DE904532C - Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen

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DE904532C DEF2858D DEF0002858D DE904532C DE 904532 C DE904532 C DE 904532C DE F2858 D DEF2858 D DE F2858D DE F0002858 D DEF0002858 D DE F0002858D DE 904532 C DE904532 C DE 904532C
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen Es wurde gefunden, daB man leicht zu Piperidinverbindungen gelangt, wenn man i-Cyanpentanon-(4) oder hiervon sich ableitende Abkömmlinge oder Substitutionsprodukte mit nicht enolisierender Ketogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart von :Metallen der B. Gruppe des Periodischen Systems als Hydrierungskatalysatoren behandelt. Als Abkömmlinge und Substitutionsprodukte des i-Cyanpentanons-(4) kommen solche in Frage, die an Stelle der Wasserstoffatome Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Oxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Cyan- oder Carbalkoxygruppen enthalten; ebenso kommen auch heterocyclische Reste als Substituenten in Betracht. :Ulan kann auch solche i-Cyanpentanone-(4) verwenden, die wie i, i-Dicyan-i-(y-ketobutyl)-pentanon-(4) die Gruppierung der i-Cyanpentanone-(4) mehrfach enthalten und so z. B. zu spirocyclischen Verbindungen gelangen. Die Hydrierung verläuft im Falle des i-Cyanpentanons-(4) wahrscheinlich nach folgendem Reaktionsschema Zur Hydrierung werden die i-Cyanpentanone-(4) und ihre Abkömmlinge mit Wasserstoff in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln unter Benutzung von Metallen der B. Gruppe des Periodischen Systems als Katalysatoren behandelt.
  • Um einen glatten Ablauf der Hydrierung zu erreichen, arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 5o bis 2oo°, und erhöhtem Wasserstoffdruck von etwa 2o bis 15o Atmosphären. Bei Verwendung von Edelmetalikatalysatoren, wie z. B. Palladium, gelingt die Hydrierung jedoch auch bei gewöhnlicher Temperatur und einem nur geringen Überdruck, wenn man zunächst die Hydrierung der Cyangruppe bei Anwesenheit von mindestens i Mol Mineralsäure vornimmt, nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff die Säure z. B. durch die äquivalente Menge Alkali neutralisiert und die sich nunmehr im neutralen Mittel bildende Tetrahydropyridinverbindung unter Aufnahme eines weiteren Mols Wasserstoff in die entsprechende Piperidinverbindung überführt.
  • Die bei diesem Verfahren erzielten Ausbeuten sind durchweg ausgezeichnet; es bilden sich neben den erwarteten Hauptumsetzungsprodukten in nur geringer Menge Nebenprodukte. Es ist zwar bekannt, daß beim Behandeln von b-Keto-y-methylcapronitril mit Natrium in Amylalkohol (Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 43, 3287) als Nebenprodukt etwas 2, 4-Dimethyl-piperidin in untergeordneter Menge neben zumeist höher siedenden Produkten, die keine Piperidinverbindungen darstellen, entsteht. Demgegenüber gelingt es erfindungsgemäß durch katalytische Hydrierung der i-Cyanpentanone-(4) leicht, die bei der Behandlung mit Natrium in Amylalkohol nur als Nebenprodukte aufgefundenen Piperidinverbindungen in glattem Umsetzungsverlauf als Hauptprodukte zu erhalten.
  • Aus dem oben gekennzeichneten Umsetzungsverlauf geht hervor, daß die Umsetzung dann nicht in der angegebenen Weise erfolgen kann, wenn die Hydrierung zunächst bei der Ketogruppe angreift, d. h. wenn das erste Reaktionsprodukt eine i-Cyanpentanol-(4)-verbindung ist, da die bei weiterer Hydrierung entstehende i-Aminohexanol-(5)-verbindung unter den gewählten Bedingungen stabil ist und nicht mehr durch Ringschluß unter Wasserabspaltung in eine Piperidinverbindung übergehen kann. Ein solcher Reaktionsverlauf erfolgt dann, wenn die Ketogruppe enolisierbar ist, die gewählte i-Cyanpentanon-(4)-verbindung z. B. die Gruppierung des Acetessigesters aufweist und noch die bekannte Eisenchloridreaktion der Keto-enole gibt. Enthält jedoch die gewählte i-Cyanpentanon-(4)-verbindung die Gruppierung des nicht mehr enolisierbaren Dialkylacetessigesters, so verläuft die Umsetzung in der oben angegebenen Weise.
