DE1068261B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxobenzo-chinollizinen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-benzo-chinolizinen der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff atome oder Alkoxygruppen oder, zwei dieser Reste zusammen, eine Alkylendioxygruppe bedeuten, R₄ ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder in ^-Stellung ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, und deren Salzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Carbalkoxymethyl-l^^^-tetrahydro-isochinolin der allgemeinen Formel

zur Herstellung von substituierten
2-Oxo-benzo-chinolizinen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 2. April 1957

Dr. Arnold Brossi und Dr. Otto Schnider,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

NH

CH₉-COOR

in der R einen Alkylrest darstellt und R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, mit einem Acrylsäureester oder einem /9-Halogenpropionsäureester umsetzt, den erhaltenen Diester in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene 2-Oxo-S-carbalkoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 1 b H-benzo- [a] -chinolizin entweder in an sich bekannter Weise verseift und decarboxyliert oder mit einem ^-ungesättigten Kohlenwasserstoffhalogenid umsetzt und gewünschtenfalls entweder verseift und decarboxyliert und gegebenenfalls katalytisch hydriert, oder katalytisch hydriert und gegebenenfalls verseift und decarboxyliert sowie gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.

Die als Ausgangsmaterial benötigten 1-Carbalkoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline, deren isocyclischer Ring durch Alkoxygruppen, von denen zwei zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden können, substituiert sein kann, können nach an sich bekannten Methoden (vgl. zum Beispiel J. Chem. Soc, London, 1951, S. 3472, und 1953, S. 2465) durch Umsetzung der in ^-Stellung entsprechend substituierten Äthylamine mit Malonsäureester, Cyclisierung der gebildeten Halbesteramide und nachfolgende katalytische Hydrierung gewonnen werden.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens

wird das l-Carbalkoxymethyl-l^S^-tetrahydroisochinolin mit einem Acrylsäureester oder mit einem /?-Halogenpropionsäureester, zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 50 und 100° C, umgesetzt. Bei Verwendung eines Acrylsäureesters ist ein weiteres Lösungsmittel überflüssig. Es ist jedoch zweckmäßig, einen Überschuß an Acrylsäure, z. B. die zehnfache theoretische Menge, zu verwenden.

Bei Verwendung eines /S-Halogenpropionsäureesters ist es vorteilhaft, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Benzol, unter Zugabe eines säurebindenden Mittels, wie Pottasche, zu arbeiten.

Die erhaltenen /3-[l-Carbalkoxymethyl-tetrahydroisochinolyl-(2)]-propionsäureester sind Verbindungen basischen Charakters; sie sind löslich in Säuren, dagegen unlöslich in Wasser oder Alkalien.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Diester in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel, z.B. einem Alkalialkoholat, Bortrifluorid oder Natriumhydrid, in die entsprechend substituierten 2-Oxo-3-carbalkoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 1 b H-benzo-[a]-chinolizine über-

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3 4

geführt. Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßig in einem Als Katalysatoren werden z. B. Raney-Nickel oder

nerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Äther oder Toluol. Palladium-Kohle verwendet. Die erhaltenen, in 3-Stellung

[n einer bevorzugten Ausführungsform wird der Diester disubstituierten Verbindungen zeigen keine Enolreaktion

η trockenem Benzol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Eisenchlorid.

mter fortwährender azeotroper Entfernung des gebildeten 5 Die Verseifung und Decarboxylierung dieser Keto- \lkohols erhitzt. Die gebildeten Chinolizinderivate sind ester führt zu den 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-Dasische Verbindungen, die sich leicht in Säuren und in benzo-[a]-chinolizinen, die in 3-Stellung einen gesättigten ien gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, z. B. Kohlenwasserstoffrest tragen. Die Verseifung und Deiithanol, lösen lassen. Sie zeigen die typische Enol- carboxylierung gelingt sowohl durch Anwendung saurer reaktion mit Eisenchlorid. Sie stellen wertvolle Ausgangs- io wie alkalischer Mittel. In einer bevorzugten Ausführungsstoffe für die Gewinnung anderssubstituierter Benzo- form wird verdünnte Mineralsäure, z. B. 3 n-Salzsäure, ^-chinolizine dar. verwendet.

