DE1813974A1 - Benzomorphanderivate - Google Patents

Benzomorphanderivate

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DE1813974A1
DE1813974A1 DE19681813974 DE1813974A DE1813974A1 DE 1813974 A1 DE1813974 A1 DE 1813974A1 DE 19681813974 DE19681813974 DE 19681813974 DE 1813974 A DE1813974 A DE 1813974A DE 1813974 A1 DE1813974 A1 DE 1813974A1
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DE
Germany
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methano
dimethyl
mixture
methoxy
lower alkyl
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DE19681813974
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English (en)
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Willy Leimgruber
Ernest Mohacsi
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Description

RAN 4001/86
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Benzomorphanderivate
Benzomorphane, von welchen viele eine bedeutende analgetische Wirkung aufweisen, wurden bisher durch saurekataJLyslerte Cyclisierung von 2~(4-Methoxybenzyl)-l,3,4-trialkyl-l,2i5iö-tetrahydropyridinen hergestellt, wobei man ein Gemisch von isomeren 1,2,^i^jSiö-Hexahydro-^iö,11-trialkyl-2,6-methano-3-ben2;azocin-8-olen erhielt. Diese Cyclisierung kann jedoch nur unter strengen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, d.h. bei Temperaturen von etwa l80°C., was im allgemeinen geringe Ausbeuten und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten zur Folge hat.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass eine säurekatalyslerte Cyclisierung unter wesentlich
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milderen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann als dies bisher möglich war, wenn man als Ausgangsmaterialien Pyridinverbindungeh verwendet, welche am Stickstoff mit einer elektronenanziehende-n Gruppe, d.h. mit einer Gruppe, welche die Basizität des Stickstoffatoms neutralisiert, substituiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzomorphanderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Tetrahydropyridinderivat der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder
1 2 "3
einen Acylrest; R die Gruppe -COR oder -SO2R-^;
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Aryl
und R^ eine niedere Alkylgruppe oder Aryl bedeutet, oder ein entsprechendes 4-Hydroxy-hexahydropyridinderivat, durch Behandlung mit einem sauren Katalysator cyclisiert, worauf man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
0 9 8 31/18 2 9 BAD ORIGINAL
—R
II
gewUnschtenfalls unter Abspaltung oder Abwandlung der Substituenten R und bzw. oder unter Umwandlung der Gruppe -OR in eine Hydroxygruppe weiter behandelt.
Die 4-Hydroxy-hexahydropyridinderivate, welche beim erfindungsgemässen Verfahren anstelle der Tetrahydropyridinderivate der Formel I verwendet werden können, kann man durch die allgemeine Formel
Ia
darstellen.
Unter niederen Alkylgruppen v/erden geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen verstanden, beispielsweise Methyl, AethyI, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl u. dgl.; "Aryl" be-
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deutet substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl. Unter Acylresten sind niedere Alkanoylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetylgruppe, und substituierte oder unsubstituierte Benzoyl- oder Naphthoylgruppen zu verstehen.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia können sowohl in Form der racemischen Gemische als"auch in Form der links- und rechtsdrehenden optischen Antipoden verwendet werden.
Besonders bevorzugt sind jene Ausgangsmaterialien der Formeln I und Ia,worin R eine der Gruppen -C-H, -c-nieder Alkyl und -SO?-nieder Alkyl bedeutet. Die Verwendung dieser Ausgangsmaterialien ist bevorzugt sowohl im Hinblick auf höhere Ausbeuten,als auch im Hinblick auf mildere Reaktionsbedingungen. .
Im Hinblick auf besonders hohe Ausbeuten (über etwa 90$) ist die Verwendung der N-Formyl-und N-Acetylderivate besonders bevorzugt. Ferner können· die N-Formyl- und N-Acetylgruppen aus den Cyclisierungsprodukten leicht und unter milden Bedingungen entfernt werden. Das nach Abspaltung der Formyl- oder Acetylgruppe erhaltene, am Stickstoff unsubstituierte Benzomorphan war bisher nur durch Entfernung von Alkylgruppen 'vom Stickstoff möglich, beispielsweise mittels eines Abbaus nach von Braun, was sehr scharfe Reaktionsbedingungen erfordert. .
