- oder a-Acylamino-ß-oxypropiophenonverbindungen
oder der entsprechenden u Acyloxyderivate zu den Aminodiolen, wie es bei (B) des
obigen Schemas angedeutet ist, kann auf mehrere verschiedene Weisen erfolgen. Zum
Beispiel kann sie durchgeführt werden unter Verwendung von Wasserstoffgas in Verbindung
mit einem metallischen Hydrierungskatalysator, einem oxydierbaren Aluminiumalkoxyd
oder von in der Reaktionsmischung erzeugten naszierendem Wasserstoff durch Reaktion
zwischen einem Metall und einer Säure, einem niederen aliphatischen Alkohol, Wasser
oder Mischungen.
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Bei Durchführung der Hydrierung auf katalytischem Wege können Wasserstoffdrucke
im Bereich von 1,7 bis 28o at und Temperaturen unter ungefähr ioo° benutzt werden.
Um jedoch die Spaltung der Produkte zu vermeiden, ist es vorteilhaft, Temperatur
und Druck so niedrig als möglich zu halten. Eine Temperatur von ungefähr 2o bis
45° und ein Druck von ungefähr 2,8 bis 68 at sind üblicherweise hinreichend, um
die Reduktion in vernünftiger Zeit zu bewirken. Einige Beispiele von Hydrierungskatalysatoren,
die benutzt werden können, sind Raney-Nickel, Palladium, Palladiumoxyd, Platin,
Platinoxyd u. dgl., während geeignete Lösungsmittel für die Reduktion niedere aliphatische
Alkohole und ihre wäßrigen Lösungen, niedere aliphatische Säuren, Dioxan-Wasser-Mischungen
u. dgl. sind.
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Bei Verwendung von naszierendem Wasserstoff für die Reduktion können
Metalle oder Legierungen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Natriumamalgam, Kaliumamalgam,
Eisen u. dgl., zur Reaktion mit dem verwendeten Lösungsmittel gebracht werden unter
Erzeugung von Wasserstoff in der Reaktionsmischung. Geeignete Lösungsmittel sind
niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, niedere aliphatische
Säuren, wie Essigsäure, wäßrige Mischungen von entweder niederen aliphatischen Alkoholen
oder Säuren, feuchte Dialkyläther, wie feuchter Diäthyläther, und niedere aliphatische
Alkohol-Säure-Wasser-Mischungen. Spezielle Kombinationen dieser Metalle und Lösungsmittel,
die sich als besonders wirkungsvoll bei der Reduktion der Ketov erbindungen gezeigt
haben, sind Natrium, Kalium oder Calcium und absoluter Äthylalkohol oder Methylalkohol,
Natrium- oder Kaliumamalgam in feuchtem Äther, Äthanol oder Essigsäure, und Eisen
in verdünntem, Essigsäure enthaltendem Athylalkohol.
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Wenn ein oxydierbares Aluminiumalkoxyd als Reduktionsmittel für die
Ketoverbindungen der Erfindung verwendet wird, wird die Reaktion bei einer Temperatur
zwischen ungefähr 20 und z25° in einem niederen aliphatischen Alkohol, der zweckmäßig
der gleiche ist, der dem Alkoxyd entspricht, durchgeführt. Die Verwendung von Alkoxyden
von sekundären Alkoholen, wie Isopropanol und Isobutanol, ist bevorzugt, da diese
Alkoxyde leichter oxydiert werden und daher mildere Reaktionsbedingungen angewendet
werden können.
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Wenn auch alle Reduktionsmethoden mit ungefähr dem gleichen Erfolg
angewendet werden können, gibt es natürlich Fälle, in denen die Verwendung der einen
oder der anderen Methode vorteilhaft ist. Ebenso variieren die optimalen Bedingungen
oder Reagentien, die in Verbindung mit einer Methode benutzt werden, etwa gemäß
dem speziellen Fall. Zum Beispiel ist es, wenn die zu reduzierende ketonische Verbindung
einen Halogensubstituenten in dem Phenylring enthält, vorteilhaft, ein oxydierbares
Alüminiumalkoxyd, wie Aluminiumisopropylat, als Reduktionsmittel zu verwenden, da
die bei der katalytischen Hydrierungsmethode verwendeten metallischen Katalysatoren
und einige der Metalle, wie Natrium und Kalium, die bei der mit naszierendem Wasserstoff
arbeitenden Reduktionsmethode verwendet werden, die Tendenz haben, das Halogenatom
während der Reaktion zu entfernen.