In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Ver- Die in 3-Stellung unsubstituierten oder durch einen [ahrens können die erhaltenen 2-Oxo-3-carbalkoxy- gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest verbindungen nach an sich bekannten Methoden verseift 15 substituierten Benzo-[a]-chinolizine besitzen wertvolle und decarboxyliert werden. Die Abspaltung der Carb- pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine die alkoxygruppe gelingt sowohl durch Behandlung mit Narkose potenzierende Wirkung. Sie sollen als Heilsauren Mitteln, z. B. Mineralsäuren, wie wäßriger Salz- mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von säure, als auch mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkalilauge, Heilmitteln Verwendung finden,
wie verdünnter Natronlauge. Nach einer bevorzugten 20

Ausführungsform wird die 2-Oxo-3-carbalkoxyverbindung Beispiel

mit 3 η-Salzsäure gekocht. Die entstehenden 2-Oxo- 54 g l-Carbäthoxymethyl-ö^-dimethoxy-l^.S^-tetra-

hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizine sind in Wasser hydro-isochinolin und 100 ecm Acrylsäureäthylester wer-

nur wenig löslich. Mit gebräuchlichen anorganischen den während 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach

und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, 25 dem Erkalten wird mit dem gleichen Volumen Äther

Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, bilden sie in verdünnt, und die basischen Teile werden mit 3 n-Salz-

Wasser lösliche Salze. säure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird unter Eis-

Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens kühlung mit Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion werden die 2-Oxo-3-carbalkoxy-hexahydro-benzo-chino- auf Phenolphthalein versetzt und die ausgeschiedenen lizine in 3-Stellung mit einem ungesättigten Kohlen- 30 Basen in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der wasserstoffhalogenid, welches eine Mehrfachbindung in Ätherlösung über Natriumsulfat wird filtriert, eingeengt /3-Stellung zum Halogenatom trägt, z. B. mit Allyl- und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man bromid, Methallylchlorid, y.y-Dimethyl-allylbromid, Pro- erhält 65 g ^-[l-Carbäthoxymethyl-öJ-dimethyl-l ,2,3,4-pargylbromid oder Cyclohexen-(2)-yl-bromid, umgesetzt. tetrahydro-isochinolinyl-(2)]-propionsäureäthylester, der Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in wäßriger Lauge 35 bei0,02mmzwischenl97bis201° Cdestilliert, w|² = 1,5235. in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupfer. Nach Das Destillat erstarrt nach einigem Stehen. Schmelzeiner bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird punkt nach dem Umlösen aus tiefsiedendem Petroläther der Ketoester mit dem /S-ungesättigten Kohlenwasserstoff- 37 bis 39° C.

halogenid in Gegenwart von wenig Kupferpulver gerührt 2,49 g Natrium werden in 90 ecm absolutem Äthyl-

und die berechnete Menge wäßrige Lauge zugegeben. 40 alkohol gelöst, und das Lösungsmittel wird im Wasser-

Die gebildeten, in 3-Stellung disubstituierten 2-Oxo- Strahlvakuum abdestilliert. Zum trockenen Natrium-

l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizine sind äthylat werden nun 34,2 g /?-[l-Carbäthoxymethyl-

basische Verbindungen, welche mit Eisenchlorid keine 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-(2)]-pro-

Enolreaktion zeigen. pionsäureäthylester, welcher in 600 ecm trockenem Benzol

Durch Verseifung und Decarboxylierung erhält man 45 gelöst ist, zugegeben; unter Rühren wird erhitzt und die entsprechenden 2-Oxo-chinolizine, die in 3-Stellung der bei der Kondensation gebildete Alkohol azeotrop einen /S-ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aufweisen. abdestilliert. Die Destillation wird unterbrochen, wenn Es ist zweckmäßig, die Verseifung und Decarboxylierung die Temperatur von 78° C erreicht ist. Nun wird noch durch Erwärmen in alkalischem Medium, z. B. durch während 1 Stunde am Rückfluß gekocht, gekühlt und Kochen in alkoholischer Natronlauge, durchzuführen. 50 mit 3 η-Natronlauge und Wasser extrahiert, bis die Die gewonnenen substituierten 2-Oxo-chinolizine sind Benzollösung mit Eisenchlorid keine Enolreaktion mehr Basen, die mit den gebräuchlichen organischen und an- gibt. Die wäßrigen alkalischen Extrakte werden verorganischen Säuren wasserlösliche Salze bilden. Sie einigt und mit Eis gekühlt, dann wird Kohlendioxyd einlassen sich nach an sich bekannten Methoden zu den geleitet. Man erhält auf diese Weise 18 g 2-Oxo-3-carbentsprechenden 2-Oxo-chinolizinen, die in 3-Stellung 55 äthoxy-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-libH-einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest tragen, kata- benzo-[a]-chinolizin, welches nach dem Umlösen aus lytisch hydrieren. Als Katalysatoren werden zweck- Alkohol bei 114 bis 115° C schmilzt. Das mit alkoholischmäßig Raney-Nickel oder Palladium-Kohle verwendet. ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt Es ist vorteilhaft, die Hydrierung in einem inerten nach dem Umlösen aus Alkohol — Äther bei 193 bis organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, 60 194° C.
durchzuführen. Hg Keto-carbonester werden in 100 ecm 3 n-Salzsäure