  • Als Ausgangsstoffe können auch die bei der katalytischen Reduktion der i-Cyanpentanone-(4) und ihrer Abkömmlinge als erste Zwischenprodukte auftretenden, durch Anlagerung von i Mol Wasserstoff entstehenden Imide verwendet werden.
  • Durch das neue Verfahren werden technisch wertvolle Piperidinverbindungen erhalten, die bisher nicht oder in technisch völlig unzulänglicher Weise zugänglich waren.
  • Beispiel i 55 g i-Cyanpentanon-(4) werden in i5o ccm Alkohol in Gegenwart von io g nickelhaltiger Fullererde (16 °/o Nickel) bei ioo' unter Rühren mit Wasserstoff unter einexn Druck von So Atmosphären behandelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach etwa i Stunde beendet. Nach dem Erkalten wird die Mischung vom Katalysator abgetrennt und destilliert, wobei mit dem zunächst übergehenden Alkohol die Hauptmenge des entstandenen d,1-a-Pipecolins überdestilliert; ein Teil der reinen Base destilliert bei 116 bis 12o°. Aus dem alkoholhaltigen Vorlauf läßt sich die Hauptmenge des a-Pipecolins leicht als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2o8 bis Zog' gewinnen. Gesamtausbeute: etwa 65 °/a der Theorie.
  • Das als Ausgangsstoff benutzte i-Cyanpentanon-(4) gewinnt man leicht durch Ketospaltung des aus Acetessigester und' Acrylnitril leicht erhältlichen (c)-Cyanäthyl)-acetessigesters. Es siedet unter 13,5 mm Druck bei 114 bis 117°.
  • Beispiel 2 25o g i-Cyan -3, 3-dimethyl-pentanon-(4) werden nach Zusatz von 50 ccm Methylalkohol in Anwesenheit von 22 g nickelhaltiger Fullererde (16 °/o Nickel) bei ioo' unter Rühren mit Wasserstoff unter einem Druck von 7o Atmosphären behandelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 2 Stunden beendet. Nach dem Erkalten trennt man vom Katalysator ab und destilliert. Das entstandene 2, 3, 3-Trimethylpiperidin geht bei 164 bis 166' als leicht bewegliches, eigenartig riechendes Öl über; unter 15,5 mm Druck siedet es bei 57°. Ausbeute 8o °/o der Theorie. Das schön kristallisierende Pikrat schmilzt bei 222', die p-Nitrobenzoylverbindung bei 103 bis l04-.
  • Das als Ausgangsstoff benutzte i-Cyan-3, 3-dimethyl-pentanon-(4) erhält man leicht durch Anlagerung von Acrylnitril an Isopropylmethylketon. Es siedet unter 3 mm Druck bei 9g bis ior.
  • Beispiel 3 igo g i-Cyan-i-phenyl-pentanon-(4) werden mit 6o ccm Methylalkohol verdünnt und in Anwesenheit von 33 g nickelhaltiger Fullererde (16 (1/o Nickel) bei ioo' und 8o Atmosphären Wasserstoffdruck wie zuvor beschrieben hydriert. Die glatt verlaufende Wasserstoffaufnahme ist nach 3 Stunden beendet. Nach dem Erkalten trennt man vom Katalysator ab, dampft den beigemengten Methylalkohol unter vermindertem Druck bei 4o bis 5o` ab und destilliert das verbleibende Öl im Hochvakuum. Das entstandene 2-llethyl-5-phenyl-piperidin siedet unter 2,5 mm Druck bei 103 bis l07° als wasserhelle Flüssigkeit, die beim Erkalten zum Teil kristallinisch erstarrt. Ausbeute 75 ° f o der Theorie.
  • Da das 2-Methyl-5-phenyl-piperidin zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, stellt das erhaltene Reaktionsprodukt ein Gemisch von zwei diastereomeren Formen dar, deren Trennung durch Kristallisation aus Petroläther gelingt. Dabei kristallisiert das in Petroläther schwerer lösliche Diastereomere vom Schmelzpunkt 63 bis 65' in feinen Nadeln aus; das Pikrat dieser a-Verbindung ist leicht löslich in Alkohol; es schmilzt bei 181°. Im Petroläther gelöst bleibt die nur durch wenig a-Verbindung verunreinigte ß-Veibindung, die unter 4,5 mm Druck bei iii bis 113° siedet und ein in Alkohol schwerer lösliches Pikrat vom Schmelzpunkt 2i0 bis 212° gibt. Dieß-Verbindung läßt sich leicht durch Reinigung über das Pikrat von beigemengter a-Verbindung befreien.