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Die Umwandlung der a-Carbalkoxyamino- und a-Acylamino-ß-oxypropiophenonverbindungen
in die entsprechenden ß-Acyloxyderivate, wie das bei (C) in dem obigen Schema gezeigt
wird, kann durch Behandlung der ß-Oxypropiophenonverbindung mit einem Acylhalogenid
oder Acylanhydrid unter praktisch wasserfreien Bedingungen entweder allein oder
in Gegenwart eines Acylierungskatalysators, wie einer anorganischen Base, einem
alkalischen Salz einer organischen Säure, einer organischen tertiären Base, einer
aromatischen Sulfonsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die Acylierung
kann im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von ungefähr io bis 14o° durchgeführt
werden, jedoch liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen ungefähr 6o und
12o°. Ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Petroläther, Toluol u.
dgl., kann gewünschtenfalls für die Reaktion verwendet werden, obwohl es in den
meisten Fällen vorzuziehen ist, das Lösungsmittel fortzulassen und lediglich einen
Überschuß des Acylierungsmittels zu verwenden. Einige der für die
Erreichung
der Reaktion in einer kürzeren Zeitspanne benutzbaren Katalysatoren sind Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Pyridin, Chinolin, Triäthylamin,
N-Äthylmorpholin, N-Methylpiperidin, N, N-Dimethylanilin, p-Toluolsulfonsäure und
Schwefelsäure.
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Die Produkte der Erfindung sind besonders vorteilhaft zu verwenden
als Zwischenprodukte bei der Synthese von organischen Verbindungen mit antibiotischer
Aktivität. Zum Beispiel können die gemäß den Beispielen i, 2 oder 3 hergestellten
Produkte in 1- (V) - i - p-Nitrophenyl- 2 - dichlor- acetamidopropan-i
, 3-diol umgewandelt werden, eineVerbindung mit außerordentlichen und einzigartigen
antibiotischen Eigenschaften.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel i Eine Mischung aus 48 g (o-Benzoylaminoacetophenon, 7,2 g Paraformaldehyd
und 0,2 g Kaliumcarbonat in 300 ccm Methanol läßt man bei Raumtemperatur
18 Minuten stehen. Die Reaktionsmischung wird zu i l Eiswasser zugegeben und der
sich abscheidende harzige Fests@cff gesammelt und mit Wassergewaschen. Das so erhaltene
rohe a-Benzamidoß-oxypropiophenon
wird in 40o ccm Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 5 g Raney-Nickel zugegeben
und die Mischung mit Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr 3,4 at 3 bis 4 Stunden
bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und
das Filtrat zum Sieden erhitzt und mit einem gleichen Volumen heißen Wassers erhitzt.
Nach dem Stehenlassen über Nacht bei o° werden die abgeschiedenen Kristalle aus
der Lösung gesammelt. Dieses kristalline Produkt ist die pseudo- oder trans-Form
des gewünschten Benzamidodiols, dl- (y) -i-Phenyl-2-benzamidopropan-i, 3-diol. Die
Formel dieses Produktes, das nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 166 bis
167° schmilzt, ist
Das Filtrat der dl-pseudo-Form des Produktes wird im Vakuum zur Trockne eingedampft
und die rohe rc#riuläre oder cis-Form des Benzamidodiols durch Umkristallisieren
aus Methylalkohol gereinigt. Seine Formel ist
Beispiel 2 a) Eine Mischung aus 6 g o-Benzoylaminoacetophenon, o,2 g Natriumbicarbonat
und 1,5 g Paraformaldehyd in 5o ccm Methanol wird für '/,Stunde auf 45 bis 5o° bis
zur klaren Lösung erwärmt. Die Reaktionsmischung läßt man i Stunde stehen und gießt
sie dann in 3oo bis 400 ccm Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, mit
Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt unter Gewinnung
des reinen a-Benzamido ß-oxypropiophenons, das bei 137 bis 141° schmilzt.