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uI1I, !I'"1· "i;1:^!!;..",!!! *■'. !"^"llilliMl,!," li'i'llil
Die bei der Cyclisierung gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Benzomorphanderivate, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Zwischenprodukte, welche zur Herstellung von bekannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen, beispielsweise von Pentazocin, (2-Dimethylallyl-5j9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan) verwendet werden können, wobei die elektronenanziehende Gruppe aus dem Cyclisierungsprodukt entfernt wird, die erhaltene Verbindung an der Methoxygruppe demethyliert wird und das Stickstoffatom mit der Dimethylallylgruppe substituiert wird. Das Stickstoffatom kann beispielsweise auch durch die Cyclopropylmethylgruppe substituiert werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren" erhaltenen Produkte können auch in ein Gemisch von l,2,3ii)->5j6-Hexahydro-8-methoxy-3i6a,lla-trimethyl-2,6-methano-j5-benzazocin und !^,jJj^^ß-Hexahydro-8-methoxy-5,6a,llß-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin übergeführt werden, und zwar durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. ·
Die Verbindungen der Formel II können ebenfalls in Form ihrer racemischen Gemische bzw. in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen.
Die Verfahrensbedingungen, welche bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formeln I und Ia angewendet werden, hängen von der spezifischen Natur der elektronenanziehenden Gruppe R , von der Temperatur, der Zeit und der Menge und Art
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des verwendeten sauren Katalysators ab. Die Cyclisierung
kann bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa l60°G durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse erhält man jedoch bei Temperaturen zwischen etwa 500C und etwa 1000C, je nach der Art der verwendeten Säure, der elektronenanziehenden Gruppe und der Reaktionszeit.
Die Reaktionszeiten sind variabel und hängen von der Menge und Art des verwendeten sauren Katalysators, von der Art der elektronenanziehenden Gruppe und von der Temperatur ab. Wenn man beispielsweise als sauren Katalysator ein Gemisch von 50 Gewichtsteilen Phosphorsäure und 1 Gewichtsteil
konzentrierter Schwefelsäure verwendet, wird bei einer Temperatur von etwa 700C zum vollständigen Ablauf der Reaktion etwa ein halber Tag benötigt. Durch Anwendung höheren Temperaturen, beispielsweise von 100 bis l60°C, wird die
Reaktionszeit entsprechend verkürzt, währenibei Durchführung der Cyclisierung bei Temperaturen zwischen etwa 00C und etwa 50°C die Reaktionszeit auf bis zu 2-4 Tage verlängert wird. Durch Erhöhung der im Katalysator anwesenden Menge an- Schwefelsäure wird zwar die Reaktionszeit verkürzt, es werden jedoch dadurch auch die Ausbeuten beeinträchtigt. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht kritisch.und es wird selbst bei Verwendung von sehr geringen Katalysatormengen die
Cyclisierungsreaktion bewirkt. Durch Erhöhung der Katalysatormenge über 1 Mol pro Mol Ausgangsmaterial wird jedoch die
Reaktionszeit wesentlich verkürzt. 909831/152 9
Als Cyclisierungskatalysatoren können sowohl organische als auch anorganische Säuren, und zwar entweder einzeln oder im Gemisch verwendet werden. Diese .Säuren können in Gegenwart von Lösungsmitteln angewandt werden, die Verwendung von Lösungsmitteln ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Die Konzentration der Saure ist nicht kritisch, es werden aber zweckmässig die im Handel erhältlichen konzentrierten Säuren verwendet. Geeignete Säuren sind beispielsweise HCl, HBr, HJ, HF, HpSO^, HJPO^, FSO,H, Polyphosphorsäuren veresterte M Polyphosphorsäure, POCl.,, Lewissäuren, HCOOH, CH^COOH, Cl-^CCOOH, F-.CCOOH, p-Toluolsulfonsäure und dgl. Besonders bevorzugt sind Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure sowie Gemische,welche diese Säuren enthalten.
Die erfindungsgemässe Cyclisierung kann in einer
inerten Atmosphäre erfolgen, jedoch ist dies für die Durch-
führbarkeit des Verfahrens nicht erforderlich. ^
Die Cyclisierungsprodukte können erwünschtenfalls zwecks Abspaltung der elektronenanziehenden Gruppe weiterbehandelt werden, wie dies im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:
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Diese Umsetzung kann mittels eines Alkalihydroxyds in Methanol oder mittels einer Säure, beispielsweise Salzsäure, in Methanol durchgeführt werden. Das dabei- erhaltene Produkt, welches ein unsubstituiertes Stickstoffatom enthält, kann in bekannter Weise am Stickstoff substituiert werden. So kann beispielsweise der Stickstoff methyliert werden, indem man das am Stickstoff unsubstituierte Benzo-' morphan mit Formaldehyd und Wasserstoff über Raney-Nickel behandelt, wobei man bekannte Verbindungen erhält, welche pharmazeutisch verwendbar sind, z.B. als Analgetica, oder welche in bekannter Weise in andere Verbindungen mit pharmazeutischer Verwendbarkeit übergeführt werden können.
