DE1243679B

DE1243679B - Verfahren zur Veresterung tertiaerer Steroid-17-Alkohole

Info

Publication number: DE1243679B
Application number: DESCH36156A
Authority: DE
Inventors: Dr Paul-Eberhard Schulze
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-11-25
Filing date: 1964-11-25
Publication date: 1967-07-06
Also published as: GB1115348A; FR1489020A; US3525755A; CH465601A; NL6515172A

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int.d:

C07c C O 7 J

Deutsche Kl.: 12o-25/o/.^

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Sch36156IVb/12o
25. November 1964
6. Juli 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener Ester tertiärer Steroid-17-Alkohole mit Polycarbonsäuren.

Die Herstellung derartiger tertiärer, insbesondere Halbester von Steroidalkoholen ist ein bisher in einem Fall nur unbefriedigend, sonst aber nicht gelöstes technisches Problem.

In der canadischen Patentschrift 640 833 wird zwar die Herstellung des 17*-Hydroxyprogesteron-hemisuccinates durch längeres Erhitzen des Steroidalkohols mit Bernsteinsäure—Bernsteinsäureanhydrid in Benzol beschrieben, doch fehlen jegliche physikalischen Daten des Endprodukts. Theoretisch mag das Verfahren durchführbar scheinen, da Bernsteinsäure ein Anhydrid bildet. Nach den Versuchen des Erfinders verhindert jedoch gerade die Bildung des inneren Anhydrids bei der Bernstein- und auch der Glutarsäure die Veresterungsreaktion. Bei längerkettigen Polycarbonsäuren ist das Verfahren nicht durchführbar. Völlig ungeeignet ist es auch von vornherein bei all den Verbindungen, die unter den harten Reaktkmsbedingungen der genannten Veresterungsmethode nicht beständig sind, z. B. Hydrocortison und ähnliche Substanzen mit empfindlicher Seitenkette.

Gemäß der Erfindung werden nun Ester tertiärer Steroid-17-Alkohole mit Polycarbonsäuren hergestellt, indem man die Steroidverbindungen — sie können außer der tertiären 17-Hydroxylgruppe insbesondere noch weitere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen, Doppelbindungen, gesättigte und ungesättigte ein- oder zweiwertige aliphatische Reste, Alkoxy- und Ketogruppen enthalten — vorzugsweise in einem gegenüber den Reaktionskomponenten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter etwa 30⁰C mit einer Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und der Polycarbonsäure umsetzt. Die nicht an der Reaktion beteiligten Carboxylgruppen solcher Polycarbonsäuren, die zur Bildung innerer Anhydride befähigt sind, werden intermediär blockert, z. B. durch Veresterung mit leicht abspaltbaren Alkoholen. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, und es werden gewünschtenfalls die tertiären 17-Ester — je nach der Art der Substituenten im Acyloxyrest — mit physiologisch vertretbaren Säuren bzw. Basen in die entsprechenden Salze übergeführt.

Für die erfindungsgemäße Umsetzung besonders geeignet sind unverzweigte Dicarbonsäuren mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen. Die Veresterung läuft unter chemisch außerordentlich schonenden Bedingungen so ab. In einem geeigneten Lösungsmittel vermischt man unter Eiskühlung die Polycarbonsäure mit Trifluor-Verf ahren zur Veresterung tertiärer Steroid-17-Alkohole

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Paul-Eberhard Schulze, Berlin

essigsäureanhydrid. Hierbei bildet sich ein gemischtes Anhydrid. In einigen Fällen kann die Bildung des gemischten Anhydrids direkt verfolgt werden, da die Polycarbonsäuren, ζ. B. in Benzol, unlöslich sind, das gebildete gemischte Anhydrid jedoch löslich ist. Im allgemeinen ist die Bildung des gemischten Anhydrids nach kurzer Zeit beendet, und es hat sich ein von dem gewählten Mischungsverhältnis abhängiges Gleichgewicht eingestellt. Nun wird das zu veresternde Steroid zugegeben, und unter Stickstoff bleibt das Reaktionsgemisch im allgemeinen nicht über 3 Stunden und bei meist nicht mehr als 3O⁰C stehen.

