DE2327737A1

DE2327737A1 - Verfahren zur herstellung von isomorphinanen

Info

Publication number: DE2327737A1
Application number: DE19732327737
Authority: DE
Inventors: Niklaus Dr Halder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-07-07
Filing date: 1973-05-30
Publication date: 1974-01-24
Also published as: BE801984A; JPS4942679A; FR2192103B1; GB1397035A; FR2192103A1; NL7308437A

Description

RAN 4001/94

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Isomorphinanen

Isomorphinane waren bisher durch aufwendige Mehrstufenverfahren erhältlich (z.B. J.Am. Chem. Soc. Band 72, 1950, Seiten 1141—1146). Bs wurde nun gefunden, dass Isomorphinane auf wesentlich kürzerem Wege und mit höheren Ausbeuten erhalten werden können, wenn man bei der sauren Cyclisierung von 1-Benzyl-l, 2,3,4,5,6,7,8-oc taliydroisochinolinen, 1-Benzyl- ^t2»3,4,6,7,8,9-octahydroisochinolinen bzw. 1-Benzyl-decahydro-4a-isochinolinolen als Cyclisierungskatalysator ein Gemisch von Bortrifluorid und einem Protonen- bzw. Hydroniumionendonator in flüssiger Phase verwendet. Hierdurch erhält man ein Isomor- ■ phinan/Morphinangemisch mit hohem Gehalt an der Isomorphinanform im Verhältnis zur Morphinanform, aus welchem die Isomorphinanform in üblicher Weise leicht isoliert bzw. weiter umgewandelt werden kann.

■-· Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach dadurch

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gekennzeichnet, dass man das gegebenenfalls entsprechend substituierte 1-Benzyl-l, 2,5,4,5,6,7,8-octahydroisochin.olin, 1-Eenzyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydroisochinolin oder 1-Benzyl-deeahydro-4a-isochinolinol mit einem Gemisch von Bortrifluorid und einem Protonen- bzw.Hydroniumionendonator in flüssiger Phase cyclisiert, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfälls die Isomorphinanform von der Morphinanform isoliert, erwünschtenfalls einen Substituenten abspaltet bzw. einführt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.

Beispielsweise können Isomorphinane der allgemeinen

Formel

N - R,

in'der R, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder niederes Alkanoyl und R_? niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder eine elektronegative Gruppe, wie z.B. niederes Alkanoyl, Benzoyl, Phenyl-niederes Alkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Phenyl-niederes Alkoxy-carbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl oder di-(niederes Alkyl)-carbamoyl, darstellt,

spwie- Salze davon nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden. Dies kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen,

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dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln

N-R.

Ha

N-

CH,

Hc

worin R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, einsetzt.

Wahlweise kann man auch die Verbindungen der Formel I, nach Durchführung der erfindungsgemässen Cyclisierung, durch Abspaltung hz\7. Einführung der entsprechenden Gruppen R. und/cder R , wie nachstehend näher erläutert, herstellen.

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Unter der Bezeichnung "niederes Alkyl" (allein oder in Kombinationen, wie "niederes Alkoxy", "niederes Alkylcarbamoyl", "niederes Alkoxycarbonyl") sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen bevorzugt mit 1-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyi, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und dgl.. Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" .bezieht sich

auf gesättigte, cycloaliphatische Reste mit bevorzugt 3-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. ."Niederes Cycloalkylalkyl" setzt sich aus den erwähnten zwei Gruppen zusammen und hat vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome, z.B. Cyciopropylmethyl, Oyclohexyläthyl„ "Niederes Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 "bis 8 Kohlenstoffatomen, z,B„ Allyl, Butadienyl, 3-Methyl-2-butenyl„ "Niederes Alkinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Propargyl, "Niederes Alkanoyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Fornyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl, n-Heptanoyl oder n-Octanoyl.