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b) Eine Mischung aus 6 g ai-Benzoylaminoacetophenon, o,1 g Natriumcarbonat
und 1,5 g Paraformaldehyd in 50 ccm Methanol läßt man bei Raumtemperatur
ungefähr 5 Minuten stehen, bis die Lösung klar wird. Das Reaktionsgemisch wird unmittelbar
in 300 ccm Eiswasser eingegossen und das gewünschte a-Benzamido-ß-oxypropiophenon
isoliert und, wie bei a) beschrieben, gereinigt.
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c) Eine Mischung aus 6 g (o-Benzoylaminoacetophenon, o,2 g Kaliumcarbonat
und 3 g Paraformaldehyd in. einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus
30 ccm Methanol und io ccm Wasser, wird bei Raumtemperatur ungefähr io Minuten
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ccm Eiswasser eingegossen und das
rohe a-Benzamido-ß-oxypropiophenon isoliert und, wie bei a) beschrieben, gereinigt.
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d) Eine Mischung aus 6 g orBenzoylaminoacetophenon, o,z g Kaliumcarbonat
und 3,75 g Paraformaldehyd in 35 ccm Methanol wird bei ungefähr 25° 5 Minuten gerührt,
in 400 ccm Eiswasser eingegossen und das rohe a-Benzamido-ß-oxypropiophenon isoliert
und durch Umkristallisieren, wie bei a) beschrieben, gereinigt.
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e) 25 g a-Benzamido-ß-oxypropiophenon, hergestellt nach einer der
obigen Methoden, wird in 300 ccm Methanol gelöst und mit o,5 g Palladiumhydroxydhydrierungskatalysator
versetzt. Die Mischung wird mit gasförmigem Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr
3,4 at bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht
ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Methanolfiltrat auf
ein Volumen von ungefähr Zoo ccm eingeengt. Zu der Lösung wird eine gleiche Volummenge
heißen Wassers zugegeben und das sich beim Abkühlen ausscheidende dl-(y)-i-Phenyl-2-benzamidopropan-i,
3-diol gesammelt und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
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Das Filtrat des dl-pseudo-Isomeren wird zur Trockne eingedampft und
das so erhaltene rohe dl-reg.-i-Phenyl-2-benzamidopropan-i, 3-diol durch Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt.
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Wenn das Gemisch der beiden Formen des i-Phenyl-2-benzamidopropan-i,
3-diols gewünscht wird, kann
es durch Abdampfen der Methanolreaktionsmischung
nach Hntf,#nien (:s Katalysators gewonnen werden.
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f) Eine Mischung aus 4 g a-Benzamido-ß-oxypropiophenon und 200 ccm
5°/oiger Salzsäure wird während ungefähr 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer geringen
Menge Wasser aufgenommen, die Lösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden getrocknet, und dann wird das Äthylacetat durch Destillation
im Vakuum entfernt unter Gewinnung des gewünschten (i-Amino-ß-oxypropiophenons.
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g) 8 g a-Benzamido-ß-oxypropiophenon werd,ri während 1/2 Stunde mit
20 ccm, eine geringe Menge konzentrierter Schwefelsäure enthaltendem Essigsäureanhvdrid
auf ungefähr 75' erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende
rohe (i-Benzamido-ß-acetoxypropiophenon wird mit Eiswasser gewaschen und durch Umkristallisieren
aus Methanol oder Äthanol gereinigt. Seine Formel ist
li) Eine Mischung aus io g a-Benzamido-ß-acetoxypropiophenon, o,3 g Raney-Nickel-Hydrierungskatalysator
und i5o ccm Methanol wird bei 30° mit gasförmigem Wasserstoff unter einem Druck
von ungefähr 4,1 at geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert
ist. Die Reaktionsmischung wird auf ein Volumen von ungefähr 8o ccm im Vakuum eingeengt,
gekühlt und der Katalysator und das unlösliche organische Material durch Filtrieren
entfernt. Der feste Rückstand wird mit siedendem Alkohol extrahiert, die Extrakte
werden gekühlt und das rohe dl - (V) - i - Phenyl-2 - benzamido -3-acetoxypropan-i-ol
gesammelt. Dieses Produkt mit der Formel
kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden.
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Das entsprechende dl-reg.-Isomere kann aus dem Filtrat des Reaktionsgemisches
durch abdampfen des Methanols erhalten werden. Das reine Isomere wird durch Umkristallisieren
des rohen Materials aus Alkoh(@l-yN'asser-:\,lischitngen erhalten.
