DE1795193C2 - Isochinolinderivate und Verfahren zur Herstellung von N-Methylmorphinanen - Google Patents

Description

in denen R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹ die Gruppe
O

— C —R²

in der R² ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder der Phenylrest ist, bedeutet, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

10 15 20

in der R und R¹ obige Bedeutung haben, cyclisierl, die man in an sich bekannter Weise unier Abspaltung der Gruppe R¹ N-methyliert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen 50⁰C und 100° C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Cyclisierungsmittel ein Gemisch von Phosphorsäure und Schwefelsäure verwendet.

30 35 40

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Es wurde gefunden, daß bestimmte neue Morphinanderivate, welche bei der Herstellung von pharmakologisch aktiven Morphinanverbindungen verwendet werden können, durch Säure-katalysierte Cyclisierung in höheren Ausbeuten und unter Anwendung wesentlich milderer Bedingungen, als dies bisher möglich war. gewonnen werden können. Dies ist erfindungsgemäß dadurch möglich, daß man als Ausgangsmaterialien Octahydroisochinolinverbindungen oder Decahydroisochinolinolverbindungen verwendet, welche am Stickstoffatom eine elektronegative Gruppe tragen, d. h. eine Gruppe, welche die Basizität des Stickstoffatoms neutralisiert. Repräsentative Vertreter von Verbindungen, welche elektronegative Gruppen enthalten und welche demgemäß für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

NR¹

4 5

50

55

t>0

CH₂

Ob)

NR¹

Oc)

ltfjeder der obigen Formeln la, Ib und Ic bedeutet R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Aroylgruppe; R¹ bedeutet

O
— C —R²

worin R^J ein Wasserstoffatoni. eine niedere Alkylgruppe oder der Phenylrest ist.

Unter der Bezeichnung »niederes Alkyl« sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 -8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Unter »Aroyl« sind substituierte und unsubstituiertc Benzoyl- und Naphthoylgruppen zu verstehen. Unter der Bezeichnung »Acyl« sind niedere Alkanoylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Acetyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln la oder Ib oder Ic, in denen R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R² die Gruppe

O
— C —R²

in der R² ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder der Phenylrest ist, bedeutet, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

RO

NR¹

in der rl und R¹ obige Bedeutung haben, cyclisiert. die man in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der Gruppe R' N-methyliort.

Die Verbindungen der Formeln la, Ib und lc können als optisch aktive Verbindungen auftreten, und es eignen sich für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sowohl die Racematc als auch die rechisdrehenden und linksdrehenden optischen Antipoden.

Die Verbindungen der Formel la sind neue Substanzen mit Ausnahme derjenigen Verbindung der Formel la. worin R Methyl und R-' Wasserstoff bedeutet.

Alle Verbindungen der Formeln Ib und Ic sind neue Substanzen.

Alle Verbindungen der Formeln la, Ib und Ic eignen sich für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Diejenigen Verbindungen jedoch, worin R¹

.C-H —Ο-

nieder Alkyl, oder Benzoyl bedeutet, sind im Hinblick auf hohe Ausbeuten und milde Reaktionsbedingungen is besonders geeignet und daher bevorzugt.

Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln la. Ib und Ic sind die N-Formyi- und N-Acetylderivate, da bei deren Cyclisierung Ausbeuten von etwa 90% erzielt werden können. Ferner lassen sich die Formylgruppe und die Acetylgruppe leicht und unter milden Bedingungen vom Cyclisierungsprodukt abspalten.

Die Verbindungen, welche bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic erhalten werden, sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von bekannten Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwendbar. So kann beispielsweise Dextromethorphan durch Abspaltung der elektronegativen Gruppe und Methylierungdes Stickstoffatoms erhalten werden.

Diese Cyclisierungsprodukte können durch die oben angegebene Formel Il dargestellt werden, worin R und :5 Ri die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel II sind neue Substanzen mit Ausnahme derjenigen Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.

Ebenso wie die Verbindungen der Formeln la, Ib und Ic können auch die Verbindungen der Formel Il in optisch aktiven Formen auftreten, und es umfaßt daher die Formel Il sowohl die Racemate als auch die jo rechtsdrehendenundlinksdrehendenoptischen Antipoden.