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungs- gelöst und während 5 Stunden am Rückfluß gekocht,

gemäßen Verfahrens kann man auch die 2-Oxo-3-carb- Nach dem Abkühlen wird mit Äther gewaschen und

alkoxy-benzo-chinolizine, die in 3-Stellung einen /?-un- durch Zugabe von Ammoniak phenolphthaleinalkalisch

gesättigten Kohlenwasserstoffrest aufweisen, zu den 65 gestellt. Nach dem Stehen in der Kälte kristallisieren

entsprechenden 2-Oxo-3-carbalkoxy-benzo-chinolizinen, 8,0 g2-Oxo-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-ll b H-

die in 3-Stellung einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest benzo-[a]-chinolizin, welches nach dem Umlösen aus

tragen, mittels katalytisch angeregten Wasserstoffes Methanol bei 150 bis 151° C schmilzt. Das mit alko-

reduzieren. Die Hydrierung wird zweckmäßig in einem holisch-ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid

Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, durchgeführt. 70 schmilzt bei 161 bis 161° C. Es kristallisiert auch eine

5 6

Form, welche 1 Mol Kristallwasser enthält und bei 151 6,7-hexahydro-ll bH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelz-

bis 152° C schmilzt. punkt 126° C. Diese Verbindung gibt mit Eisenchlorid

Beispiel 2 ^e*^{ne v}i°l^ette Enolreaktion.

3 g Ketoester geben nach dem Verseifen und Decarb-

Man löst 9,0 g l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy- 5 oxylieren mit 3 η-Salzsäure entsprechend den Angaben 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 30 ecm Aceton, gibt 15 g im Beispiel 1 2 g 2-Oxo-9,10-methylendioxy-l,2,3,4,6,

trockenes Kaliumcarbonat und 6 g ß-Brom-propionsäure- 7-hexahydro-ll bH-benzo-faJ-chinolizin-hydrochloridvom

äthylester zu und kocht unter Rühren während 24 Stun- Schmelzpunkt 200° C. Die aus dem Hydrochlorid mit

den am Rückfluß. Nach dem Filtrieren und Waschen Natronlauge freigesetzte Base schmilzt nach dem Um-

des Rückstandes mit Aceton wird eingeengt. Der Rück- io lösen aus Alkohol bei 141 bis 142° C.
stand wird in Äther gelöst, und die basischen Teile

werden mit 3 η-Salzsäure extrahiert. Nach dem Ver- Beispiel 6
setzen des Salzsäureextraktes mit Ammoniak bis zur

Reaktion auf Phenolphthalein wird mit Äther extrahiert, 12 g l-Carbäthoxymethyl-o^S-trimethoxy-l^S^-teder Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und 15 trahydro-isochinolin (Kp._OjO1 mm 168° C) und 24 ecm der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält Acrylsäureäthylester werden entsprechend den Angaben 6,5 gß-fl-Carbäthoxymethyl-o^-dimethoxy-l^.S^-tetra- im Beispiel 1 kondensiert. Der nach üblichem Aufarbeiten hydro-isochinolinyl-(2)]-propionsäureäthylester, der im gewonnene Diester wird im Hochvakuum destilliert. Hochvakuum unter 0,02 mm bei 190 bis 200° C destilliert. Siedepunkt 180° C/0,01 mm. 12 g Diester liefern bei der Das Destillat erstarrt nach dem Abkühlen, und eine aus 20 Kondensation nach Dieckmann entsprechend den An-Petroläther umgelöste Probe ist mit der nach Beispiel 1 gaben im Beispiel 1 4,6 g eines Ketoesters vom Schmelzhergestellten Verbindung nach Schmelzpunkt und Misch- punkt 106° C, welcher mit Eisenchlorid eine violette probe identisch. Enolreaktion gibt.