N-alkylierte Benzomorphane kann man auch dadurch erhalten, dass man die elektronenanziehende Gruppe, beispielsweise die Gruppe -C-H oder -C-nieder Alkyl des Cyclisierungs-Produktes gemäss der folgenden Reaktionsgleichung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
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■Ν—R
-nieder Alkyl
Palls man als Endprodukt nicht das racemische Gemisch sondern einen bestimmten optischen Antipoden erhalten will, so kann man so vorgehen,dass man entweder das racemische Gemisch"in einer Vorstufe oder das racemische Gemisch des Endprodukts selbst in bekannter Weise, z.B. über die Tarträte oder die Brucinsalze, in die optischen Antipoden aufspaltet. Zweckmässig wird schon das Ausgangsmaterial in die optischen Antipoden gespalten und es wird derjenige Antipode cyclisiert, welcher zum gewünschten optisch aktiven Endprodukt führt.
Die erhaltenen Cyclisierungsprodukte stellen meistens Gemische von Isomeren dar, wobei die Wasserstoffatome in den Stellungen 6 und 11 entweder α,α-Konfiguration oder α,β-Konfiguratlon aufweisen. Vorwiegend werden die Produkte mit α,α-Konfiguration erhalten und zwar meistens in einem Verhältnis von etwa 4:1.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln I und Ia können nach an sich bekanntem Verfahren erhalten werden. Beispielsweise erhält man, ausgehend von 2-(4-Methoxybenzyl)-3j4-dimethyl-l,2,5i6-tetrahydropyridin, durch Umsetzung mit Methy1-
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formiat die entsprechende N-Formylverbindung. Ebenfalls ausgehend von 2-(4-Methoxybenzyl)-;3,4-dimethyr-li2,5,6-tetrahydropyridin erhält man durch Acetylierung niit Essigsäureanhydrid in Pyridin oder durch Benzoylierung^ mit Benzoylchlorid die entsprechende N-Acetylverbindung bzw. die entsprechende N-Benzoylverbindung.
Das zur Herstellung dieser N-Formyl-, N-Acetyl- und N-Benzoylverbindungen erforderliche 2-(4-Me thoxybenzyl )-j5,4-dimethyl-l,2,5j6-tetrahydropyridin stellt eine neue Verbindung dar, welche wie folgt erhalten werden kann: 3>4-Lutidin wird mit p-Methoxybenzylchlorid umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt, 1- (4-Me thoxybenzyl) -J), 4-dime thy lpyridiniumchlorid, wird mit einem aus p-Methoxybenzylchlorid gebildeten Grignard-Reagenz behandelt. Das dabei erhaltene Produkt wird dann mit Natriumborhydrid in.einem alkalischen Medium zum 1,2-Di-(4-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin hydriert, letzteres in das Hydrochlorid übergeführt und dieses mit Wasserstoff in Gegenwart eines PalladiumkohLekatalysators zum 2-(4-Methoxybenzyl)-j5,4-dimethyl-l,2,5j6-tetrahydropyridin hydriert.
Beispiel 1
22 g 5,4-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-5>6-dihydrol(2H)-pyridincarboxyaldehyd werden unter Rühren einem Gemisch von Phosphorsäure (200 g ) und konzentrierter Schwefelsäure
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(4 g) zugesetzt und die erhaltene Mischung wird 17 Stunden lang unter Stickstoff auf 700C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, mit 400 ml Eiswasser verdünnt und mit Chloroform (3x150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 21,8 g (99$) eines Gemisches von 1, 4,5 * 6-Tetrahydro-6oc,lla-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-
3-benzazocin-3(2H)-carboxaldehyd und 1,-4,5,6-Tetrahydro-6a,llß-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin-3(2H)-carboxaldehyd. Durch Gasphasenchromatographie kann festgestellt werden, dass diese beiden Isomeren in einem Mengenverhältnis von etwa 4:1 vorliegen. Die Substanz hat einen Siedepunkt von Ι6θ-1β7°/θ,1 mm. Der hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-5,6-dihydro-l(2H)-pyridincarboxaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:
1 kg p-Methoxybenzylalkohol wird in 3ti Liter trockenem, thiophenfreiem Benzol aufgelöst und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wird in diese Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 200C Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem 113 ml Wasser aufgefangen wurden, werden 300 g wasserfreies.Magnesiumsulfat zu der Benzollösung zugesetzt. Die Lösung wird hierauf filtriert und das Benzol unter vermindertem Druck (Wasserbadtemperatur 3O0C) abgedampft. Man erhält rohes p-Methoxybenzylchlorid. Dieses Produkt kann entweder im rohen Zustand verwendet werden oder es kann vor der
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Verwendung destilliert werden (Siedepunkt 77-19°/l mm).