Eine pharmakologisch interessante Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist diejenige, worin R, Methyl oder Acetyl und R₂ Methyl, Allyl, 3-Methy1-2-butenyl oder Cyciopropylmethyl darstellt. Diese Gruppe von Verbindungen kann erfindungsgemäss z.B. durch Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formeln Ha, Hb und Hc, worin R-, und Rp die entsprechende Bedeutung haben, hergestellt werden oder auch, nach Durchführung der erfindungsgemässen Cyclisierung, durch Abspaltung bzw_c Einführung der entsprechenden Gruppen, wie nachstehend näher erläutert,

Pharmakologisch interesnant sind ebenfalls diejenigen Verbindungen, welche dei- Forme ?l I entsprechen ₉ worin R^ und/oder

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-S-

Rp gegen Wasserstoff ausgetauscht worden ist/sind. Diese Verbindungen werden vorzugsweise durch nachträgliche Abspaltung der Gruppen R-, und/oder Rp in Verbindungen der Formel I erhalt en j diese Abspaltung wird nachstehend näher erläutert.

Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete

Ausdruck "Protonen- bzw.Hydroniumionendonator" bedeutet, dass das betreffende Agens entweder als Protonendonator oder als Protonen- und Hydronumionendonator wirkt. Die Ausdrücke "Protonendonator¹¹ und "Hydroniumionendonator" sind nicht absolut zu verstehen, sondern müssen immer mit dem im Reaktionssystem momentan vorherrschenden Bedingungen in Verbindung gesetzt werden. Ein jeweils verwendeter Protonendonator, beispielsweise Orthophosphorsäure, bildet nämlich mit dem Bortrifluorid ein Addukt , beispielsweise nach der Reaktionsgleichungs B-PO. + BF„^=^H⁺ +[BF-OH₀PO,,]" -

Das so gebildete Addukt ist wesentlich stärker sauer als der entsprechende Protonendonator allein«, Bei Zufügimg von mehr als einem Moläquivalent Orthophosphorsäure pro Moläquivalent Britrifluorid wirkt nur das erste Moläquivalent Orthophosphorsäure als Protonendonator, die überschüssige Orthophosphorsäure wirkt dagegen als Protonenacceptor in Relation zum stark sauren Addukt. Als Ergebnis der Zugabe der überschüssigen Orthophosphorsäure wird der prozentuale Anteil an der Isomorphinanform im Cyclisationsprodukt nachteilig beeinflusst. Deshalb soll nicht mehr als etwa ein Moläquivalent Orthophosphorsäure pro Mol Bortrifluorid verwendet werden«,

Aehnlich verhalten sich andere Protonendonatoren, welche mit dem Bortrifluorid ebenfalls Addukte bilden, z.B.

CH OH + BF H⁺ +[BF₃OCH₃]"" ,

* H⁺ +[BF-OOOCH,, j ~ H⁺-

2H⁺ +[(BF₇O)₉HP₉O,]²"

J <- C. C- J

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Bei Vervrendung von Wasser als Protonen- "bzw, Hydronumionendonator wirken, pro Moläquivalent Bortrifluorid, die zwei ersten Möläquivalente Wasser als Protonen- und Hydroniumionen.-donatoren gemäss den Reaktionsgleichungen:

⁺ +[BP OH]*"

,O⁺ +[BP„OH]
j j

Es ist möglich, bis auf etwa zwei Moläquivalente Wasser pro Moläquivalent' Bortrifluorid zuzusetzen, ohne den prozentuellen. Anteil an der Isomorphinanform im Cyclisationsprodukt nachteilig zu beeinflussen» Bei Zugabe von mehr als zwei Moläquivalenten Wasser pro Moläquivalent Bortrifluorid wirkt das über zwei Moläquivalente hinaus vorhandene Wasser ausschlie3slieh als Protonenaceeptor und hat zur Polge, dass der prozentuelle Anteil an der Isomorphinanform in Cyclisationsprodukt verringert wird. Deshalb sollen nicht mehr als etwa zwei Moläquivalente Wasser pro Moläquivalent Bortrifluorid verwendet werden.

