DE2053310B2

DE2053310B2 - Verfahren zur herstellung von 14-anhydrobufalin

Info

Publication number: DE2053310B2
Application number: DE19702053310
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Chem Dr 6238 Hofheim Fntsch Werner Dipl Chem Dr 6232 Nauenheim Radscheit Kurt Dipl Chem Dr 6233 Kelkheim Stäche Ulrich Dipl Chem Dr 6238 Hofheim Haede
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1970-10-30
Publication date: 1973-07-05
Also published as: CS167333B2; SE364269B; HU162808B; PL81407B1; DE2053310A1; DK126939B; FI48076C; AT310360B; CH559217A5; BE774716A; FI48076B; CA951721A; NL7114652A; GB1363293A; IL38029A0; FR2113458A5; IL38029A; US3753980A; DE2053310C3

Description

(I)

HO

in einer Reaktionsfolge von 20 Stufen aus 14a-Hydroxycortexolon zu synthetisieren (J. Amer. Chem. Soc. 91, 1228 [1969]). Anhydro-bufalin ist auch aus Digitoxigenin hergestellt worden (Chem. Commun. 2, 93 [1970]). In beiden Fällen betragen die Ausbeuten etwa 1%, bezogen auf das jeweilige Ausgangsmaterial.

Es wurde nun gefunden, daß man mit guter Ausbeute Anhydro-bufalin herstellen kann, wenn man 3 - Keto - 21 - hydroxy-J*-^l4J0 - cholatriensäure-21-lakton (II) katalytisch mit Palladium in Gegenwart von Alkali oder schwachen organischen Basen bei niederen Temperaturen hydriert, das erhaltene 3-Keto-21 - hydroxy - 5ß - chola -14,20 - diensäure - 21 - lakton (III) mittels elementarem Schwefel in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel dehydriert und das erhaltene 14-Anhydrobufalon (IV) mittels Trimethylphosphit in Isopropanol in Gegenwart von Iridium(lV)-chlorwassersloffsäure als Katalysator zum 14-Anhydrobufalin (I) reduziert.

Das Verfahren verläuft nach dem Formel schema:

(III)

20

Es ist bereits bekannt, 14-Anhydrobufalin-3ß-Hydroxy-14,20,22-bufatrienolid

(IV)

(Π)

HO

Das Ausgangsmaterial wird aus 3-Äthoxy-21,21-dimethoxy-20-oxo-zl³-'ⁱ'¹⁴-pregnatrien, wie im präparativen Teil beschrieben, hergestellt. Die katalytisch^: Hydrierung von (U) kann mit Palladium in Gegenwart von Alkali, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erfolgen, vorteilhaft arbeitet man jedoch mit organischen Basen, vorzugsweise mit Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Pyridin. Die Hydrierung wird bei niederen Temperaturen, etwa zwischen 0 und 3O⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur vorgenommen. An Stelle von Pyridin können auch andere organische Basen wie tert.-aliphatische Amine, z. B. Triäthylamin, verwendet werden.

Die Dehydrierung zum Laktonring erfolgt mil elementarem Schwefel in einem hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise p-Cymol oder Diphenyläther, bei Temperaturen zwischen 170 und 21O⁰C.

In der so erhaltenen Verbindung IV wird nun die 3-Keto-Gruppe zur 3/i-Hydroxy-Gruppe nach der bekannten Methode von Hen best (Proc. Che. Soc.

1964, 361) reduziert. Hierbei arbeitet man mit Trimethylphosphit in Tsopropanol in Gegenwart von Iridium(IV)-chlorwasserstoffsäure als Katalysator.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorteilhaft und überraschend. Es war z. B. nicht vorauszusehen, daß die katalytische Hydrierung der Doppelbindung in 4-Stellung in der Verbindung (II) ohne gleichzeitige Hydrierung der anderen Doppelbindungen, insbesondere der Enollakton-Doppelbindung durchführbar ist und daß sie sogar in sehr guter Ausbeute zur gewünschten 5/i-H-Verbindung (III) führen würde. Weiterhin ist es überraschend, daß die Reduktion der Ketogruppe nach H e η b e s t, die unter stark sauren Bedingungen verläuft, nicht zu einer Verschiebung der

14,15-Doppelbindung zu der thermodynamisch stabileren /I^8j4-Verbindung führt, sondern in nahezu quantitativer Ausbeute 14-Anhydrobufalin ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine vereinfachte und rationelle Herstellung von 14-Anhydro-bufalin. Die Gesamtausbeute, ausgehend von dem leicht zugänglichen 3-Oxo-21-hydroxy-/1*¹⁴'²⁰-cholatriensäure-21-lakton beträgt 45%.