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Beispiel 3 o,2 g \atriumbicarbonat werden zu einer Lösung von 17,7
g (,)-Acetvlamitio@acetophenon und 6 g Parafotmaldehyd in 300 ccm
Methanol zugegeben, und die resultierende Mischung wird während ungefähr '/, Stunde
auf 45 bis 5o° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 8oo ccm Eiswasser eingegossen
und das sich abscheidende rohe a-Acetamido-ß-oxypropiophenon gesammelt und mit Wasser
gewaschen. Gewünschtenfalls kann dieses Produkt durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt werden. Seine Formel ist
3 g Raney-Nickel-Hydrierungskatalysator werden zu einer Lösung von 15 g a-Acetamido-ß-oxypropiophenon
in 200 ccm Äthanol zugegeben und mit Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr
4,1 at bei 30° geschüttelt, bis i Mol Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator
wird durch Filtrieren entfernt, das das i-Phenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol enthaltende
Filtrat zum Sieden erhitzt und mit etwas mehr als dem gleichen Volumen heißen Wassers
behandelt. Nach dem Stehenlassen bei o° während 24 Stunden wird das kristalline
dl-(yp)-i-Phenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol gesammelt und durch Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt; Schmelzpunkt 132 bis 133°. Dieses Produkt hat die Formel
Das Filtrat des dl-pseudo-Isomeren wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der
hauptsächlich aus dem dl-regulären-Isomeren bestehende Rückstand durch fraktionierte
Kristallisation aus Äthanol oder Äthanol-Wasser-Mischungen unter Gewinnung des reinen
dl-reg.-i-Phenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diols gereinigt. Die Formel dieses Produktes
ist die gleiche wie die des dl-pseudo-Isomeren, ausgenommen, daß die Verbindung
eine eis-Konfiguration besitzt.
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Eine Mischung aus 5 g a-Acetamido-ß-oxypropiophenon und ioo ccm Essigsäureanhydrid
wird auf 40° erhitzt und ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu der Lösung zugegeben.
Die Lösung läßt man '1, Stunde stehen, dann wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der aus a-Acetamidoß-acetoxy-propiophenon der Formel
bestehende Rückstand wird mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt.
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a-Acetamido-ß-acetoxypropiophenon kann auch durch Erhitzen von 5 g
a-Acetamido-ß-oxyl>ropiophenon mit einer Mischung aus 5 ccm Essigsäureanhydrid und
5 ccm trockenen Pyridins während Stunde auf ungefähr 7o', Eindampfen des Reaktionsgemisches
zur Trockne, Waschen des Rückstandes mit Wasser und Reinigen des Produktes durch
Umkristallisieren aus Alkohol erhalten werden.
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Eine Mischung aus 20 g a-Acetamido-ß-acetoxypropiophenon, 0,5 g Raney-Nickel-Hydrierungskatalysator
und Zoo ccm Äthanol wird bei 25° mit Wasserstoff anter einem Druck von ungefähr
3,4 at geschüttelt, bis i Mol Wasserstoff absorbiert ist. Das Reaktionsgemisch wird
abgeschreckt und der Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Der aus einer Mischung
von dl-(y)-i-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol und dem Hydrierungskatalysator
bestehende Rückstand wird mit siedendem Äthanol extrahiert, die Extrakte werden
gekühlt und das sich abscheidende dl-(y)-i-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol
gesammelt. Diese Verbindung hat die Formel
und schmilzt rein bei 167 bis 168'. Beispiel .1 Eine Mischung aus 25,39 orBenzoylamin<i-2-.methvlacetophenon,
6 g Paraformaldehyd und o,3 g Pyridin in 300 ccm Äthanol wird während ','j
Stunde auf 35° erhitzt und dann in 8oo ccm Eiswasser eingegossen. Das rohe a-Benzamido-ß-oxy-2-metliylpropiophenon
wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus 'Methanol gereinigt.