Der Protonen- bzw. Hydroniumionendonator kann auch aus einer Substanzmischung bestehen. Eine bevorzugte Substanz-Eiischung besteht aus einem Halogenwasserstoff, insbesondere Pluorwasserstoff, und Wasser, Halogenwasserstoffe werden vorzugsweise mit Wasser vermischt, damit bei der Yermengung mit Bortrifluorid eine flüssige Phase entstehen kann. Dabei können bis auf etwa zwei Moläquivalente Protonen- bzw. Hydroniumionendonator (Halogenwasserstoff + Wasser) pro Moläquivalent Bortrifluorid zugesetzt werden, ohne den prozentuellen Anteil an der Isomorphinanform im Cyclisationsprodukt nachteilig zu beeinflussen, z.B. ϊ *

H₂O + HP + BP₃ H₃O⁺ +BP₄"

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Pro Moläquivalent Bortrifluorid wirken ein Moläquivalent Halogenwasserstoff und ein Moläquivalent Wasser als Protonen- ' bzw. Hydr'oniumionendonator. Bei Zugabe von mehr Halogenwasserstoff und/oder Wasser wirkt der überschüssige Anteil ausschliesslich als Protonenacceptor und hat.zur Folge, dass der prozentuelle Anteil an der Isomorphinanform im öyclisationsprodukt verringert wird. Deshalb sollen nicht mehr als insgesamt etwa

zwei Moläqu5.valente Halogenwasserstoff und V/asser pro Moläquivalent Bortrif luorid verwendet werden.

Von dem oben angeführten präzisierten Begriff "Protonenbzw. Hydroniumionendonator" werden beispielsweise folgende Protonendonatoren erfasst; Mineralsäuren _t wie z.B. Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Alkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol, Aethanol, n-Butanol, sec-Butanol, t-Butanol, Alkancarbonsäuren mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z„B. Ameisen- säure, Essigsäure, Propionsäure, η-Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Nitroalkane mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie jüitromethan, Uitroäthan. Mit diesen Protonendonatoren wird vorzugsweise ein Moläquivalentverhältnis zwischen dem Protonendonator und Bortrifluorid von etwa 1:1 eingehalten.

Wasser wirkt, wie gesagt, als Protonen-iindHydroninjuionendonator. Dabei ist ein Moläquivalentverhältnis zwischen Wasser und Bortrif luorid von etwa 1:1 bevorzugt, obwohl auch ein Verhältnis von bis auf etwa 2:1 verwendbar ist.

Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder, insbesondere Fluorwasserstoff, werden Vorzugs v/ei se mit Wasser als Protonen- bzw, Hydronumionendonator verwendet. Vorzugsweise verwendet man dabei etwa ein I4oläquivalent Halogenwasserstoff und etwa ein Moläquivalent V/asser pro Koläquivalent Bortrifluorid.

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Die Temperatur der erfindungsgemässen Cyclisierung ist kein kritischer Parameter, Sie liegt zweckmässig zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wobei manchmal die Raumtemperatur genügt, um die Reaktion in kurzer Zeit zu Ende zu führen. Bisweilen ist es vorteilhaft, in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon, zu arbeiten.

Die Cyclisierung liefert ein Gemisch der beiden Isoinorphinan/Morphinanformen, worin hohe (bis zu 6Q-70fo) Anteile an der Isomorphinanform vorliegen. Werden hingegen beispielsweise Ortho- oder Polyphosphorsäure allein als Cyclisierungsmittel verwendet, so liegt der Isomorphinananteil lediglich in der Grössenordnung 5-10/£ vor.

Die Isomorphinanverbindung kann aus dem erhaltenen cis/trans-Gemisch in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids, aus einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oderAethanol» Die Trennung kann ebenfalls in anderer, dem Fachmann geläufiger Weise erfolgen, z.B«, durch Eolonnenchromatographie der freien Basen an einem dafür geeigneten Träger, wie beispielsweise Aluminiumoxid, Kieselgel oder Magnesiumsilikat.

Gegebenenfalls im Cyclisierungsprodukt vorhandene Substituenten können in an sich bekannter Weise abgespalten werden. Es können, ebenfalls in an sich bekannter Weise, verschiedene Substituenten in das Cyclisierungsprodukt eingeführt werden.

Beispielsweise kann man eine niedere

Alkanoy!gruppe R-,, beispielsweise die Formyl- oder Acety!gruppe , durch Erwärmen mit einem Alkalimetallhydroxid in einem niederen Alkanol, z.B. Kaliuinhydroxid in Aethanol, verseifen. Umgekehrt

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lässt sich eine niedere Alkanoylgruppe R₁ z.B. durch Umsetzen der entsprechenden plienolischen Hydroxylverbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der entsprechenden Alkancarbonsäure in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Triäthyls.min oder Pyridin, in das Cyclisierungsprodukt einführen. Liegt ein Isomorphinan mit basischem Stickstoff vor, so wird die phenolische Hydroxy gruppe vor der Alkanoy lie rung bevorzugt in das entsprechende Phenolat umgewandelt.