Die Cyclisierung, Verseifung und Decarboxylierung Die Verseifung und Decarboxylierung entsprechend

nach den Angaben im Beispiel 1 liefern das 2-Oxo- 25 den Angaben der vorherigen Beispiele liefern 3,5 g 2-Oxo-

9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-[a]-chinolizin 9,10,11 -trimethoxy-l^.S^.o^-hexahydro-llbH-benzo-

vom Schmelzpunkt 150 bis 151° C. [a]-chinoHzin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190° C.

„ . . , „ Schmelzpunkt der Base 105° C.
Beispiel 3

36,5 g des nach Beispiel 1 hergestellten ^-[1-Carb- 30 Beispiel 7
äthoxymethyi -6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-isochino-

linyl-(2)]-propionsäureäthylesters werden in 100 ecm ab- 19,8 g des nach Beispiel 1 hergestellten 2-Oxo-3-carb-

solutem Benzol gelöst, mit 2,9 g Natriumhydrid versetzt äthoxy - 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -11 bH-

und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Anschließend wird [a]-chinolizins werden mit 60 ecm Wasser und 5,6 ecm

nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet. 35 frisch destilliertem Allylbromid versetzt und in Gegenwart

Man erhält 15 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9,10-dimethoxy- von 200 mg Kupferpulver stark gerührt. Dazu tropft man

l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizin vom 61 ecm 1 η-Natronlauge. Nach der Zugabe wird noch

Schmelzpunkt 114 bis 115° C. während 30 Minuten gerührt, das ausgeschiedene Öl in

_ . . . . Äther aufgenommen, die Ätherlösung nacheinander mit

^eisP^ie 40 3 η-Natronlauge und Wasser gewaschen und dann mit

12g l-Carbäthoxymethyl-o-methoxy-l^.S^-tetrahy- 3 η-Salzsäure extrahiert. Beim Stehen über Nacht kridro-isochinolin (Kp._0j02mm 130 bis 132° C) werden mit stallisieren 10,8 g des 2-Oxo-3-allyl-3-carbäthoxy-Acrylsäureäthylester entsprechend den Angaben im 9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-Beispiel 1 kondensiert. Der /3-[l-Carbäthoxymethyl- chinolizin-hydrochlorides aus. Schmelzpunkt 156° C. Die 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl-(2)]-propion- 45 aus dem Hydrochlorid mit Alkali freigesetzte Ketoestersäureäthylester wird durch Destillation im Hochvakuum Base kristallisiert aus Alkohol in Form von Prismen vom gereinigt: 12 g farbloses Öl vom Siedepunkt 170 bis Schmelzpunkt 118° C. Die Ketoester-Base gibt keine 175° C/0,03 mm; n% = 1,5168. Die Dieckmann-Konden- Farbreaktion beim Versetzen mit alkoholischer Eisensation entsprechend den Angaben im Beispiel 1 liefert chloridlösung.

5,3 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- 50 10 g 2-Oxo-3-allyl-3-carbäthoxy-9,10-dimethoxy-l₎2,3,

hydro-HbH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizin werden in

132° C. Der Ketoester gibt mit Eisenchlorid eine violette 300 ecm 5°/_oiger alkoholischer Natronlauge während

Enolreaktion. 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Konzen-

4,7 g Ketoester werden in 50 ecm 20°/₀iger Salzsäure trieren im Vakuum wird mit Wasser versetzt, filtriert,

während ³/₄ Stunden am Rückfluß gekocht. Der nach 55 getrocknet und aus Essigester—Petroläther umgelöst,

dem Einengen erhaltene Rückstand ergibt 3,5 g 2-Oxy- Man erhält 3,5 g 2-Oxo-3-allyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,

9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chino- 6,7-hexahydro-ll bH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelz-

lizin-hydrochlorid, das nach dem Umlösen aus 80⁰/oiger punkt 114 bis 116° C. Schmelzpunkt des Hydrobromides

Essigsäure—Äther bei 198 bis 199° C schmilzt. 205° C. Schmelzpunkt des Oxims 164° C.