14-Anhydrobufalin ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Resibufogenin und Bufalin, welche zu den am stärksten herzwirksamen Steroiden, die in der Natur vorkommen, gehören. Bufalin eignet sich besonders zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, hat jedoch bisher wegen der schwierigen Zugänglichkeit nur wenig Eingang in den Arzneimittelschatz gefunden. Die überführung von Anhydrobufalin in Bufalin ist aus J. Am. Chem. Soc. 91, 1228 (1969), bekannt.

Beispiele

1. 3-Oxo-21-hydrox>-5|3-J^14>20-choladiensäure-21-lacton (III)

250 mg 10%iger Pd/CaCO₃-Katalysator werden in 100 ecm Methylenchlorid -I- 1 ecm Pyndin 2 Stunden unter Wasserstoff geschüttelt. Dann werden erneut 250 mg Katalysator und danach 2,5 g 3-Oxo-21-hydroxy-d*^>l4'²⁰-cholatriensäure-21-lacton (II) zugesetzt. Nach einer Gesamtaufnahme von 233 ecm H₂ in 7,5 Stunden (Hauptaufnahme innerhalb 3 Stunden) werden die Lösungsmittel im Rotationsdampfer abdeslilliert. Der Rückstand wird in wenig Aceton suspendiert und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisicrt. Ausbeute 2,2 g (87%); Schmp. 204 bis 205⁰C.

2. 14-Anhydrobufalon (IV)

500mg3-Oxo-21-hydroxy-5|S-zl^l420-choladiensäure-21-lacton werden mit 2,5 g Schwefelpulver in K) ecm p-Cymol unter Stickstoff 3 Stunden lang am Rückfluß erwärmt (Badtemperalur 190'C). Anschließend wird das p-Cymol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Aceton ausgekocht. Der größte Teil des Schwefels bleibt ungelöst, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an 10 g Kieselgel chromatographiert. Die Eluate mit Benzol + Methylenchlorid (1 -I- 1) enthalten zunächst das Ausgangsmaterial (135 mg), dann folgt mit Methylenchlorid das 14-Anhydro-bufalon, das aus wenig Aceton zur Kristallisation gebraucht wird. Ausbeute: 200 mg (= 55%), Schmp. 234 bis 237*C.

3. 14-Anhydrobufalin (I)

50 mg 14-Anhydrobufalon werden in 1 ecm Dioxan und 2 ecm Isopropanol, das 15% Wasser enthält, mit 0,3 ecm Trimethylphosphit und 5 mg Iridium(lV)-chlorwasserstoffsäure 72 Stunden lang am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt (Badtemperatur etwa KK)¹ C). Anschließend werden 5 ecm Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch mit 2n-Sodalösung auf pH 6 eingestellt und im Rotationsverdampfer eingeengt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 47 mg (= 94%); Schmp. (des teilweise amorphen Rohprodukts) 100 bis 11O⁰C; UV (Methanol) X_max = 300 ηΐμ, _e = 5500.

Herstellung des Ausgangsstoffes II
a) 3,21-Dioxo-20-methylen-J^4l4-pregnadien

2 g Natriumhydrid werden unter Rühren in Stick-Stoffatmosphäre allmählich in 35 ecm Dimethylsulfoxid eingetragen. Es wird langsam auf 75° C erwärmt und 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Danach werden bei etwa 5° C in kleinen Anteilen 26,5 g Triphenyl-methyl-phosphoniumbromid (bei 120° C

ίο und 0,01 Torr über P₄O₁₀ getrocknet) und 70 ecm Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird mit 10 g 3-Äthoxy-21,21-dimethoxy-20-oxo- J^3>5l4-pregnatrien (beschrieben inTetrahedron Letters 1969, 3034) versetzt, 26,5 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt und nach dem Abkühlen in 700 ecm Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und in Benzol/Hexan (1:2) an 100 g AI2O3 (basisch, Aktiv.-Stufe II) chromatographiert. Die ersten Anteile des Eluats enthalten 3-Äth-

oxy - 21,21 - dimethoxy - 20 - methylen - A^iSM - pregnatrien (etwa 9 g) als öl, das nach Zugabe von Methanol kristallisiert. Das Kristallisat (etwa 7 g) wird abgesaugt, in 42 ecm Aceton + 21 ecm Methanol gelöst, mit 1,4 g p-Toluolsulfonsäure in 7 ecm Wasser versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Aus der Hydrolyselösung fällt das 3,21-Dioxo-20-methylen-J*¹⁴-pregnadien aus und wird nach Abkühlen abfiltriert. Ausbeute: 4,1 g (50%); Schmp. 191 bis 194°C. Zur Analyse wird aus Aceton umkristallisiert; Schmp.