Die Gruppe R-, in der Bedeutung niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl kann z.B. durch Erwärmen, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, mit konzentrierter wässriger Bromwasserstoffsäure abgespalten werden. Anstelle von Bromwasserstoffsäure kann auch ein Säure additions salz des Pyridins, z.B. das Hydrochlorid, als Abspaltungsmittel verwendet werden.

Andererseits lässt sich die Gruppe R, in der Bedeutung niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl z.B. dadurch in das Cyclisierungsprodukt einführen, dass man ein erhaltenes Hydroxyisomorphinan mit Alkali behandelt und anschliessend mit dem entsprechenden Halogenid umsetzt. Andere übliche Methoden sind auch verwendbar, z.B. die Behandlung mit Diazomethan oder mit Phenyl-trialkyl (bzw, trialkenyl)-ammoniumhydroxid.

.Eine am Stickstoff gebundene elektronegative Gruppe R_?, z.B. eine Älkanoylgruppe, kann z. B. durch Erwärmen mit einem Alkalimetallhydroxid in einem niederen Alkanol, z.B. Kaliumhydroxid in Aethanol, abgespalten werden.

Sine Gruppe Rp in der Bedeutung niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl oder

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niederes Alkinyl kann z.B. durch Umsetzen des entsprechenden U-unsubstituierten Isomorphinans mit dem entsprechenden Halogenid eingeführt werden. Andere, geeignete Methoden sind z,3. die Umsetzung mit Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart von einem Edelmetallkatalysator, wie Raney-Nickel, oder die Reduktion der entsprechenden F-Acyl-Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man eine IT-formylierte Aus gangs verbindung der Formel Ha, Hb oder Hc verwendet und"die Formylgruppe nach der Cyclisierung abspaltet.

Wünscht man als Endprodukt nicht das Racemat, sondern einen optischen Antipoden, so werden entweder die Zwischenprodukte oder die Endprodukte in an sich bekannter Weise, z.B. über ein Brucinsalz, aufgespalten. Nan spaltet vorzugsweise jedoch bereits die Ausgangsmaterialien vor der Cyclisierung.

Die Verfahrensprodukte können im Salze übergeführt werden, z.B. indem man eine erhaltene Base mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z«B. Aethanol oder Acetonitril. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, wie- Chlorwasserstoff säure, Bromwassersioffsäure; Beispiele für organische Säuren sind Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure usw.

Die Verfahrensprodukte sind bekannte Verbindungen mit pharmakologischen, z.B. analgetischen Eigenschaften oder auch Verwendbarkeit als'Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften. So können s.F., die Verbindungen der Formel I, worin Rp eins* elektronegative Gruppe darstellt, durch Abspaltung der Gruppe R_? und anschliesseräe

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-H-

jSF-Alkylierung in pharmakologisch wertvolle Verbindungen obiger Wirkungsrichtung übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

28,5 g (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-N-formyl~l,2,3,4,5,6,7,8-oetahydro-isochinolin und 514 g Bortrifluorid-Orthophosphorsäure werden unter Stickstoffbegasung 15 Minuten bei etwa 40⁰C und 24 Stunden bei 22⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter vorgelegt und das Reaktionsgefäss wird mit 20 ml Benzol und anschliessend mit 20 ml" Wasser ausgespült. Nach Zugabe von 250 g Sis wird das Ganze einmal mit 250 ml und zweimal mit je 200 ml Benzol gewaschen. Die Benzolauszüge werden nacheinander mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 28-30 g eines rohen Cyclisationsprodukts, das zu etwa 60$ aus (-)-3-Methoxy-N-formyl-isomorphinan, zu etwa 20$ aus ("-)-3-Methoxy-ii-foriflyl-morphinan und zu etwa 20$ aus (-)-lO-Methoxy-N-formyl-apomorphinan besteht.