Die Formel dieses Produktes ist
o,5 g Palladiumoxydhydrieningskatalysator werden zu einer Lösung von 2o g a-Benzamido-ß-hydroxy-2-methylpropiophenon
in 300 ccm Äthanol zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur mit Wasserstoff
unter einem Druck von ungefähr 3,4 at geschüttelt, bis i Jlol Wasserstoff absorbiert
ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, das das rewiinschte i--2'-Methylphenyl]-2-benzamidopropani,
3-diol enthaltende Filtrat auf ein Volumen von ungefähr 150 ccm eingeengt und ein
gleiches Volumen heißen Wassers zu der heißen Lösung zugegeben. :lach Stehenlassen
der Lösung bei o° während ungefähr 24 Stunden wird das kristalline dl-(y)-i-[2'-Methylphenyl]-2-benzamidopropan-i,3-diol
gesammelt und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Seine Formel ist
Das Filtrat, aus dem das dl-pseudo-Isomere abgetrennt worden ist, wird zur Trockne
eingedampft und der Rückstand aufgenommen und aus Methanol fraktioniert kristallisiert
unter Gewinnung des gewünschten dl-reg.-I-[2'-'_Methylphenyl]-2-benzamidopropan-i,
3-diols der Formel
Eine Mischung au; 5 g ce-Benzamido-ß-oxy-2-methylpropiophenon, 2o ccm trockenem
Pyridin und 20 ccm Benzoylchlorid läßt man während ungefähr 24 Stunden bei 25' stehen
und gießt sie in 300 ccm Eiswasser; das rohe a-Benzainido-ß-benzoxy-2-methylpropiophenon
wird gesammelt. Dieses Produkt mit der Formel
wird durch Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.
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$ g a-Benzamido-ß-benzoxy-2-methylpropiophenon und 0,5 g Palladiumoxyd
in ioo ccm Äthanol werden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von
ungefähr 4,4 at geschüttelt, bis i Mol Wasserstoff absorbiert ist. Das Reaktionsgemisch
wird auf ungefähr 6o' erhitzt, der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das
Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft unter Gewinnung des ge= wünschten I--,2'-Nfethylplienyl]-2-benzamido-3-benzoxypropan-i-ols
der Formel
Beispiel 5 Eine Mischung aus 28,5 g co-[p-Methylbenzoylamino]-3-methoxyacetophenon,
7 g Paraformaldehyd und 0,3 g Calciumhydroxyd in 300 ccm Äthanol,
das ungefähr 25 ccm Wasser enthält, wird während ungefähr 2o bis 25 Minuten auf
35° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in i 1 Eiswasser eingegossen und das sich
abscheidende a-@p-Methylbenzamido]-ß-oxy-3-methoxvpropiophenon gesammelt. Das rohe
Produkt wird mit Wasser gewaschen und dann durch L-mkristallisieren aus Äthanol
oder Methanol gereinigt. Seine Formel ist
15 g a-[p-Methylbenzamido]-ß-oxy-3-methoxypropiophenon werden in 200 ccm eine geringe
Menge 'Wasser enthaltendem Äthanol gelöst. 4 g feiner Natriumdraht werden langsam
zu der eine Temperatur von ungefähr 2o° annehmenden Lösung zugegeben. Nach Lösen
des gesamten Natriums wird das Rekationsgemisch in i 1 Eiswasser eingegossen und
mit verdünnter Salzsäure in der Kälte angesäuert. Die Lösung wird erschöpfend mit
lfethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet, und das Äthvlacetat
wird durch Destillation im Vakuum entfernt unter Gewinnung des gewünschten i-73'-ifethoxyphenyl]-2-rp-methylbenzamido]-propan-i,
3-diols der Formel
Gewünschtenfalls kann das Produkt in seine zwei strukturisomeren Formen, d. h. die
dl-reguläre und die dl-pseudo-Form durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol-
oder Äthanol-Wasser-:lfischungen getrennt werden.
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Beispiel 6 Eine Mischung aus 22,3 g o)-Propionylamino-3, 4-dimethylacetopheiion,
7 9 Paraformaldehyd und 0,2 g Natriumcarbonat in 300 ccm Äthanol wird
bei etwa 25' ungefähr ','z Stunde gerührt und dann in i 1 Eiswasser eingegossen.