Die Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. im Fall der Umsetzung mit Polycarbonsäuren mit noch freien Carboxylgruppen durch Ausschütteln mit Sodalösung und Ansäuern der wäßrigen Phase, im Fall der Umsetzung mit Halbestern durch Chromatographie zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial.

Als Lösungsmittel für die Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung können sowohl mit Wasser mischbare, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, als auch mit Wasser nicht mischbare, wie Benzol, verwendet werden.

Die gemäß der Erfindung herstellbaren Ester dienen als Zwischenprodukte in der Arzneimittelsynthese. Einige der neuen Verbindungen sind auch selbst durch eine starke biologische Aktivität ausgezeichnet. Sie zeigen insbesondere Gelbkörper-Hormonwirkung.

Von besonderem biologischem Interesse ist femer die Wasserlöslichkeit geeigneter Salze der mit einer Polycarbonsäure veresterten Steroide.

Je nachdem, ob die zur Veresterung verwendete Säure noch eine weitere saure oder basische Gruppe

709 609/461

enthält, kann allgemein die Wasserlöslichkeit über z. B. ein Natriumsalz oder ein Hydrochlorid erreicht werden.

Beispiel 1

884 mg Adipinsäure werden in 5 ml Benzol suspendiert. Zur Wasserentfernung werden 2 ml Benzol abdestilliert. Anschließend wird auf etwa +5⁰C abgekühlt und 1,27 g Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach weiteren 20 Minuten werden 500 mg 17a-Hydroxyprogesteron zugegeben, die sich unter leichter Gelbfärbung der Lösung auflösen. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend tropft man unter Rühren in. 50 ml Eiswasser ein. Unter Eiskühlung wird mit Natronlauge neutralisiert, mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Hierbei fällt zunächst eine ölige, nach längerem Rühren aber kristalline Verbindung an. Sie wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 350 mg 17<x-Hydroxyprogesteron-17-hemiadipinat, Schmelzpunkt: 196 bis 199⁰C. Nach Umkristallisieren aus Aceton werden 137 mg reine Substanz, F. 202 bis 203,5° C, erhalten.

Beispiel 2

9,25 g Adipinsäure werden in 50 ml Benzol suspendiert und das Benzol zur Wasserentfernung teilweise abdestilliert. Nach Abkühlen auf etwa +5⁰C werden 9,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Es wird 20 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun werden unter erneuter Eiskühlung 5 g 19-Nor-17oc-hydroxyprogesteron zugegeben. Es wird 2V₂ Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend in 100 ml Eiswasser eingerührt. Mit Natronlauge wird auf pH 8 eingestellt, mit Äther extrahiert, der Sodaauszug mit der wäßrigen Phase vereinigt und mit Salzsäure angesäuert. Die Fällung enthält sowohl das Hemiadipinat wie auch die freie Adipinsäure. Die gesamte Fällung wird abgesaugt und zur Entfernung der Adipinsäure mit reichlich Wasser gewaschen. Ausbeute: 5 g W-Nor-nÄ-hydroxyprogesteron-n-hemiadipinat, 71 °/_c der Theorie, F. 150 bis 155⁰C. Nach Umkristallisieren aus Aceton verbleiben 3,2 g mit einem Schmelzpunkt von 167,5 bis 168°C.

Beispiel 3

4,04 g Adipinsäure werden in 25 ml Benzol suspendiert und das Benzol zur Wasserentfernung teilweise abdestilliert. Unter Eiskühlung werden 4,13 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, wobei innerhalb von 20 Minuten eine klare Lösung eintritt. Es wird weitere 20 Minxiten nachgerührt und anschließend 2,5 g Hydrocortison zugegeben. Nach 2stündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das gesamte Reaktionsgemisch in so viel vorgelegte 2n-Natronlauge eingerührt, daß sich gerade pH 8 einstellt Die eisgekühlte wäßrig-alkalische Phase wird mit Äther extrahiert und dann die wäßrige Phase vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Hierbei tritt zunächst eine ölige Abscheidung ein. Nach längerem Rühren wird die Substanz fest, sie wird abgesaugt und zur Entfernung überschüssiger Adipinsäure reichlich mit Wasser nachgewaschen. Ausbeute: 1,5 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden. 500 mg Hydrocortison-17-hemiadipinat,
203,5⁰C, erhalten.