201 bis 204⁰C.

b) 3-Oxo-21-hydroxy-J⁴¹⁴-²⁰cholatriensäure-21-lacton (II)

3,45 g 3,21-Dioxo-20-methylen-J⁴¹⁴-pregnadien werden in 35 ecm Tetrahydrofuran und 35 ecm Methanol mit 5,25 ecm Malonsäuredimethylester und einer Natriummethylat-Lösung, hergestellt aus 35 mg Na + 3,5 ecm Methanol, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 0,1 ecm Eisessig neutralisiert, mit 120 ecm Wasser versetzt und im Vakuum (Rotationsverdampfer) von den Lösungsmitteln befreit. Das Addukt setzt sich in halbfester Form ab, so daß das Wasser abgegossen werden kann. Dann wird der überschüssige Malonsäuredimethylester im Vakuum bei 70⁰C vertrieben und der Rückstand in Äther gelöst. Nach Reinigung der Ätherlösung mit Kohle werden 200 ecm η-Hexan zugegeben. Beim Einengen des Filtrats (Rotationsverdampfer) scheidet sich das Isomeren-Gemisch des 23-Carbomethoxy-3,21 - dioxo - J⁴¹⁴ - choladiensäure - 21 - methylesters amorph ab: 4,0 g; Schmp. 13O⁰C (aus Äther). Der amorphe Ester wird in 40 ecm THF mit 80 ecm 0,5n-NaOH unter Rückfluß erhitzt. Nach 5 Minuten und weiteren 30 Minuten werden jeweils 80 ecm Wasser zugegeben. Es wird noch 1 Stunde gekocht, anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert (etwa pH 3) und im Vakuum (Rotationsverdampfer) eingeengt, wobei sich die 23-Carboxy-3,21-dioxo-J⁴¹⁴-choladiensäure abscheidet. Die im Exsikkator getrocknete rohe Dicarbonsäure wird zur Decarboxylierung in 10 ecm Pyridin 2,5 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Der Rückstand wird in 30 ecm Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit η-Hexan versetzt und eingeengt (Rotatiom verdampfer). Es werden 2,8 g 3,21 -Dioxo- J⁴¹⁴-choladiensäure erhalten, Schmp. 185 bis 190⁰C (nach Chromatographie an Kieselgel und Kristallisation aus Essigester). Zum Ringschluß werden die erhaltenen

2,8 g Säure in 250 ecm Toluol mit 150 mg p-Toluolsulfonsäurc 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei der Kühler im Dampfraum eine Soxhlethülse mit CaSO₄ enthält. Die Toluollösung wird mit verdünnter Na₂CO₃-Lösung ausgeschüttelt, mit Na₂SO₄ getrocknet und durch 2 g Kieselgel filtriert. Der im Vakuum erhaltene Rückstand kristallisiert aus Äther. Ausbeute: 1,89 g (49%) II vom Schmp. 215 bis 228°C (aus Aceton). Zur Analyse wird noch zweimal aus Aceton umkristallisiert; Schmp. 225 bis 228° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxy-14,20,22 - bufatrienolid(14 - Anhydrobufalin), d adurch gekennzeichnet, daß man 3 - Keto - 21 - hydroxy - J⁴·¹⁴-⁰ - cholatricnsäure-21-lakton katalytisch mit Palladium in Gegenwart von Alkali oder schwachen organischen Basen bei niederen Temperaturen hydriert, das erhaltene 3 - Keto - 21 - hydroxy - 5ß - chola - 14,20 - diensäure-21-Iakton mittels elementarem Schwefel in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel dehydriert und das erhaltene 14-Anhydrobufalon mittels Trimethylphosphit in Isopropanol in Gegenwart von Iridium(IV)-chlorwasserstoffsäure als Katalysator zum 14-Anhydrobufalin reduziert.

Ov/