4j5O g rohes p-Methoxybenzylchlorid werden unter Rühren einer Lösung von 268 g 3,4-Lutidin in 800 ml Acetonitril zugesetzt. Die exotherme Reaktion kann dadurch eingeleitet werden, dass man einige Milliliter der Lösung mit einem gleichen Volumen Aceton kocht bis Kristallisation eintritt und dass man die dabei gebildeten Kristalle zum Impfen der Lösung verwendet. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das erhaltene Produkt wird mit 200 ml'Acetonitril gewaschen und dann.in einem Vakuumofen bei 50° über Nacht getrocknet."Das so erhaltene 1-(4-Me thoxyb'enzy l)->,4-dime thy 1pyridinium-Chlorid schmilzt bei 191-193° (SInterpunkf bei 188°) und nach Umkristallisation aus Aceton bei 192-193°. . ,l·-
Zu 60 g Magnesiumdrehspänen und 60 g Magnesiumpulver in ,einem Liter trockenem, am Rückfluss siedenden Aether, werden während 5 Stunden 156 g rohes p-Methoxybenzylchlorid in einem Liter trockenem .Aether unter Stickstoff zugesetzt. Das dabei erhaltene Grignard-Reagenz wird durch Glaswolle filtriert und unter Rühren rasch einer Suspension von l-(4-Methoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridiniumchlorid (236 g) in 2 Liter trockenem Aether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in eine Eis-Ammonium-Chloridlösung gegossen. Die Aetherschicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und der Aether abdestilliert.
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Man erhält auf diese Weise l,2-Di-(4-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2-dihydropyridln in Form eines rötlichen OeIs.
Einer Lösung von 241 g rohem l,2-Di-(4-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2-dihydropyridin und 350 ml IN Natriumhydroxyd in 540 ml Methanol werden während eines Zeitraums von 20 Minuten ohne Kühlung 25*4 g Natriumborhydrid portionenweise zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden am Rück-
fluss erhitzt, abgekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und die ^ sich ausbildende Oelphase mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und hierauf der Aetha· abdestilliert. Die Hauptfraktion destilliert zwischen 210 und 235°C/l mm. Das OeI wird in 500 ml trockenem Aether gelöst und zwecks Ueberführung der Base in das Hydrochlorid wird in die Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Hierauf wird der Aether von dem pastenförmigen Hydrochlorid dekantiert und es werden 300 ml Aceton ^ zugesetzt. Das Gemisch wird solange am Rückfluss erhitzt, ' bis sich das pastenförmige Salz verfestigt. Nach dem Filtrieren erhält man das lJ2-Di-(4-raethoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203-206°C.
5 g eines 10^-igen Palladium-Kohlekatalysators werden zu 38,8 g l,2-Di~(4-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid in 250 ml Methanol zugesetzt. 'Das Gemisch wird in einem Parr-Hydrierapparat unter Wasser-
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stoff bei einem Druck von 3,5 kg/cm 6 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Erhitzen mit 100 ml Aethylacetat zur Kristallisation gebracht. Das zuerst auskristallisierende Produkt schmilzt bei l45-l47°C. Eine weitere Menge an Kristallen erhält man dadurch, dass man das Aethylacetat abdampft und zu dem zurückbleibenden OeI Aether zusetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Methanol umkristallisiert und die vereinigten Fraktionen werden aus AethyIacetat-Methanöl umkristallisiert. Man erhält 2-(4~Methoxybenzyl)-;3>4- dimethy1-I*2,5i6-tetrahydropyridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 148-15OPC.
Eine Lösung von 21 g 2-(4-Methoxybenzyl)-j5i4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 90 ml frisch destilliertem Methylformiat wird unter Stickstoff (1.8 kg/cm ) 21 Stunden lang auf 60-62°C erhitzt. Hierauf wird das überschüssige Methylformiat unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 22 g rohen 3,4-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-5,6-dihydro-l(2H)-pyridincarboxaldehyd (Siedepunkt 15O-156°C/O,1 mm) erhält.
