DE2236732C2 - Tetra-N-alkylderivate von bicyclischen Harnstoffen und Verfahren zur Herstellung dieser Tetra-N-alkylderivate - Google Patents
Tetra-N-alkylderivate von bicyclischen Harnstoffen und Verfahren zur Herstellung dieser Tetra-N-alkylderivateInfo
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Description
O = C (R-C-R)n C = O (I)
I I I
R'N C NR'
worin, wenn η O bedeutet, R' für Cj- Ci-Alkyl steht,
und wenn π 1 bedeutet. R für H oder Niederalkyl und
R' für Niederalkyl stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Tetra-N-alkylderivaten von bicyciischen Harnstoffen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man an den Stickstoffatomen unsubstituierte bicyclische Harnstoffe mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak
unter der Wirkung eines Aikalimetallamids in Gegenwart von Alkalimetallhalogeniden alkyliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylhalogenid Alkyljodid und
.iK Alkalimetallamid Natriumamid verwendet.
4. Verwendung \on Tetra-N-alkylderivaten von
bicvelischen Harnstoffen nach Anspruch I als Arzneimittel mit ausgeprägter neuroleptischer Wirkung.
Die Tetra-N-alkylderivate von bicyciischen Harnstoffen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht,
haben die allgemeine Formel (I)
R'N —
O = C
R'N —
-C-
-NR'
(R -i- R). C = O
I I
C- NR'
worin, wenn n-0 bedeutet. R für C?-CVAIkyl steht,
und wenn n- I bedculet. R fur H oder Niederalkyl und
R' für Niederalkyl stehen.
Diese Derivate sind pharrrwikologische Wirkstoffe.
die eine nn^gcpritsrtc niuirolcptisThe Wirkung besitzen
und in der Medizin Verwendung finden.
k>lderivales eines biisclisi/hen Harnstoffes. (.Ils 2.4,b.8
(J.7). bck.inni l'.incs dieser Verführen besieht in der
dion-(3,7) mit Dimethylsulfat in einem alkalischen Medium, unter Kochen und anschließendem Extrahieren des erhaltenen Produktes mit Benzol und dessen
Umkristallisieren aus Dioxan. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 20 Gewichtsprozent, bezogen auf ungerei
nigtes Produkt.
Ein zwe.'tss Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo[33,0]octandion-(3,7)
besteht darin, daß man N,N'-Dimethylharnstoff mit
ίο Glyoxal in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von
Salzsäure kondensiert und anschließend das Endprodukt abtrennt. Die Ausbeute an ungereinigtem Endprodukt beträgt 61 Gewichtsprozent. (J. Nematoüahi, R.
Ketcham, J. Org. ehern,(1963), 28,2378).
is Versuche der Patentinhaber haben gezeigt, daß durch
Alkylierung von Glycoluril andere bicyclische Bis-Harnstoffe nicht erhalten werden können und daß außerdem
durch Erhöhung der Aufgabemenge der Ausgangsprodukte die Ausbeute an Endprodukten bei &<·.·' bekannten
Verfahren fällt. Versuche der Patentinhaber haben ferner gezeigt, daß im großtechnischen Maßstab die
Ausbeute bei den bekannten Verfahren nicht befriedigend ist.
zugrunde, neue Tetra-Nalkylderivate von bicyciischen
Harnstoffen, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine bevorzugte Verwendung anzugeben, wobei das
Verfahren durch Veränderung der Technologie des Prozesses zu einer erhöhten Ausbeute an Endprodukten
führt.
Zur Lösung dieser Aufgabe dienen erfindungsgemäß die im Palentanspruch I angegebenen Tetra-N-alkylderivate von bicyciischen Harnstoffen, das durch die
Patentansprüche 2 bis 3 erfindungsgemäß gekennzeich
nete Verfahren und die im Patentanspruch 4 angegebe
ne erfindungsgemäße Verwendung.
Als Mkylhalogenid verwendet man vorzugsweise
Alkyljodid. als Alkalimetallamid verwendet man zweckmäßig Natriumamid.
Das Alkaliamid kann man in fertiger Form verwenden oder es wird während der Reaktion durch Zusatz
von Alkalimetall zu flussigem Ammoniak in Gegenwart von Eisenchloridhexahydrat hergestellt.
Man führt den Prozeß zweckmäßig in Gegenwart von
Alkalimetallhalogeniden. wie Natriumchlorid oder Natnumjodid durch. Der Prozeß wird wie folgt durchgeführt.