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Bgispigl2

In einem mit Rührer versehenen Druckgefäss werden 25,2 g Kaliumhydroxyd in 90 ml Wasser mit etwa 29 g des rohen Cyclisationsproduktes aus Beispiel 1 und 160 ml Aethanol während 48 Stunden bei 100⁰C gehalten.· Das Reakt ions gemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hilfe von 80 ml Benzol und 40 ml Wasser in einen Schiedetrichter gespült. Das Ganze wird geschüttelt und die wässrige Phase noch einmal mit 80 ml Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden zweimal mit je 25 ml 5^iger Kochsalzlösung nachgewaschen. Die benzolischen Lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird* unter stark vermindertem Druck destilliert* Man erhält 23_;4-24?0 g eines Gemisches, das gemass Gaschromatogramm zu etwa 60% aus (-)-3~ Methoxy-isomorphinan, zu etwa 20$ aus (~)-3~Methoxy-morphinan und zu etwa 2O?6 aus (-)-lO-Methoxy-apomorphinan besteht. Siedepunkt unter stark vermindertem Druck:

Beispiel 3

2315 g des aus Beispiel 2 erhaltenen destillierten Verseifungsprodulctes wird mit 150 ml Aethanol und 15 ml 255>£iger äthanolischer Salzsäure versetzt und 45 Minuten bei O⁰C gehalten. Die ausgefallenen Kristalle werden auf einer Kutsche abfiltriert« Der Kristallbrei auf der Nutsche wird zweimal mit je 15 ml eiskaltem Aethanol gewaschen und 15 Stunden bei 50⁰C und vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 14-17 g (~)~3-Methoxy-isomorphinan-hydrοchlorid von einer Reinheit von etwa 8O5& gemäss Gaschromatogramm der freigesetzten Base.

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Beispiel 4

- ■ 15,Og dea geinäss Beispiel 3 erhaltenen rohen (-)~3~ Methoxy-isomorphinan-hydrochlorids wird unter Rückflussbedingungen in 150 ml Methanol gelöst« Die heisse Lösung wird filtriert und bei Zimmertemperatur 5 Stunden und anschliessend bei -20⁰C 16 Stunden stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit je 15 ml eiskaltem Methanol gewa.schen. Die Kristalle werden 5 Stunden bei 50⁰C und vermindertem Druck getrocknet.

Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand wird unter Rückflussbedingungen in etwa ?0 nil Methanol aufgelöst. Nach Kristallisation und Filtrierung in der oben angegebenen Weise und zweimaligem Waschen der Kristalle mit je 7 ml eiskaltem Methanol gefolgt durch 5-stündiges Trocknen bei 50⁰C und vermindertem Druck erhält man ein zweites Kristallisat.

Ausbeute; 1. Kristallisat: ca. 7_r5 g (-)~3-Methoxy-

isomorphinanhydrochlorid

2. Kristallisat: ca. 2,5 g (-)-3-Methoxy-

■ isomorphinanhydrochlorid

total ca. 10,0 g (-)-3-Methoxy-isomorphinan-

hydrochlorid

von einer Reinheit von ca. 98$ gemäss Dünnschichtchromatogramm.

Die Mutterlauge enthält noch ca. 1,5 g (-)-3-Methoxyisomorphinan-hydrochlorid.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 5

10,0 g des gemäss Beispiel 4 erhaltenen 98^igen (-J^-Methoxy-isomorphinan-hydrochlorid werden unter Rückflussbedingungen in 110 ml Methanol gelöst und in der in Beispiel 4 angegebenen Weise kristallisiert und filtriert. Die Kristalle werden zweimal mit je 10 ml eiskaltem Methanol gewaschen und 5 Stunden bei 50⁰C und vermindertem Druck getrocknet.

Die Mutterlauge wird eingedampft und unter Rückflussbedingungen in ca.. 54 ml Methanol gelöst. Die Kristallisierung und Filtration wird in der in Beispiel 4 angegebenen Weise durchgeführt. Die erhaltenen Kristalle werden zweimal mit is ¹^ ml eiskaltem Methanol ""ewaschen und 5 Stunden bei und vermindertem Druck getrocknet.

Ausbeute:

1. Eristallisat: ca. 5,2 g (-)-5-Kethoxy~isomorphinan-

hydroChlorid

2. Kristallisat: ca. 2,1 g (-)-3-Methoxy-isomorphinan-

hydrochlorid

total ca. 7,3 g (-)-3-Kethoxy~isomorphinan-

hydrοchlorid

Die Reinheit dieses Produktes beträgt gemäss Dünnschicht-chromatogramm 99-100$. [α]_β (c = 1 in Methanol)·. 27,7° + 0,2°,

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ORiGiNAL INSPECTED

- 35 -

2221131

Die Mutterlauge enthält noch ca. 2,5 g (-)-3-Methoxyisomorphinan-hydrοChlorid.