  • Das als Ausgangsstoff benutzte i-Cyan-i-phenylpentanon-(4) erhält man leicht durch Anlagerung von Methylvinylketon an Benzylcyanid. Es siedet unter 1,2 mm Druck bei 144 bis 148°.
  • Entsprechend erhält man aus i-Cyan-i-äthyli-phenyl-pentanon-(4) das 2-Methyl-5-äthyl-5-phenylpiperidin als wasserhelles Öl, das unter 2 mm Druck bei 115 bis ii8` siedet.
  • Das i-Cyan-i-phenyl-i-äthyl-pentanon-(4) wird durch Anlagerung von Methylvinylketon an Phenyläthyl-acetonitril erhalten. Es siedet unter o,3 mm Druck bei 138 bis 140v.
  • Aus i-Cyan-i, 2-diphenyl-pentanon-(4) erhält man unter den angegebenen Bedingungen das 2-Methyl-4, 5-diphenyl-piperidin als dickflüssiges, farbloses Öl, das unter 0,7 mm Druck bei 153 bis 155° siedet.
  • Das i-Cyan-i, 2-diphenyl-pentanon-(4) selbst entsteht leicht durch Anlagerung von Benzalaceton an Benzylcyanid. Es siedet unter o,9 mm Druck bei 182 bis 184'.
  • Ausgehend vom i-Cyan-2-phenyl-pentanon-(4), Siedepunkt 16o bis 165° unter 2 mm Druck, das man leicht durch Verseifen und Decarboxylieren des i-Cyan-2 - phenyl - pentanon - (4) - carbonsäureäthylesters - (i) [Siedepunkt 175° unter 1,2 mm Druck; aus Benzalaceton und Cyanessigsäureäthylester] erhält, gelangt man unter den angegebenen Reaktionsbedingungen zum 2-Diethyl-4-phenyl-piperidin, das eine wasserhelle, unter einem Druck von i0,5 mm bei r28° siedende Flüssigkeit darstellt.
  • Beispiel 4 84,5 g i-Cyan-3-butyl-pentanon-(4)-carbonsäureäthylester-(3) werden, verdünnt mit ioo ccm Alkohol, in Anwesenheit von 22 g nickelhaltiger Fullererde (16 °;o Nickel) bei ioo° mit Wasserstoff unter einem Druck von 8o Atmosphären behandelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach i Stunde beendet. Nach dem Erkalten wird die Mischung vom Katalysator abgetrennt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene 2-Methyl-3-butylpiperidin-carbonsäureäthylester-(3) destilliert unter 2,5 mm Druck bei iio bis 113° als wasserhelle, stark lichtbrechende, bewegliche Flüssigkeit. Ausbeute 83°4 der Theorie.
  • Den als Ausgangsstoff benötigten i-Cyan-3-butylpentanon- (4) -carbonsäureäthylester- (3) erhält man leicht durch Anlagerung von Acrylnitril an a-Butylacetessigester. Er siedet unter o,2 mm Druck bei 127 bis 128°.
  • Aus i -Cyan - 3 - butyl - heptanon - (4) - carbonsäureäthylester-(3), Siedepunkt 146 bis 14g° unter o,6 mm Druck, erhält man unter den angegebenen Bedingungen den 2-Propyl-3-butyl-piperidin-carbonsäureäthylester-(3) als leicht bewegliche Flüssigkeit vom Siedepunkt 15o bis 152° unter i0,5 mm Druck.
  • Beispiel 5 ioo g i-Cyan -i-phenyl-pentanon-(4)-carbonsäureäthylester-(i) werden mit 400 ccm Alkohol verdünnt und in Anwesenheit von 2o g nickelhaltiger Fullererde (16 °/o Nickel) bei 8o' mit Wasserstoff unter einem Druck von ioo Atmosphären behandelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach etwa 2 Stunden beendet. Nach dem Erkalten wird die erhaltene Lösung vom Katalysator abgetrennt und bei 5o bis 6o° und vermindertem Druck der Alkohol abgedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird alsdann unter Kühlung in ungefähr 8- bis io°/oiger Schwefelsäure gelöst, und nicht lösliche Neutralteile (etwa 15 bis 2o g) werden durch Ausschütteln mit Äther entfernt. Aus der verbleibenden schwefelsauren Lösung wird die Base wie üblich abgetrennt. Der so in guter Ausbeute erhaltene 2-Methyl-5-phenyl-piperidin-carbonsäureäthylester-(5) ist ein wasserhelles Öl, das unter 2,5 mm Druck bei 145° siedet. Das zugehörige Pikrat schmilzt bei 141 bis 142° nach vorherigem Sintern.