Die erfindungsgemäße Cyclisierung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden, worin beispielsweise die Cyclisierung von Verbindungen der Formel la gezeigt ist.

Schema I

NR¹

NR¹

NR¹

Eine spezifische Darstellung dieses Verfahrens zeigt das Schema H, worin die Synthese von Dextromethorphan unter Verwendung von linksdrehendem 1 -(p-Methoxybenzyl)-1,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin dargestellt ist

H NH

H NR¹

Schema Il

H₃CO

CH2 ►	CH2
A	ΓΙ
τ	T
OCH3 ( +	) OCH3

NR¹

20 25 JO

40

55 Wl b5

H₃CO

NCH₃

H₃CO

NH

Die bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formeln la, Ib und Ic anzuwendenden Verfahrensbedingungen hängen von der jeweiligen Art der elektronegativen Gruppe R¹, von der Temperatur, von der Zeit und von der Menge und Art des sauren Cyclisierungsmittels ab.

Im allgemeinen liegen die Temperaturen, bei welchen die Cyclisierung durchgeführt werden kann, in einem Bereich zwischen etwa 0"C und etwa 160⁰C. Die besten Ergebnisse werden jedoch, je nach der verwendeten Säure, je nach der im Molekül vorhandenen elektronegativen Gruppe und je nach der Reaktionszeit, bei Temperaturen zwischen etwa 50°C und etwa 10O⁰C erzielt.

Die Reaktionszeiten sind variabel und können in Abhängigkeit von der Menge und der Art des sauren Cyclisierungsmittels, sowie in Abhängigkeit von der Art der elektronegativen Gruppe und der Temperatur geändert werden. Beispielsweise kann bei Verwendung von Phosphorsäure als saures Cyclisierungsmittel und bei einer unterhalb Raumtemperatur liegenden Temperatur die Durchführung der Cyclisierung bis zu 24 Stunden dauern, während bei Verwendung von Schwefelsäure als saures Cyclisierungsmittel bei Raumtemperatur, je nach Art der elektronegativen Gruppe, zur vollständigen Durchführung der Reaktion nur einige Minuten genügen. Höhere Reaktionstemperaturen, beispielsweise 100—160⁰C, senken die Reaktionszeit entsprechend. Die Menge des bei der Cyclisierung zu verwendenden sauren Cyclisierungsmittels ist nicht kritisch, da sogar kleinste Mengen (beispielsweise Mengen von weniger als einem Mol) zur Durchführung der Reaktion ausreichen. Dadurch jedoch, daß man mehr als 1 Mo! saures Cyclisierungsmittel verwendet, wird die Reaktionszeit auf praktische Werte gesenkt.

Die Säuren, welche zur Katalyse der Cyclisierungsreaktion verwendet werden können, können sowohl organische als auch anorganische Säuren und auch Gemische mehrerer Säuren sein. Diese Säuren können in Gegenwart von Lösungsmitteln verwendet werden, jedoch ist die Verwendung von Lösungsmitteln nicht unbedingt erforderlich. Die Konzentration der Säuren ist nicht kritisch, jedoch werden im allgemeinen der Einfachheit halber die im Handel erhältlichen konzentrierten Säuren verwendet. Geeignete Säuren sind beispielsweise HCl, HBr, HJ. HF, H₂SO₄. HjPO₄. FSO₁H. Polyphosphorsäure, veresterte Polyphosphorsäure, POCI₁, Lewis-Säuren. HCOOH, CHjCOOH. CIiCCOOH. FjCCOOH oder p-Toluolsulfonsäurc.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Phosphorsäure. Salzsäure, Polyphosphorsäure und von Gemischen, welche diese Säuren enthalten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verhalten sich die Verbindungen der Formein ia, ib und Ic äquivalent, insofern als man immer die entsprechende Verbindung der Formel II erhält, ohne Rücksicht darauf, ob man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic verwendet Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic werden zusammen mit der Säure vermischt und das Gemisch wird solange erhitzt, bis die Reaktion vollständig ist. Hierauf kann das Cyclisierungsprodukt, beispielsweise durch Extraktion, aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden.