Das erhaltene reine (99-100$) (-)-3-Methoxy-isomorphinanhydrochlorid (ca. 7,3 g) entspricht einer Ausbeute, bezogen auf (-) -1- (p-Methoxybenzyl) -H~f orrayl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolinvon ca. 28%. Diese Ausbeute kann durch Ausnützen der beiden Mutterlaugenrückstände auf ca. 35$ erhöht werden«

Beispiel 6

In einen 1500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Einleitungsrohr für Bortrifluorid werden 485 ml Methanol vorgelegt und unter Biskühlung und starkem Rühren 816 g Bortrifluorid eingeleitet. Zum kalten Reaktionsgemisch werden durch den Tropftrichter auf einmal 114 g auf etwa 40 ⁰O vorgewärmt es (-) -1-(p-Methoxybenzyl) -N-f ormyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-is ochinolin hinzugefügt _β Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Kühlen auf 20⁰C gehalten und das Reaktionsgemisch wird Stunden bei 20⁰C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in einen 3-Liter Scheidetrichter gegossen, mit 400 ml Eis und 400 ml V/asser versetzt und einmal mit 1000 ml Benzol und anschliessend zweimal mit je 800 ml Benzol geschüttelt« Die vereinigten Benzolauszüge werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft» Man erhält 128 g rohes Cyclisationsprodukt. das zu etwa 65$ aus (~)~3-Methoxy-N~formyl-J.somorphinan, zu etwa 17$ aus (-)-3-Methoxy-3J-formyl-morphinän und zu etwa 18$ aus (-)-lO-Methoxy-lT-formylapomorphinan besteht.

Nach Hydrolyse dieses Cyclisationsproduktes gemäss den Angaben in Beispiel 2 erhält man 86.0 g eines Gemisches enthaltend etva 65$ (-)~3-~Metlioxy'-isomorphir.an_f etwa 17$ (-)-3~ Mcthoxy-morphinan und etwa 18$ (-)-lO--Kethoxy-apomqrphinan, Dieses

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-Ji-

Gemisch wird als Hydrochloric! in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 gefällt und in der gleichen Weise wie in den Bei- ■ spielen-4 und 5 kristallisiert. Man erhält 43,0 g (~)-3~Methoxy~ isomorphinan-hydrochlorid von einer Reinheit _t gemessen im Gaschroma tograinm, von 99-100?$. [a]^° (c .= 1 in Methanol): -27,5° + 0,2°. Die erhaltene Ausbeute entspricht 36-37/0 bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte (-)--!-(p-Methoxybenzyl)~·Ν« formyl-1,2,3,4,5,6,7,e-octahydro-isochinolin.

Beispiel 7

In einen 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Tropftriebter _f Thermometer und Einleitungsrohr für Bortrifluorid werden 183 g Nitromethan vorgelegt und unter Eiskühlung und starkem Rühren 816 g Bortrifluorid eingeleitet. Zum kalten Reaktionsgeraisch werden durch den Tropftrichter auf einmal 28,5 g auf etwa 4O⁰C vorgewärmtes (-)-1-(p-Methoxybenzy1)-H-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-· octahydro-isochinolin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch, wird 4 Stunden bei 20<δ gerührt und danach analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält etwa 30 g rohes Cyclisationsprodukt, das zu etwa 62$ aus (-)-3-Methoxy-H-formyl-isomorphinan, zu etwa 28^ aus (-)~3-Methoxy~N-formyl-morphinan und zu etwa iOi^ aus (-)-10-Methcxy-]J--formyl-apomorph.inan besteht.

Aus diesem G-emisch kann diirch Hydrolyse und anschliessende Reinigung gemäss den Angaben in den Beispielen 2,3,4 und 5 reines (-)-3-Methoxy~isomorphinan gewonnen werden.