  • Zu der gleichen Verbindung gelangt man auch dann, wenn man 2o g des gleichen Ausgangsstoffes, gelöst in ioo ccm Alkohol, nach Zugabe von 39,5 ccm 2 n-Salzsäure in Anwesenheit von 2 g kolloidalem Palladium (25 °/o) mit Wasserstoff schüttelt, nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff 39,5 ccm 2 n-Natronlauge zusetzt und nunmehr mit Wasserstoff schüttelt, bis insgesamt 3 Mol Wasserstoff aufgenommen sind.
  • Den als Ausgangsstoff benutzten i-Cyan-i-phenylpentanon-(4)-carbonsäureäthylester-(i) erhält man leicht durch Anlagerung von Methylvinylketon an Phenylcyanessigsäureäthylester. Er siedet unter 0,3 mm Druck bei 156 bis i58°.
  • Beispiel 6 149 g 1, 1-Dicyan -i - (y -ketobutyl) -pentanon - (4) [5, 5-Dicyannonandion-(2, 8)] werden in 3oo ccm Methylalkohol und in Anwesenheit von 29 g nickelhaltiger Fullererde (16°/o Nickel) mit Wasserstoff unter einem Druck von 8o bis ioo Atmosphären bei ioo° behandelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 5 Stunden beendet. Nach dem Erkalten trennt man den Katalysator aus der Mischung ab, vertreibt den Methylalkohol unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in verdünnter Mineralsäure, trennt geringe Mengen nichtbasischer Nebenprodukte durch Extraktion mit Äther ab, macht die Base aus der sauren Lösung durch Übersättigen mit Kaliumcarbonat frei, löst sie in Äther, trocknet die Lösung und destilliert das nach dem Abdampfen des Äthers erhaltene Öl im Hochvakuum. Die so erhaltene Verbindung der Formel stellt eine wasserhelle, etwas dickflüssige Flüssigkeit dar, die unter 3 mm Druck bei 95 bis 9g° siedet. Das zugehörige Dipikrat schmilzt bei 229 bis 230° nach vorherigem Sintern unter Zersetzung.
  • Das als Ausgangsstoff benutzte i, i-Dicyani-(y-ketobutyl)-pentanon-(4) erhält man leicht durch Anlagerung von 2 Mol Methylvinylketon an i Mol Malonsäuredinitril. Es schmilzt bei 87 bis 88°.
  • Beispiel 7 8g g u-(y-Ketobutyl)-iminoacetessigsäureäthylester werden, gelöst in i5o ccm Alkohol, nach Zusatz von 30 g nickelhaltiger Fullererde (16 % Nickel) mit Wasserstoff unter einem Druck von go Atmosphären behandelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die erkaltete Lösung vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Kühlen in etwa 5- bis io°/oiger Schwefelsäure gelöst. Geringe Mengen neutraler Teile (2,6 g) werden durch Extraktion mit Äther entfernt. Die Base wird dann aus der sauren Lösung wie üblich abgetrennt. Bei der Destillation der Rohbase erhält man den entstandenen 2, 6-Dimethyl-piperidin-carbonsäureäthylester-(5) als wasserklares Öl, das unter 2,5 mm Druck bei 92 bis g7° siedet.
  • Beispiel 8 46g i-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)-hexanon-(4) werden in Zoo ccm Methanol gelöst und nach Zusatz von 2o g nickelhaltiger Fullererde (16 °/a Nickel) bei ioo° unter go bis ioo Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 2 Stunden beendet. Nach Abtrennen des Katalysators und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein helles Öl, das zur Abtrennung einer sehr geringen Menge neutraler Anteile in etwa io°/oiger Schwefelsäure gelöst wird. Aus der durch Ausschütteln mit Äther gereinigten sauren Lösung scheidet Natronlauge das 2-Äthyl-3-(p-methoxyphenyl)-piperidin als Öl ab, das unter 2 mm Druck bei 14o bis 142° siedet. Ausbeute etwa So °/o der Theorie.