Das Cyclisierungsproduki kann dann zwecks Abspaltung der elektronegativen Gruppe entweder mit einem Alkalimetallhydroxyd in Methanol oder mit einer Säure in Methanol weiter behandelt werden. Das dabei erhaltene, am Stickstoff unsubstituierte Produkt kann in üblicher Weise methylicrt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Formaldehyd und Hydrierung mit Raney-Nickel, wobei man pharmakologisch verwendbare Verbindungen, beispielsweise Analgelica und Antilussiva erhält

Falls man als Endprodukt nicht das Raccmat, sondern einen optischen Antipoden wünscht können entweder die Zwischenprodukte oder die Endprodukte in bekannter Weise, über ein Brucinsalz, aufgespalten werden. Vorzugsweise jedoch sollten bereits die Ausgangsmaterialien gespalten werden.

Wie aus dem Artikel in C. A. 51,2876 g—2877 f und der CH-PS 3 01 669 hervorgeht, wird das l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1 JU.^.oJ.e-octahydro-isochinolin keineswegs unter Abspaltung der Formylgruppe unter sau-

ren Bedingungen zum entsprechenden Morphinan cyclisiert. Ks wird vielmehr die Formylgruppe mittels Lithiumaluminiumhydrid zur Melhylgruppe hydriert. Das entsprechende Endprodukt ist das l-(p-Methoxy-benzyl^-methyl-I^.SAS.öJ.S-octahydro-isochinolin. Dieses Produkt wird mit Phosphorsäure während 70 Stunden bei 140 bis 150⁰C erwärmt. Auf diese Weise erfolgt Ringschluß zum 3-Hydroxy-N-methylmorphinan. Es ist zu beachten, daß unter diesen drastischen Bedingungen die Methoxygruppe in die Hydroxygruppe gespalten wird.

Bei diesem Stand der Technik war unter keinen Umständen zu erwarten, daß man erfindungsgemäß mit Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von 50 bis 1OO^CIC und in einer Zeit von 2 bis 24 Stunden ausgehend von denselben oder ähnlichen Produkten zu den entsprechenden Morphinanen gelangen kann.

Wie ferner aus dem Artikel in C. A. 56, 3464 hervorgeht, beträgt die Ausbeute der Cyclisierung des l-(p-MethoxybenzylJ-N-methyl-IO-hydroxydecahydroisochinolins zum 3-Hydroxy-N-methylmorphinan nur etwa 32%. Demgegenüber stellte sich heraus, daß die Ausbeute bei der erfindungsgemäß durchgeführten Cyclisierung der N-formylierten Verbindung der Formel 1-A, l-(p-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin. 99% beträgt.

Die Art des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen, welche die elektronegative Gruppe enthalten, is hängt von der Art dieser elektronegativen Gruppe ab; beispielsweise kann ein Formylsubstituent am Stickstoff dadurch eingeführt werden, daß man 1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6.7,8-octahydroisochinoiin mit Ameisensäuremethylester umsetzt. Ferner kann l-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3.4,5,6,7,8-oclahydroisochinolin mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert oder mit Benzoylchlorid benzoyliert werden, wobei es sich bei all diesen Reaktionen um bekannte Umsetzungen handelt. >o

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben. Schmelzpunkte und Siedepunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

Überführung von (±)-1 -(p-Methoxybenzy!)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin in (± )-3-Methoxy-N-methy!morphinan über (± )-3-Methoxy-N-formylmorphinan

a) 11,5 g (±)-1-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin werden unter Rühren in 80 g 99,3%ige Phosphorsäure eingebracht, und das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden lang unter Stickstoff auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in einem Eisbad gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die wäßrige Suspension wird mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1 :1; 2 χ 500 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 12.1 g rohes (±)-3-Methoxy-N-formylmorphinan. i=·

b) 3,4 g rohes (±)-3-Methoxy-N-formylmorphinan in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden einer Suspension von 0,444 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf zuerst Äthylacetat und dann Wasser tropfenweise zugesetzt wird. Die Suspension wird getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird destilliert (Siedepunkt 140—147°/0,025 mm) und aus Pentan kristallisiert, wobei man 2.3 g (±)-3-Methoxy-N-methy!morphinan mit einem Schmelzpunkt von 82 —84° erhält.