Beispiel 8

In einem mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Einleitungsrohr für Bortrifluorid versehenen Sulfierkolben werden 107,5 g V/asser vorgelegt und unter Eiskühlung und starkem Rühren 408 g Bortrifluorid eingeleitet. Zum kalten Reaktionsgemisch

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werden durch den Tropf trichter auf einmal 28,5 g C-O-I-(p-Metlioxybenzyl)~lT-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20^ gerührt und danach analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält etwa 30 g rohes Cyclisationsprodukt, das zu etwa 62$ aus (~)-3~Methoxy-Iiformyl-isomorphinan, su etwa 12$ aus (~)~3-Methoxy~li~for:myl-morphinan und zu etwa 26$ aus ("-J-lO-Methoxy-N-formyl-apomorphinan besteht. .

Aus diesem Gemisch kann durch Hydrolyse und ansehliessende Reinigung gemäss den Angaben in den Beispielen 2, 3, 4 und 5 reines (~)-3-Metlioxy-isomorphinan gewonnen werden_e

Beispiel 9

In einen.mit Rührer, Tropftrichter,- Thermometer und Binleitungsrohr für Bortrifluorid versehenen Paraffinkolben werden 75 g 80$ige Fluorwasserstoffsäure (d = 1,22) und 39 g Wasser vorgelegt und unter Biskühlung und starkem Rühren 204 g Bortrifluorid eingeleitet. Zum kalten Reaktionsgemisch werden durch den Tropftrichter auf einmal 28,5 g auf etwa 40 ⁰G vorgewärmt es (-)-Ι-(ρ-? Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro~isochinolin hinzugefügt» Das Reaktibnsgemisch wird 1/2 Stunde bei 20°ö gerührt und danach analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält etwa 30 g rohes Cyclisationsprodukt, das su etwa 68$ aus (-)~3-Methoxy-N-formyl-isomorphinan, zu etwa 9$ aus (-O-^-Methoxy-Siformyl-morphinan und zu etwa 23$ aus (-)-lO-Methoxy-N-formylapomorphinan besteht.

Aus diesem Gemisch kann durch Hydrolyse und ansehliessende Reinigung gemäss den Angaben in den Beispielen 2, 3, 4 und 5 reines («*)~3-Methoxy-isomorphinan gewonnen werden«

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-IS -

Beispiel 10

In einen mit Rührer, Sr op ft rieht er, Thermometer und Einleitungsrohr versehenen Sulfierkolben werden 180 g Eisessig vorgelegt und unter Eiskühlung und starkem Rühren 204 g Bortrifluorid eingeleitet.Zum kalten Reaktionsgemisch werden durch den Tropftrichter auf einmal 28,5 S (-J-l-Cp-MethoxybenzylJ-lT-formyll»2»3,4»5»6,7_f8-octahydro-isochinolin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 1/2 Stunden bei 40⁰C gerührt und danach analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält etwa 30 g rohes Cyclisationsprodukt, das zu etwa 60?o aus (-)-3-Methoxy (hydroxy)-N-formylisomorphinan, zu etwa 15$ aus (-)-3-Hethoxy (hydro3y)-35-forinylmorphinan und zu etwa 25f° aus (-)-lO-Methoxy (hydroxy)-5T-formylapomorphinan besteht-

Aus diesem Gemisch kann durch Hydrolyse und anschliessende Methylierung mit Phenyltrimethyl-a-mmoniumchlorid und Natronlauge in Benzol am Rückfluss sowie Reinigung gemäss den Angaben in den Beispielen 2, 3, 4 und 5 reines (-)-3-Methoxy-isomorphinan gewonnen werden.

Beispiel 11

In einen mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Sinleitungsrohr für Bortrifluorid versehenen Sulfierkolben werden 534 g Pyrophosphorsäure vorgelegt und unter Eiskühlung und starkem Rühren 407 g Bortrifluorid eingeleitet. Zum kalten Reaktionsgemisch werden durch den Tropftrichter auf einmal 28,5 g (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-iso-^ . chinolin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 20⁰G gerührt und danach analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält

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etwa 30 g rohes CycIisationsprodukt, das zu etwa 54$ aus (_)~2_Methoxy~N-formyl~isomorphinan, zu etwa 11% aus (~)-3-Methoxy-N-formyl-morphinan und zu etwa 35$ aus (-)-lO-Methoxyli-f ormyl-ap omorphinan b e s t eht.