Schmelzpunkt 201

Beispiel 4

5 g 19-Nor-17«-hydroxyprogesteron werden, wie in dem vorhergehenden Beispiel beschrieben, mit 10,55 g Korksäure und 9,07 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und analog aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Aceton werden 2,24 g reines 19 - Nor - 17λ - bydroxyprogesteron -17 - hemisuberat, Schmelzpunkt 142 bis 143,5° C, erhalten.

Beispiel 5

3,99 g Bernsteinsäure-monomethylester werden in 25 ml Benzol gelöst und das Benzol zur Wasserentfernung teilweise abdestilliert. Unter Eiskühlung werden 4,5 ml Trifluoressigsäureanbydrid zugegeben und 20 Minuten nachgerührt. Der bei der Eiskühlung

ao ausgefallene Bernsteinsäure-monomethylester löst sich min wieder auf. Anschließend werden ebenfalls unter Eiskühlung 2,5 g 17Ä-Hydroxyprogesteron zugegeben und 2V₂ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Vakuum wird dann bis zur Hälfte eingeengt, Äther

»5 zugegeben und die Ätherphase mit Wasser und Sodalösung erschöpfend gewaschen, anschließend wird getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 4,13 g 17«> Hydroxyprogesteron- 17-hemi-bernsteinsäureme thylester.

Die Substanz wird in Isopropyläther gelöst, vom Schwerlöslichen (nicht umgesetztes Ausgangsmaterial) abfiltriert und über Silicagel chromatographiert. Die Reinfraktionen werden vereinigt und nochmals aus Methanol umkristallisiert, Ausbeute: 860 mg, SchmelzpunktlO8bislO9°C.

Beispiel 6

Wie im Beispiel 5 beschrieben, werden 5 g 19-Nor-17(X-hydroxyprogesteron mit 10 g Adipinsäure-monomethylester und 7,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt. Nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Methanol werden 1,2 g reines 19-Nor-17«-hydroxyprogesteron-17-hemi-adipinsäuremethylester, Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C, erhalten.
45

Beispiel 7

Wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 1 g 17<x-Äthinyl-19-nor-testosteron mit 884 mg Adipinsäure und 1,27 g Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und analog aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Aceton werden 650 mg reines 17a:-Äthinyl-19-nor-testosteron-17-hemiadipinat erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Veresterung tertiärer Steroid-17-Alkohole, die zusätzlich insbesondere weitere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen, Doppel-

Windungen, gesättigte und ungesättigte ein- oder zweiwertige aliphatische Reste, Alkoxy- und Ketogruppen enthalten können, mit Polycarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die tertiären Steroid-17-Alkohole — vorzugsweise in einem gegenüber den Reaktionskomponenten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter etwa 30° C — mit einer Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und Polycarbonsäure umsetzt, wobei die

5 6

nicht an der Reaktion beteiligten Carboxylgruppen baren Säuren bzw. Basen in die entsprechenden

solcher Polycarbonsäuren, die zur Bildung innerer Salze überführt.

Anhydride befähigt sind, intermediär blockiert

werden, das Reaktionsgemisch in an sich bekannter In Betracht gezogene Druckschriften:

Weise aufarbeitet und gewünschtenfalls die ter- 5 Journ. Chem. Soc. (London), 1949, S. 29 und 76ff.;

tiären 17-Ester—je nach der Art der Substituenten Journ. Am. Chem. Soc, 73, S. 860 (1951);

im 17-Acyloxyrest — mit physiologisch vertret- Nature, 164, S. 705 (1949).

709 609/461 6.67 © Bundesdruckerei Berlin