DD232605A3

DD232605A3 - Verfahren zur reduktion von estron-3-methyletherderivaten

Info

Publication number: DD232605A3
Application number: DD12333467A
Authority: DD
Inventors: Kurt Barnikol-Oettler; Rudolf Zepter; Bernd Kahleyss
Original assignee: Barnikol Oettler Kurt; Rudolf Zepter; Bernd Kahleyss
Priority date: 1967-03-08
Filing date: 1967-03-08
Publication date: 1986-02-05

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion von Estron-3-methyletherderivaten zu den entsprechenden Estradiol-3-methyletherderivaten mittels Natriumborhydrid als Reduktionsmittel. Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Zwischenprodukten der Steroidtotalsynthese auf oekonomisch besonders guenstige und technisch einfache Weise. Die Reduktion der Estron-3-methyletherderivate erfolgt durch Einwirkung von 0,45 bis 0,6 Mol Natriumborhydrid in einem Benzol-Methanol-Gemisch bei Zimmertemperatur auf Estron-3-methyletherderivate der allgemeinen Formel I, in der u eine ungesaettigte oder gesaettigte Bindung darstellt. Die entsprechenden Estradiol-3-methyletherderivate werden durch Einengung in kristalliner Form erhalten. Formel I

Description

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tion verlorengeht. Die Durchführung der Reduktion in heterogener Phase benötigt infolge der verlängerten Reaktionszeit ebenfalls einen erheblichen Überschuß an Natriumborhydrid. Die Anwendung großer Mengen Natriumborhydrid führt zu einer stark alkalischen Reaktion des Reduktionsmilieus und damit zur Veränderung von alkaliempfindlichen Steroidketonen, wie beispielsweise dem 8,14-Bisdehydroestron-3--methylether. Die Reduktionsprodukte derartiger Verbindungen werden in stark verunreinigter, öliger Form erhalten und können nur durch extreme Methoden, wie Hochvakuumdestillation, Säulenchromatographie und fraktionierte Kristallisation unter sehr großen Ausbeuteverlusten gereinigt werden. Die Reduktion von 17-Keto-I4cx-H-Steroiden ergibt bei Verwendung der üblichen polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran-Wasser, neben den 17ß-Hydroxysteroiden noch merkliche Mengen der 17(X-Isomeren, die vor einer Weiterverarbeitung der Reduktionsprodukte durch Umkristallisation entfernt werden müssen.

Ziel der Erfindung

Das vorliegende Verfahren bezweckt die Reduktion von gesättigten und ungesättigten Estron—3-methyletherderivaten in ökonomischer sowie technisch einfacher Weise und dient der Herstellung von Estradiol—3-methyletherderivaten,' die wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von hochwirksamen Steroidhormonen darstellen.

des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bei maximalem Stoffumsatz pro Reaktionsvolumen, geringsten Natriumborhydridmengen und einfacher Isolierung Reduktionsprodukte zu erhalten, deren Qualität eine Weiterverarbeitung ohne vorherige Reinigung gestattet.

Es wurde gefunden, daß die Reduktion von Estron-3-methyletherderivaten in Benzol-Methanol-Mischungen geeigneter Zusammensetzung, vorzugsweise 1:1, bei hoher Steroidkonzentration und Raumtemperatur innerhalb von 20 bis 30 Minuten vollständig beendet ist. Diese hohe Reaktionsgeschwindigkeit ist umso überraschender, da Reduktionen mit Natriumborhydrid in Benzol nicht ablaufen und bisher nicht beschrieben worden sind.

Erfindungsgemäß reichen bei Verwendung eines Benzο1-Methano!-Gemisches 0,45 bis "0,6 Mol Natriumborhydrid zur vollständigen Reduktion von einem Mol der Estron-3-methyletherderivate aus, was bei einem stöchiometrischen Verbrauch von 0,25 Mol Natriumborhydrid pro Mol Steroidketon auf Grund der- hohen Zersetzungsgeschwindigkeit von Natriumborhydrid durch Alkohole nicht zu erwarten war.