Das bei Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens verwendete Ausgangsmaierial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 4 g (±)-1-(p-Methoxybcnzyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (O. Schnider und ). Hellerbach, HeIv. 33, 1437 [1950]) in 20 ml frisch destilliertem Ameisensäuremethylester wird 76 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird der überschüssige Ameisensäuremethylester unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird nacheinander mit 1-n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man in 92%iger Ausbeute (4,1 g) rohes (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin erhält. Eine Probe dieser Substanz wird destilliert (Siedepunkt 190—22O¹VO^S mm) und aus Äther kristallisiert. Schmelzpunkt 59-61°.

Beispiel 2

Überführung von (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1,2J,4.5.6,7,8-octahydroisochinolin in(±)-3-Methoxyniorphinanüber(±)-3-Methoxy-N-forrnylrnorphinan.

a) Ein Gemisch von 11,1 g(±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-l,2^4,5.6,7,8-octahydroisochinolin und77 g Po- t>o lyphosphorsäure wird 18 Stunden lang unter Stickstoff auf 60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert und mit einem Gemisch von Benzol und Butanol (1:1; 2 χ 500 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 10,9 g rohes (±)-3-Methoxy-N-formylmorphinan erhält _b5

b) 10,7 g rohes (±)-3-Methoxy-N-formylmorphinan werden in 210 ml Methanol gelöst, worauf zur Lösung 110 ml £5-n wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt werden. Hierauf wird das Gemisch 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und die erhaltene wäßrige Suspen-

sion mit Chloroform (3 χ 150 ml) extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 9.2b g rohres(±)-3-Methoxymorphinan. Diese Substanz siedet bei 140— 145° /0,05 mm.

Beispiel 3
Überführung von (±)-3-Methoxyn\orphman in(±)-3-Mcthoxy-N-methylmorphinan

9.26 g (±)-3-Methoxymorphinan werden in 350 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung 7 ml wäßriges Formaldehyd (37%) zugesetzt werden. Nach Zugabe von 7 g Raney-Nickel und 150 ml Methanol wird das

ο Gemisch bei Raumtemperatur während 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol

gewaschen und das Filirat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation aus Petroläther erhält man 6.27 g(±)-3-Methoxy-N-methylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 81 —83°.

Beispiel 4
Cyclisierung von (+)-1 -(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin

78,8 g( + )-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-l,2,3,4,5,6,7,8-ociahydroisochinolin werden unter Rühren einem Gemisch von 600 g Phosphorsäure und 12 g konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 20 Stunden lang unter Stickstoff auf 70° erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, mit 1500 ml Eiswasser verdünnt und mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1 :1·, 2 χ 2000 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 78,5 g rohes ( + )-3-Methoxy-N-formylmorphinan. Eine Probe dieser Substanz wird destilliert und siedet bei 206-210°/0,25 mm) und verfestigt sich in kristalliner Form, Schmelzpunkt 106-109°,[a] ¹S + 182,0° (c = 1

in Methylalkohol).

Das beim obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 73,0 g (—^!-(p-MethoxybenzylJ-I^.SAS.ej.e-octahydroisochinolin (A. Brossi und O. Schnider, HeIv. 39, 1376 [1956]) in 275 ml frisch destilliertem Ameisensäuremethylester wird in einem Glasgefäß unter Stickstoff (18,9 kg/cm²) 24 Stunden lang auf 50—65° erhitzt. Hierauf wird der überschüssige Ameisensäuremethylester unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 78,8 g rohes (+)-1 -(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1.2,3.4,5,6,7,8-octahydroisochinolin erhält. Eine Probe dieser Substanz wird destilliert und siedet bei 190-220°/0,05 mnv,[/i] « + 23,4° (c = 1 in Methylalkohol).