Zu einer Suspension eines an den Stickstoffatomen unsubstituierten bicyciischen Harnstoffes und eines
Alkaliamids in flüssigem Ammoniak gibt man unter (0 Rühren und Abkühlen auf eine Ter..peratur von minus
50 bis minus bO' C ein Alkylhalogenid. wobei man als
solches vorzugsweise Alkyljodid verwendet. Das Gemisch hält man 40 Minuten bis 1 Stunde bei dieser
Temperatur. Zur Beschleunigung der Reaktion gibt man zweckmäßig Alkalimetallhalogenide. z. B. Natriumchlorid oder Natriumiodid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch bis /ur restlosen Entfernung des flüssigen
Ammoniaks eingedampft Dem Rückstand gibt man
Wasser zu und extrahiert mehrmals mit einem
organischen Lösungsmittel.
Ons I.MMingsmiitel wird abdestilliert und das Fndpro
dukt abgetrennt. Die Ausbeute an nichlgereiniglem r.ndprodukt erreicht bis 86 Gewichtsprozent, die an
gereinigtem Endprodukt bis Ti Gewichtsprozent. Das erfindiingsgcniäße Verfahren macht es möglich, die
Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen und den Prozeß in großtechnischem Maßstab durchzuführen. Nach dem
genannten Verfahren erhält man dieTetra-N-alkylderivatc
der Acyclischen Harnstoffe der allgemeinen Formel
R'N-
-C NR'
O = C (R-C —R), C = O
R'R C NR'
worin bei n=0, R' für niedere Alkyl mit Ci-C4, bei n=\
R für Wasserstoff, niederes Alkyl und R' für niederes Alkyl steht.
Die genannten neuen Verbindungen sind farblose kristalline Stoffe, die in Wasser, Alkohol, Methylenchlorid
gut löslich sind.
Die Verbindungen besitzen eine ausgeprägte neuroleptische Wirkung.
Zur Erläuterung der Erfindung werden nachstehend Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur
Herstellung von Tetra-N-alkylderivaten bicyclischer
Harnstoffe angeführt.
Einer Suspension von 14.2 g (0.1 Mol) 2,4.6,8-Tetraazabicyclo[3,3.0]-octandion-(3,7)
(Glycoluril), 15 g (0.1 Mol) Natriumjodid, 15.6 g (0.4 Mol) Natriumamid in
etwa 350 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren und Abkühlen auf eine Temperatur von - 50 bis
- 60 C cmc Lösung von 93.6 g "Ό,6 Mc') frischdestilliertem
Äthyljodid in 60 ml trockenem Äther im Verlauf einer Stunde /u. worauf man das Gcmisc' bei derselben
Temperatur 40 Minuten lang stehen läßt. 6 g Ammoniumchlorid zufügt und bis /um völligen Verschwinden
des flüssigen Ammoniaks eindampft. Dem Rückstand werden 10 ml Wasser zugefügt, wonach man
10 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält 6.7 g
(24 Gew-%) 2.4.6.8-Tetraäthyl-2,4.6.8-tetraazabicyclo-[3J.O]-octandion-(3.7).
Die Ausbeute an reinem Endprodukt beträgt 3.4g (12Gew-%). Schmelzpunkt: 107 bis
109° C (aus Cyclohexan). Rf = 0.46 (Silikagel als Träger.
Chloroform/Alkohol im Verhältnis 40 : I als Lösungsmittel. Entwicklung von (oddämpfcn).
Gefunden. %: C 56.67.
Berechnet. %: C 56.53.
Berechnet. %: C 56.53.
H 8.72,
H 8.84.
H 8.84.
N 22,03:
N 22J7.
N 22J7.
IR-Spektrum:
2970.2925.2875.1718.1702.1685.1675.
1475.1455.1450.1 380.1350.1250.1210.
1200.1060.925.815. 790.770.750, 580 cm '.
1475.1455.1450.1 380.1350.1250.1210.
1200.1060.925.815. 790.770.750, 580 cm '.
Das PMR-Spektrum (protonenmagnetische Resonanz)
der Stoffe, aufgenommen im Tetrachlorkohlenstoff (Hexamethyldisiloxan als Vergleichsstoff) entspricht
dem Bau und enthält ein Triplett (Λ= 1.115 p.p.m.. γ = 73 Hz), vier Quadruplets (Λ = 2.93;
3.17: 3J6; 3.61p.p.m, y = 7.5Hz) und ein Singulett
(ό = 5,05 p.p.m.); das Verhältnis der Intensitäten ist
6:1:1:1:1:1.