Aus diesem Gemisch kann durch Hydrolyse und anschliessende Reinigung gemäss den Angaben in den Beispielen 2, 3» 4 und 5 reines (-)-3-Methoxy-isomorphinan gewonnen werden.

Beispiel 12

In einen mit Rührer, Tropf trichter, Thermometer und. Einleitungsrohr für Bortrifluorid versehenen Sulfierkolben werden 107 ₁ 5 g Wasser vorgelegt und unter Eiskühlung unter starkem Rühren 204 g Bortrifluorid eingeleitet. Zum kalten Reaktionsgemisch werden durch den Tropftrichter auf einmal 28,5 g (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2_f 3 _f 4,5»6,7 $ 8-octahydro-iSQChinolin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 22⁰Ggerührt und danach analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Nach 24 Stunden waren 25$ des Ausgangsproduktes umgesetzt. Das Isomerenverhältnis war: (-)-3-Methoxy-N-formyl~isomorphinan 60$; (~)~3-Methoxy-N-formyl-morphinan 35$; (~)-10-Methoxy~Ii-formyl-apomorphinan 5$.

Aus dem erhaltenen Gemisch kann durch Hydrolyse und anschliessender Reinigung gemäss den Angaben in den Beispielen 2,3,4 und 5 reines (-)-3-Methoxy-isomorphinan gewonnen vrerden.

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Claims

- αο -

Patentansprüche

<? Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Isomorphinanen bzw. Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man das gegebenenfalls-entsprechend substituierte 1-Benzyl-l,2,3,4,5,6,7,&roctahydroisochinolin, 1-Benzyl-l ₁2,3 _y 4, 6,7,8,9-octahydroisochinolin oder l-Benzyl-decahydro^a-isochinolinol mit einem Gemisch von Bortrifluorid und einem Protonen- bzw. Hydroniumionendonator in flüssiger Phase cyclisiert, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls die Isomorphinanform von der Morphinanform isoliert, erwunsclitenfalls einen Subs.tituenten abspaltet bzw. einführt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonendonator eine Mineralsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Orthophosphorsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonendonator eine Alkancarbonsä\ire mit 1 bis Kohlenstoffatomen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkancarbonsäure Essigsäure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonendonator ein AXkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Methanol verwendet.

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8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonendonator ein Nitroalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet»

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitroalkan ETitromethan verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-9» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalentverhältnis zwischen dem Protonendonator und Bortrifluorid von etwa 1:1 verwendet«.

ll_e Verfahren nach Anspruch 1_? dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonendonator bzw« Hydroniumionendonator Wasser verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 11 ₉ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalentverhältnis zwischen Wasser und Bortrifluorid von etwa lsi verwendet«,

15. Verfahren naoh Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonen= bzw« Hydroniumionendonator einen Halogenwasserstoff und Wasser verwendet_β

14. Verfahren nach Anspruch 13$ dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoff Fluorwasserstoff verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalentverhältnis zwischen Halogenwasserstoff, Wasser und Bortrifluoria von etwa lilsl verwendete ~ ■

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16« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 zur Herstellung von Isomorphinanen der allgemeinen Formel

N-E,

in der R, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl- niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder niederes Alkanoyl und R„ niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder eine elektronegative G-ruppe darstellt,

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln

CH,

Ha

E -

CH,

Hd

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Hc

worin R., und
Bedeutung haben,
einsetzt.

die oben angegebene

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Ha, Hb oder Hc einsetzt, worin Rp niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder niederes Alkanoyl bedeutet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Ha, Hb oder Hc einsetzt, -in der R, Methyl oder Acetyl und Rp Methyl, Allyl, 3-Methyl-2-butenyl oder Cyclopropylmethyl darstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe (n) R₁ und/oder R„ in an sich bekannter V/eise gegen Wasserstoff austauscht.

20. Verfahren nach Anspruch 17 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Ha, Hb' oder Hc einsetzt, in der R₂ Formyl darstellt und diese

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Gruppe in an sich bekannter Weise gegen Wasserstoff austauscht.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17-20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Ha, Hb oder lic einsetzt, in der R, Methyl darstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass man R_? in der Bedeutung Methyl, Allyl, 3-Methyl~2-butenyl oder Cyclopropylmethyl in an sich bekannter V/eise einführt.

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