  • Das als Ausgangsstoff benutzte i-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)-hexanon-(4), Siedepunkt 148 bis 15o° unter o,2 mm Druck, erhält man durch Anlagern von Acrylnitril an p-Methoxybenzyl-äthylketon.
  • Geht man von dem durch Anlagerung von Acrylnitril an as-Phenyl-äthylaceton erhaltenen i-Cyan-3-phenyl-3-äthylpentanon-(4), Siedepunkt 142 bis I44° unter 0,4 mm Druck, aus, so erhält man mit etwa 8o °/o Ausbeute das 2-Methyl-3-äthyl-3-phenyl-piperidin als wasserhelles, etwas dickflüssiges Öl vom Siedepunkt 145 bis 148° unter io mm Druck.
  • Aus I-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)-heptanon-(4), Siedepunkt 157° unter o,3 mm Druck, erhält man unter den angegebenen Bedingungen das 2-Propyl-3-(p-methoxyphenyl)-piperidin als dickflüssiges Öl vom Siedepunkt 152 bis 156° unter 3,5 mm Druck.
  • Beispiel g ioo g i-Cyan-2-phenyl-pentanon-(4)-carbonsäureäthylester-(i) (vgl. Beispiel 3) werden, gelöst in ioo ccm Alkohol, in Anwesenheit von 22 g nickelhaltiger Fullererde (16 °/o Nickel) bei ioo° und 8o Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 2 Stunden beendet. Das nach dem Abtrennen des Katalysators und Verdampfen des Alkohols erhaltene Öl wird in Wasser unter Zusatz von 40 ccm verdünnter Salzsäure gelöst, unlösliche Neutralteile (2o g) werden mit Äther extrahiert, und die Base wird aus der sauren wäßrigen Lösung durch Zusatz von Kaliumeaxbonatlösung abgeschieden. Der so erhaltene 2-Methyl-4-phenyl-piperidin-carbonsäureäthylester-(5) ist ein wasserhelles Öl, das unter 0,3 mm Druck bei 121 bis 123° siedet.
  • Beispiel io i5o g 2-(ß-Cyanäthyl)-cyclohexanon-(i)-carbonsäureäthylester-(2) werden mit i5o ccm Alkohol verdünnt und nach Zugabe von 15 g nickelhaltiger Fullererde (16 °/o Nickel) bei ioo° mit Wasserstoff unter einem Druck von 8 Atmosphären behandelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach etwa einer Stunde beendet. Nach der Aufarbeitung entsprechend Beispiel g erhält man mit 8o °/a Ausbeute den Dekahydrochinoling-carbonsäureäthylester folgender Konstitution als wasserhelle Flüssigkeit, die bei 4,5 mm Druck bei no bis 122° siedet. 1)en als Ausgangsmaterial benutzten 2-(ß-Cyanäthyl)-cyclohexanon-(i)-carbonsäureäthylester-(2) erhält man leicht durch Anlagerung von Acrylnitril an Cyclohexanon-(i)-carbonsäureäthylester-(2). Er siedet unter 0,3 mm Druck bei i42".
  • Analog erhält man durch Hydrierung von 2-(ß-Cyanäthyl) - cyclopentanon - (i) - carbonsäureäthylester - (2), der unter o,i mm Druck bei i22° siedet, eine Substanz folgender Konstitution als wasserhelles C51, das unter 2,5 mm Druck bei 102 bis io5° siedet.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Cyanpentanon-(4), seine Substitutionsprodukte oder deren Abkömmlinge mit nicht enolisierender Ketogruppe in Gegenwart von Metallen der B. Gruppe des Periodischen Systems als Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff behandelt.
  2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst 2 Mol Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren der B. Gruppe unter Zusatz von mindestens i Mol Mineralsäure bei gewöhnlicher Temperatur einwirken läBt, nach Aufnahme von 2 Mo1 Wasserstoff die Säure neutralisiert und ein weiteres Mol Wasserstoff zur Einwirkung bringt.
DEF2858D 1940-11-02 1940-11-02 Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen Expired DE904532C (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1222931B (de) * 1961-04-27 1966-08-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 3-Dimethyl-piperidin
DE2117360A1 (de) * 1970-04-08 1971-10-28 Stamicarbon N.V., Heerlen (Niederlande) Herstellung von C-substituierten Pyridinen und/oder hyrierten C-substituierten Pyridinen

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