Einer .Suspension von 14.2 g (0,1 Mol) 2,4.6.8-Tctraazabicyclo-[i,3.0]octandion-(3.7)
und 15 g (0,1 Mol) Natriumjodid in 700 ml flüssigem Ammoniak wird unter
Rühren und Abkühlen auf -30 bis -4015C 9,2g
(0,4MoI) Natrium in Stücken zu je 0,5 g, 0,2 g Kalium
und 0,006 g Eisenchloridhexahydrat zugegeben. Nachdem die ursprünglich dunkelblaue Reakiionsniassc
durch Bildung von Natrium und Kaliumamid völlig farblos geworden ist, wird unter Kühlen auf -50 bis
— 60"C eine Losung von 93,6 g (0,6 Mol) frischdestillierlem
Äthyljodid in 60 ml trockenem Äther im Verlauf
ίο einer Stunde zugefügt. Die weitere Behandlung erfolgt
wie im Beispiel !; die Ergebnisse entsprechen den Ergebnissen des Beispiels 1.
Seispiel 3
Aus 15,6 g (0,1 Mol) 2,4,6,8-Tetraazabicyclo[ 3,3,1 ]nonan-üon-(3,7)
mit Schmp. 305 bis 3060C (Zersetzung) erhie.i man nach der zu Beispiel 1 analogen Methodik
16,9 g (Ausbeute 80 Gewichtsprozent) 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo[3,31]nonandion-(3.7).
Die Ausbeute an reinem Produkt beträgt 13,6 g (64 Gewichtsprozent) Schmp. 319 bis 320°C (unter Zersetzung
aus Amylalkohol), Rf = 0,72 (Silikagel als Träger, Alkohol· 25%ige Ammoniaklösung (7:1) als Lösungsmittel.
Entwicklung mit Joddämpfen). In Chloroform.
Methylenchlorid. Wasser gut löslich, in Benzol, Äther. Hexan unlöslich.
| CH16N4Oj | r | 50.8? | H | 7.62, | N | 26,59; |
| Gefunden. %: | C | 50.93. | H | 7.60. | N | 26.40. |
| Berechnet. %: | ||||||
IR-Spektrum:
2975.2950.2900.2850, !650.1630.1620.
1560.1505.1490.1440.1415.1410.1390.
1345.1275.1250.1230.1195.1125.1070.
1050,980.905.765.735.680.650.
618.565. 510.45i.415 cm '.
1560.1505.1490.1440.1415.1410.1390.
1345.1275.1250.1230.1195.1125.1070.
1050,980.905.765.735.680.650.
618.565. 510.45i.415 cm '.
Das PMR-Spektrum des Stoffes, aufgenommen in
Chloroform (Hexamethyldisiloxan als Vergleichsstoff).
entspricht dem Bau und enthält ein Singulett (4=3,2
p.p.m.), zwei Triplets (ό = 4.58 p.p.vn. und i -2.30 p.p.m.,
γ= 3 Hz): das Verhältnis der Intensitäten 6:1 : 1.
Aus 18.4 g(0.1 Mol)9.9-Dimethyl-2.4,6.8-tetraazabicyclo[3.3.1
]nonandion-(3.7) mit Schmp. 360'C erhielt man nach der zu Beispie! I analogen Methodik 20.6 g
(Ausbeute 86 Gewichtsprozent) 2.4.6.8,9.9-Hexamethyl-2,4,6.8-tetraazabicyclof3.3,1
]nonandion-(3,7). Die Ausbeute an reinem Produkt beträgt 17,6 g (7 3 Gewichtsprozent).
Schmp. 285 bis 287 C (aus dem Aceton/Athanol-Gemisch).
Rf = 0.67 (Silikagel als Träger. Alkohol als Lösungsmittel. Entwicklung mit Joddämpfen).
| CH2nN4O2. | %: | C | 55.12; | H 8.55; | 23.30. |
| Gefunden. | %: | C | 54.98; | H 8.39: | N 23.32 |
| Berechnet. | |||||
IR-Spektrum:
2970. 2925. 2900. 2875.1680.1670. 1660.
1650.1630. 1620.1540. 1520. 1505. 1490.
1480. 1418. 1395. 1370. 1280. 1225. 1190. 1160. 1160. 1120.