35 Beispiels

Cyclisierung von (±)-1 -(p-Mcihoxybcnzyl)-2-acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin

Ein Gemisch von 6.0g (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-acetyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin und 42g Polyphosphorsäure wird 18 Stunden lang unter Stickstoff auf 80° erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1 :1; 2 χ 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5,5 g rohes (±)-3-Methoxy-N-acetylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 137-139° erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

120 ml Acetanhydrid werden tropfenweise einer Lösung von 30 g (±)-l-(p-Methoxybenzyl) -1.23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin in 300 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst und d>e Lösung wird nacheinander mit 1-n Salzsäure (2 χ 250 ml) und 2°/oigem wäßrigen Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft Durch Umkrisiallisation des Rückstandes aus η-Hexan erhält man 26,6 g (±)-1-(p-Methoxybenzyl)-2-acetyl-1,23,43.6,7,8-octahydroisochinoHn mit einem Schmelzpunkt von 102—103°.

B e i s ρ i e 1 6 55

Cyclisierung von (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-benzoyl-1,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin

3 g (+J-l-ip-MethoxybenzyO^-benzoyl-l^^Äej.S-octahydroisochinolin und 21 g Polyphosphorsäure werden unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser hydroly-

M) siert mit konzentriertem Amnioniumhydroxyd neutralisiert und mit einem Gemisch von Butanol und

Benzol (1 :1) extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 2,7 g eines Rückstandes erhält, dessen Analyse (Dampfphasenchromatographie) die Anwesenheit von (± )-3-Methoxy-N-benzoylmorphinan anzeigt.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

b5 Einer Lösung von 30 g (±)-1-(p-Methoxybenzyl)-lA3,43,6.7,8-octahydroisochinolin in 600 ml trockenem

Methylenchlorid und 100 ml Triäthylamin werden 15 ml Benzoylchlorid in 200 ml Methylenchlorid tropfenweise (während 25 Minuten) zugesetzt und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit

1 -η Salzsäure (3 χ 200 ml), 2%igem wäßrigen Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und getrocknet ig

Nach dem Abdampfen des I ösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Heptan erhält man fi

31,8 g (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-ben7oyl-1^3.4A6,7,8-octahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von |i

118-120°. %

Beispiel 7 K

Überführung von (± )-1 -(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-decahydro-4a-isochinolinol ?|

in (± )-3-methoxy-N-formylmorphinan g;

2g (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyldecahydro-4a-isochinolinol werden unter Rühren zu einem Ge- '

misch von 15 g Phosphorsäure (99,3%) und 300 mg konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt Das Gemisch '.

wird hierauf unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 70° erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem ^

Eisbad gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die ;.

erhaltene wäßrige Suspension wird mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1 :1; 2 χ 100 ml) extrahiert 15 ji und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert.

Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 1,8 g eines rohen Rückstands, dessen Analyse (Dampfphasen- ;'■

Chromatographie) einen Gehalt von 88,3% (±)-3-Methoxy-N-formylmorphinan anzeigt. ;:

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: >|

Eine Suspension von 2g (+J-l-fp-MethoxybenzylJ-decahydro^a-isochinolinol [Henecka. Ann.583, 110 20 |§

[1953]) in 30 ml frisch destilliertem Ameisensäuremethylester wird in einem geschlossenen Rohr 3 Tage lang U

auf 60—70° erhitzt Hierauf wird der überschüssige Ameisensäuremethylester unter vermindertem Druck ;ς

abgedampft wobei man 1,66 g rohes (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyldecahydro-4a-isochinolin mit ei- ff

nem Schmelzpunkt von 187 — 189° C erhält. P

Claims (3)

1. Patentansprüche: 1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

   NR¹

   worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe, und R¹ die Gruppe

   O — C —R²

   in der R² ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder der Phenylrcst ist, bedeutet, mit der Maßgabe, daß R von Methyl verschieden ist, wenn R¹ die Formylgruppe bedeutet.
2. 2. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

   OH

   NR¹

   CH₂ Ob) und

   Y OR

   CH,

   OR

   50 worin R ein Wassersioffatom oder eine niedere Alkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe und R¹ die Gruppe

   O — C —R²

   in der R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder der Phenylrest ist, bedeutet.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von N-Mcthylmorphinunen der allgemeinen Formel (II)

   N-CH₃

   J 7 95 193

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   NR¹

   OR

   (Ia) oder (Ib) oder (Ic)