_ . 60 Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Arbeitsweise

Beispiel 5 werden aus 2-Oxo-carbäthoxy-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,

12 g 1-Carbäthoxymethyl-6,7 -methylendioxy-1,2,3, 6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizin durch Alkeny-

4-tetrahydro-isochinolin (Kp._0j03mm145° C; F. 58° C) und lierung mit Metallylchlorid bzw. y.y-Dimethyl-allyl-

24 ecm Acrylsäureäthylester werden entsprechend den bromid und Verseifung und Decarboxylierung mit alko-

Angaben im Beispiel 1 kondensiert. Der erhaltene Diester 65 hohscher Natronlauge folgendeChinoHzinketone erhalten:

wird im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 180 bis 2-OxO-S-HIeUIaIIyI-Q₁IO-(UmBaOXy-1,2,3,4,6,7-hexahy-

183° C/0,01 mm (11 g). dro-llbH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 138°C;

11 g Diester geben bei der Cyclisierung nach 2-Oxo-3-(y,y-dimethyl-allyl)-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,

Dieckmann entsprechend den Angaben im Beispie 11 6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelz-

4,3 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9,10-methylendioxy-l,2,3,4, 70 punkt 131° C. Schmelzpunkt des Hydrobromids 190° C.

Beispiel 8

9,4 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 2-Oxo-3-allyl-3-carbäthoxy - 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -11 bH-benzo-[a]-chinolizin-hydrochlorids werden in 300 ecm Äthylalkohol gelöst und über 3 g Palladium-Kohle-Katalysator (5%) hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird filtriert, zur Trockne eingeengt, in 300 ecm 3 η-Salzsäure gelöst und während 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Waschen mit Äther wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, und die basischen Teile werden mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Lösen des Rückstandes in Aceton und Versetzen mit alkoholischer Salzsäure kristallisieren 4,5 g 2-Oxo-3-n-propyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-ll bH-benzo-faj-chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 bis 202° C. Die aus dem Hydrochlorid auf übliche Weise gewonnene Base schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol—Wasser bei 102° C. Schmelzpunkt des Oxims 158⁰C.

ao Beispiel 9

10 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 2-Oxo-3-allyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizins werden in 300 ecm Methanol gelöst und bei Raumtemperatur über 3 g Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Aus Alkohol— Wasser kristallisieren 8,0 g 2-Oxo-3-n-propyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-llbH-benzo-faj-chinolizin vom Schmelzpunkt 102⁰C. Die Verbindung ist mit der im Beispiele hergestellten Verbindung identisch.

In analoger Weise führt die katalytische Hydrierung des nach Beispiel 7 hergestellten 2-Oxo-3-methallyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizins und des 2-Oxo-3-(y,y-dimethyl-allyl)-9,10-dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -HbH- benzo - [a] - chinolizins in Alkylalkohol über einen Palladium-Kohle-Katalysator zu den folgenden Chinolizinen:

2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 123⁰C. Schmelzpunkt des Hydrobromids 202° C.

2-Oxo-3-isoamyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo-[a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 106⁰C. Schmelzpunkt des Hydrobromids 196° C.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxobenzo-chinolizinen der allgemeinen Formel

   in der R₁, R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen oder, zwei dieser Reste zusammen, eine Alkylendioxygruppe bedeuten, R₄ ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder in ^-Stellung ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Carbalkoxymethyl-l^.S^-tetrahydro-isochinolin der allgemeinen Formel

   NH

   CH₂-COOR

   in der R einen Alkylrest darstellt und R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, mit einem Acrylsäureester oder einem /3-HalogenTpropionsäureester umsetzt, den erhaltenen Diester in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene 2 - Oxo - 3 - carbalkoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -11 bH-benzo-[a]-chinolizin entweder in an sich bekannter Weise verseift und decarboxyliert oder mit einem /^-ungesättigten Kohlenwasserstoffhalogenid umsetzt und gewünschtenfalls entweder verseift und decarboxyliert und gegebenenfalls katalytisch hydriert oder katalytisch hydriert und gegebenenfalls verseift und decarboxyliert sowie gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the Chemical Society, 1953, S. 2463 bis 2470»

   ® 909 647/407 10.