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Die mit der Anwendung der erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen eintretende Erhöhung der Stereospezifität im Reduktionsverlauf, die im Vergleich zu den bisher angewandten polaren Lösungsmitteln zu einer merklichen Verminderung der 170C-Hydroxysteroide führt, war ebenfalls nicht vorauszusehen.

Schließlich ergeben der einheitliche Reaktionsablauf und die schonenden Reduktionsbedingungen selbst bei alkaliempfindlichen Steroiden, wie dem 8,14-Bisdehydroestron-3-methylether in einfacher Weise isolierbare, gut kristalline Rohprodukte in sehr guten Ausbeuten und in einer Qualität, die eine Weiterverarbeitung ohne .vorherige Reinigung erlaubt.

Das Neue besteht im wesentlichen darin, daß man ein Benzol-Methanol-Gemisch geeigneter Zusammensetzung, vorzugsweise 1:1, wobei die erfindungsgemäße Durchführung nicht nur auf das Mischungsverhältnis 1:1 beschränkt ist, als Reaktionsmilieu verwendet, das bei maximaler Steroidkonzentration mit einem Minimum an Natriumborhydrid und hoher Steroidspezifität in kurzer Zeit unter schonenden Bedingungen eine vollständige Reduktion von Estron—3-methyletherderivaten gestattet und damit Reaktionsprodukte von guter Qualität in hohen Ausbeuten liefert. Das dargelegte Verfahren unterscheidet sich vom dargestellten Stand der Technik durch die für derartige Verbindungen bisher nicht beschriebene hohe Steroidkonzentration, die für die wirtschaftliche Gestaltung einer technischen Durchführung eine wesentliche Voraussetzung bildet.

Die Wiederverwendung der aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum abdestillierten Benzol-Methanol-Mischungen und die Einsparung beträchtlicher Mengen Natriumborhydrids, sind weitere günstige ökonomische Faktoren des vorliegenden Verfahrens. Darüber hinaus stellt die einfache Isolierung der Estradiol-3-alkyletherderivate durch Einengen der Reaktionslösung und Absaugen des kristallinen Rohproduktes von hoher Qualität und einer Ausbeute von 95 bis 98 % einen wesentlichen technischen Vorteil dar.

Die Erfindung soll nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

d, l-8-Dehydroestradiol-3-^nethylether

300 g d,l-8-Dehydroestron-3^nethylether werden in 1,8 1 Benzol gelöst -und mit 1,8 1 Methanol versetzt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden bei Raumtemperatur 18 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Nach 30 bis 45 Minuten ist die Reduktion beendet. Die Reaktionslösung wird auf ein Viertel des Ausgangsvolumens im Vakuum

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eingeengt. Zu dem erhaltenen Kristallbrei werden 30 ml Eisessig in.300 ml Wasser unter Rühren zugesetzt und das restliche Benzol im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Destillationsrückstand wird mit Wasser versetzt und nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 300 g Rohprodukt von d,l-8-Dehydroestradiol-3-methylether mit einem Fp. 130 bis 138 ⁰C.

Beispiel 2

d,1-8,14-Bisdehydroestradiol-3^nethylether

100 g d,l-8,14-Bisdehydroestron-3-niethylether werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 7 g Natriumborhydrid 40 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit Essigsäure neutralisiert. Durch Absaugen des erhaltenen Kristallisats werden 100 g d,l-8,14-Bisdehydroestradiol-3^nethylether als Rohprodukt vom Fp. 98 bis 105 ⁰C und λ 310 nm: = 21 500 erhalten.

max

Beispiel 3

d,1-9(11)-Dehydroe stradiol-3-methylether

20 g d,l-9(11)-Dehydroestron-3-methylether ergibt nach Beispiel 1 19 g d,1-9(11)-Dehydroestradiol-3^nethylether als Rohprodukt mit einem Fp. 129 bis 137 °C und