Beispiel 2
21,8 g eines Gemisches von l,4,5>6-Tetrahydro-6a,lloc- und llß - dime thyl-8-methoxy-2,6-me thano-3-benzazocin-j!> (2H) carboxaldehyd (Verhältnis 4s1) in wasserfreiem Tetrahydrofuran
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ÖAD ORIGINAL
(195 ml) wird tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,95 S) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (195 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Aethylacetat (100 ml) und Wasser (30 ml) tropfenweise versetzt. Die erhaltene Suspension wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert (Siedepunkt 138-l42°c/0,4 mm) wobei man ein rohes Gemisch von l,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy~3,6a,lla-trimethyl-2,G-methano-3-benzazocin und l,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-3,6a,llß-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in einem Verhältnis von etwa 4:1 erhält. Dieses Produkt hat einen Siedepunkt von H5~120°c/0,l mm.
Beispiel 3
12,1 g des rohen Gemisches der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindungen werden mit 48^-iger Bromwasserstoffsäure in Aceton behandelt, wobei man 12,9 g eines Gemisches der Hydrobromide von 1/2,3*4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-3*6α,llatrimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-3,6a,llß-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Schmelzpunkt von 230-2320C erhält. Durch mehrere Umkristallisationen aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether erhält man das reine 1,2,3,4,5,o-Hexahydro-S-methoxy-J,6a,lla-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrobrornid mit einem Schmelz-
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punkt von 235-2360C.
Beispiel 4
1*19 g eines rohen Gemisches v.on 1,4,5,6■'•Tetrahydro-6α,lla- und llß-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin-3(2H)-carboxaldehyd (Verhältnis 4:1) wird in 25 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung 10 ml einer 2,5 N wässrigen Hatriumhydroxydlösung zugesetzt werden. Hierauf wird 14 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und die erhaltene wässrige Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Drück erhält man ein rohes Gemisch von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-6ailla-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und 1,2,3*4,5*6-Hexahydro-8-methoxy-6a,llß~dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin. Dieses Produkt siedet bei 115-13O°C/CJ,O5 mm . Durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure erhält man ein Gemisch der Hydrobromide,aus welchem nach mehreren. Umkristallisationen aus einem Gemisch von Isopropanol/Aether reines l,2,3,4,5j6-Hexahydro-8-methoxy-6a,lladimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von l60-l62°C erhalten wird.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Benzomorphanderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydropyridinderivat der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe
1 2
oder einen Acylrest; R die Gruppe -COR oder
"5 2
SO2R^:, R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe
oder Aryl und R^ eine niedere Alkylgruppe oder - Aryl bedeutet,
oder ein entsprechendes 4-Hydroxy-hexahydropyridinderivat, durch Behandlung mit einem sauren Katalysator cyclisiert, worauf man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
II
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gewünschtenfalls unter Abspaltung oder Abwandlung der Substituenten R und bzw. oder unter Umwandlung der Gruppe -OR in eine Hydroxygruppe weiter behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 00C und etwa l60°C durchgeführt wird.
J5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 500C und etwa 1000C durchgeführt wird und dassals saurer Katalysator ein Gemisch von Phosphorsäure und Schwefelsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2. oder ~5> dadurch « gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial der Formel I 3>4-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-5,6rdihydro-l-(2H)pyridincarboxaldehyd verwendet wird.
5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclisierungsprodukt, welches ein Gemisch von 1,4,5*6-Tetrahydro-6a,lla-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-5-benzazocin-3(2H)-earboxaldehyd und l,4,5,6-Tetrahydro-6a,llß-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-5-benzazocin-^(2H)-carboxaldehyd darstellt, mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt wird, wobei man ein Gemisch von l,2,3,4,5,6-HexaJiydro-8~methoxy-3j6a,lla-trimethyl-2,6-methano-3-benzazQcin und l,2,3,4,5j6-Hexahydra-8-
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r 19 -
methpxy-3,6α,llß-trimethyl-2,ö-methano-J-benzazocin erhält.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclisierungsprodukt hydrolysiert, wobei man ein Gemisch von 1,2,3,4,5i6-Hexahydro-8-methoxy-6a,lla-dimetnyl-2,6-methano-3-benzazocin und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-6a,llß-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhält.
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ίο
Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel
N-R
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder
1 2 "3
einen Aeylrestj R die Gruppe, -COR oder -SO2R J R
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Aryl und R-^ eine niedere Alkylgruppe oder Aryl bedeutet.
-. Eine Verbindung nach Anspruch 9, worin R die Forrnylgruppe und R, R und R Methylgruppen darstellen.
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