1030,960,940,910,820,
8000. 755, 565.535.490.450, 420 cm '.
Das PMR-Spektrum des Stoffes, aufgenommen in
Dcuterochloroform (Hexamethyldisiloxan als Vergleichsstoff) entspricht dem Hau und enthalt drei
Singulctts {6= 1,18: 3.07: 3.94 p.p.m.): das Verhältnis der
Intensitäten 3:6:1.
Die nachfol?Tde Tabelle enthält Versuchsangaben
zur akuten Toxizität und psychotropen Wirkung der erfindungsgemäßen Tetra-aza-N-alkylderivqten von bicyclischen
Harnstoffen. Unter Nr. 1 ist das 2,4,6.8-Tetraäthyl-SAö.S-tetraazabicycloJ^.Ojociandion-iSJ)
auf,;..· führt, das entsprechend den Ausfuhrungsbeispielen ι
und 2 hergestellt werden kann Linier Nr. 2 isi "Ls
2,4,6,&-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo['J,J,ijnonandion-(3,7)
gemäß Beispiel 3 beschrieben, während unter Nr. 3 ein 2,4,6,8,9,9-Hexamethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo[3,3,l]nuiiandion-(3,7)
gemäß Beispiel 4 angegeben
Diese Derivate sind dem Tranquillizer Diazepam Tabelle
gegenübergestellt.
Die Ermiiilung der akuten Toxizität und der
sedativen Wirkung erfr.'gte an weißen Mäusen mit einem Kärporgeww::·.· von '•J- br, 2Gg, wohei die
Präparate einmalig i.p. in wäßrigen Losungen verabreicht wurden. Zur Beurteilung der sedativen Wirkung
bediente man sich des Tests der Orientierungsreaktion nach Boissier (vgl. J. Boissier, P. Simon, J. ^. Lwoff in
Therapie, 1964,19,571-583).
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Derivate Tranquillizierwirkung zeigen, dabei jedoch weniger
toxisch sind als Diazepam
Nr.
Präparate
Akute Toxizität
mg/kg
DMT LD50
C2H5 H C2H5
N —C—N
750 945
O = C
C = O
N —C—N
C2H5 H C2H5
CH3 H CH3
N —C —N
I I I
O = C CH C = O
I I I
N —C—N
CH3 H CH3
4000 6250
CH3
\
\
N-
H
-C-
-C-
CH3 3000 4000
-N
O = C CH3-C-CH3 C = O
CH3
N--
-C
-N
CH3
4 Diazepam
DMT = max verträgliche Dosis.
20 25,5
Sedative Wirkung
Dosis in Grad der
Bruchteilen, Verringerung
bez. aur",'.)MT der Aktivität
bez. aur",'.)MT der Aktivität
1/2
1/2
3,8
1/2
1/4
Claims (1)
1. Tetra-N-alkylderivate von bicyciischen Harnstoffen der allgemeinen Formel (I)
R'N-
H
-C
-NR'
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|---|---|---|---|
| SU711714954A SU644482A1 (ru) | 1971-11-18 | 1971-11-18 | Средство дл лечени психических заболеваний "мебикар |
Publications (2)
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| DE2236732A1 DE2236732A1 (de) | 1973-05-24 |
| DE2236732C2 true DE2236732C2 (de) | 1982-10-28 |
Family
ID=20493176
Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
| DE2265631A Expired DE2265631C2 (de) | 1971-11-18 | 1972-07-26 | Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen |
| DE2236732A Expired DE2236732C2 (de) | 1971-11-18 | 1972-07-26 | Tetra-N-alkylderivate von bicyclischen Harnstoffen und Verfahren zur Herstellung dieser Tetra-N-alkylderivate |
| DE2265632A Expired DE2265632C2 (de) | 1971-11-18 | 1972-07-26 | Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-(3,7) |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2265631A Expired DE2265631C2 (de) | 1971-11-18 | 1972-07-26 | Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2265632A Expired DE2265632C2 (de) | 1971-11-18 | 1972-07-26 | Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3,3,0]-octandion-(3,7) |
Country Status (3)
| Country | Link |
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| SU (1) | SU644482A1 (de) |
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- 1971-11-18 SU SU711714954A patent/SU644482A1/ru active
-
1972
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- 1972-07-26 DE DE2265632A patent/DE2265632C2/de not_active Expired
- 1972-10-23 FR FR7237471A patent/FR2160382A1/fr active Granted
Also Published As
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