Das sich ausscheidende a-Propionamido-ß-oxy-3, 4-dimethylpropiophenon wird gesammelt,
mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Seine Formel
ist
2 g Raney-Nickel-Hydrierungskatalysator werden zu einer Lösung von Zog a-Propionamido-ß-oxy-3,
4-dimethylpropiophenon in 300 ccm Äthanol zugegeben und die Mischung unter
ungefähr 4,1 at Wasserstoffdruck während mehrerer Stunden geschüttelt. Sobald die
Wasserstoffaufnahme die theoretische Menge erreicht, wird die Reaktion unterbrochen
und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das das gewünschte i-_3', 4'-dimethylphenyl]-2-propionamidopropan-i,
3-diol enthaltende Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das rohe Produkt
in seine diastereoisomeren Formen durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol
oder Methanol-Wasser-Mischungen getrennt. Das höher schmelzende trans-oder pseudo-Isomere,
d. h. dl-(Y)-i-[3', 4'-Dimethylphenyl]-2-propionamidopropan-i, 3-diol trennt sich
aus der Kristallisationsmischung zuerst ab. Seine Formel ist
Das dl-reguläre Isomere wird aus den Filtraten gewonnen.
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Eine Mischung aus 5 g a-Propionamido-ß-oxy-3, 4-dimethylpropiophenon,
iog Benzoesäureanhydrid, o,i g/ccm konzentrierter Schwefelsäure und 50 ccm
Benzol wird während 1/2 Stunde auf 5o° erhitzt. Das Benzol wird durch Destillation
im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 200 ccm Eiswasser behandelt. Die Mischung
wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das unlösliche, aus rohem a-Propionamido-ß-benzoxy-3,4-dimethylpropiophenon
der Formel
bestehende Produkt gesammelt.
o,5 g Raney-Nickel-Hydrierungskatalysator
werden zu einer Lösung von 5 g ce-Propionamido-ß-benzoxy-3, 4-dimethylpropiophenon
in 150 ccm Äthanol zugegeben und das resultierende Gemisch bei 30° mit Wasserstoff
unter einem Druck von ungefähr 3,4 at geschüttelt. Nach dem Absorbieren von z Mol
Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, die Mischung zum Sieden erhitzt und
filtriert. Das Verdampfen des Filtrats ergibt eine Mischung der diastereoisomeren
Formen von i--3', 4'-Dimethylphenyl]-2-propionamido-3-benzoxypropan-z-ol. Diese
Verbindung hat die Formel
Beispiel 7 Eine Mischung aus 25 g (o-Phenylacetamido-4-chloracetophenon, 0,5 g Natriumbicarbonat
und 5 g Paraformaldehyd in 300 ccm Methanol wird während 20 Minuten unter
Rühren auf 40° erhitzt und dann in z 1 Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende
rohe a-Phenylacetamido-ß-oxy-4-chlorpropiophenon wird gesammelt, mit Wasser gewaschen
und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt. Seine Formel ist
Eine Mischung aus 15,8 g a-Phenylacetamido-ß-oxy-4-chlorpropiophenon, 1o g Aluminiumisopropylat
und zoo ccm trockenen Isopropanols wird unter RückfluB erhitzt unter Abdestillieren
einer geringen Menge des Isopropanols aus der Reaktionsmischung. Das Erhitzen unter
RückfluB wird fortgesetzt, bis das Destillat einen negativen Test auf Aceton ergibt,
und dann das Isopropanol unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt,
mit eiskalter, verdünnter Salzsäure behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatextrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird destilliert unter
Gewinnung des gewünschten z-p-Chlorphenyl-2-phenylacetamidopropan-z, 3-diols. Dieses
Produkt hat die Formel
Eine Mischung aus 1o g a-Phenylacetamido-ß-oxy-4-chlorpropiophenon und 200 ccm Essigsäureanhydrid
wird während ungefähr z Stunde auf zoo° erhitzt, und dann werden die Essigsäure
und überschüssiges Essigsäureanhydrid durch Destillation im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Dieses Produkt ist a-Phenylacetamidoß-acetOxy-4-chlorpropiophenon von der Formel
Die bei der praktischen Durchführung der Erfindung verwendeten co-Carbalkoxy- und
o)-Acylaminoacetophenonderivate können auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Eine der am meisten befriedigenden Methoden ist die von Lister und Robinson für
die Herstellung von co-Benzoylaminoacetophenon (J. Chem. Soc., 10z, 1297, 1912)
beschriebene. Diese betrifft die Umwandlung von Acetophenon in Phenylglyoxalmonoxim
mit nachfolgender Reduktion mit Zinnchlorid und Benzoylierung mit Benzoylchlorid.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe ist die Reduktion eines
o)-Nitroacetophenons mit nachfolgender Acylierung des bei der Reduktion erhaltenen
o)-Aminoacetophenons.