λ 264 nm: = 17 500

max

Beispiel 4 d-Estradiol-3^3iethylether

10 g d-Estron-3-fliethylether werden in 100 ml Benzol und 100 ml Methanol gelöst urid unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,8 g Natriumborhydrid behandelt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach Beispiel 1 ergibt nach intensivem Trockenprozeß 9,5 g d-Estradiol-3-methylether als Rohprodukt vom Fp. 116 bis 121 ⁰C und /O_-T₀ = +76° (in Chloroform c = 1)

Beispiel 5

d,l-8-Dehydroestradiol-3-methylether

1 g d,l-8-Dehydroestron-3-roethylether wird in 7,2 ml Benzol gelöst und mit 3,6 ml Methanol versetzt. Dem Reaktionsgemisch werden 60 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 10 Minuten ist die Reduktion beendet und die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben

Ausbeute: 0,98 g d,l-8-Dehydroestradiol-3^nethylether vom Fp. 127 bis 135 ⁰C.

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Beispiel 6

d,1-8—Dehydroestradiol-3-methylether

0,5 g d,l-8-Dehydroestron-3-methylether werden in 3,5 ml Benzol gelöst, mit 7 ml Methanol versetzt und durch Zugabe von 0,35 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur reduziert. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet

Ausbeute: 470 mg d,l-8-Dehydroestradiol-3-methylether vom Fp. 128 bis 133 ⁰C.

Claims

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Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Reduktion von Estron-3-methyletherderivaten zu den entsprechenden Estradiol-3-methyletherderivaten unter Verwendung von Natriumborhydrid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Estronderivate von der allgemeinen Formel I, in welcher u eine ungesättigte oder gesättigte Bindung sein kann, in einem Benzo-Methanol-Gemisch, vorzugsweise 1:1, bei Raumtemperatur mit weniger als 0,6 Mol Natriumborhydrid pro Mol Estronderivat zu den entsprechenden Estradiolderivaten reduziert und die Reduktionsprodukte durch Einengen der Reaktionslösung in kristalliner Form isoliert.

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion von Estron-3-methyletherderivaten zu den entsprechenden Estradiol-3-methyletherderivaten unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel für Carbonylgruppen bekannt und hat sich als solches auf dem Steroidgebiet bewährt. Es zeichnet sich durch eine gute Stereospezifität aus, die im Falle von 17—Keto—14(X-Η—Steroiden vorwiegend zu 17ß-Hydroxysteroiden führt. Als Reaktionsmedien werden polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran-Wasser, Dimethylformamid-Wasser, Pyridin und Mischungen desselben vorgeschlagen. Für die Reduktion wird ein beträchtlicher Überschuß an Natriumborhydrid verwendet. Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 20 Minuten bei Methanol-Wasser-Gemischen und 24 Stunden bei Verwendung von Isopropanol als Reaktionsmilieu. Als Reaktionstemperaturen werden Werte von -30 ⁰C bis zu den Siedepunkten der Lösungsmittelgemische angegeben. Weniger polare Steroidketone, wie beispielsweise 8-Dehydro-Estron-3^nethylether, lassen infolge ihrer geringen Löslichkeit in den üblichen polaren Reaktionsmedien nur relativ geringe Steroidkonzentrationen zu und erfordern deshalb bei der technischen Durchführung der Reduktion erhebliche Reaktionsvolumina. Reaktionsbedingungen dieser Art ermöglichen nur einen geringen Stoffumsatz pro Reaktionsgefäß und sind ökonomisch unrentabel.

Geringe Steroidkonzentrationen und große Mengen der üblichen polaren Lösungsmittel, insbesondere Alkanole und Lösungsmittel-Wasser-Gemisch, bedingen einen beträchtlichen Überschuß an Natriumborhydrid, das bekanntlich durch diese Lösungsmittel bereits bei Raumtemperatur sehr schnell zersetzt wird und damit für die Reduk-