DE1244775B - Verfahren zur Herstellung von 5beta-H-6-Keto-14alpha-delta 7-hydroxysteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5beta-H-6-Keto-14alpha-delta 7-hydroxysteroiden

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DE1244775B
DE1244775B DE?H37774A DEH0037774A DE1244775B DE 1244775 B DE1244775 B DE 1244775B DE H0037774 A DEH0037774 A DE H0037774A DE 1244775 B DE1244775 B DE 1244775B
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DE?H37774A
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English (en)
Inventor
Dr Peter Hocks
Dr Ulrich Kerb
Dr Rudolf Wiechert
Dr Andor Fuerst
Dr Andre Furlenmeier
Dr Albert Langemann
Dr Guy Waldvogel
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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Description

NDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES ΆΝ& PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
C 07 J
Deutsche K].: 12 ο-25/02
Nummer. 14 775
Aktenzeichen: :, Ii 37774IV b/12 ο
Anmeldetag: 7:4. September 1965
Auslegetag: 20. Juli 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5/?-H-6-Keto-14a-J7-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel
R3
OH
R2O
worin R1 und R2 Wasserstoff oder einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest oder, wenn OR2 /S-konfiguriert ist, Ri und R3 gemeinsam auch eine Alkylengruppe bedeuten und wobei der Substituent in 3-Stellung α- oder ^-ständig sein kann und worin ferner R3
— COCH3 — CH — CHO
CH3
wobei die Aldehydgruppe frei oder in funktionell abgewandelter Form vorliegen kann.
— CH COOZ
CH3
— CH — (CHa)3 — CH — (CHa)1 CH3
-CH-(CHa)3-C(CHa)2 CH3 OY
— CH — CH — (CH2)* — CH(CHs)2 CH3 OY
— CH — CH — (CH2)S — C(CH3>2 CH3 OY OY
— CH — (CHa)2 — COOZ
CH3
Verfahren zur Herstellung von 50-H-6-Keto-
14«-^7-hydroxysteroiden
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Peter Hocks,
Dr. Ulrich Kerb,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin;
Dr. Andor Fürst,
Dr. Andre Furienmeier, Basel; Dr. Albert Langemann, Binningen; Dr. Guy Waldvogel, Riehen (Schweiz)
— C-CH-C
I I 		: = C-C(CHg)2
I
CH3OY OY
oder
— CH — CH — CH = CH — C(CHs)2
I I
CH3 OY
OY
und Z Wasserstoff oder einen Alkylrest und Y Wasserstoff, einen Acylrest oder Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5u-H-6-Keto-J7-14-desoxysteroid der allgemeinen Formel
RiO
R2O
worin'Ri, R2 und Ra die obengenannte Bedeutung
709 617'SSO
besitzen, mit Selendioxyd in einem Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden anwesende Acylreste verseift bzw. Ätherreste oder den Alkylenrest abspaltet oder freie Hydroxylgruppen acyliert oder verethert.
Als Acylreste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure oder Undecylsäure. Selbstverständlich können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Trimethylcssigsäure, n-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäurc, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Adipinsäure.
Bedeuten Ri und R2 einen Alkylrest, so seien vorzugsweise genannt der Methyl-, Äthyl- oder Tetrahydropyranylrest.
A. Schubert, J. prakt. Chem., 26 (1964), S. 159; H. B. Hen best, J. chem. Soc, (1957), S. 4596 und N. L. All ing er, J. Org. ehem., 26 (1961), 3626 beschreiben in den zitierten Publikationen die unter sauren oder alkalischen Reaktionsbedingungen staltfindende Isomerisierung von 5ß - H - 6 - Ketosteroiden zu den entsprechenden 5ra-H-6-Ketosteroiden, woraus hervorgeht, daß für 6-Ketosteroide die A/B-trans-Ringverknüpfung als die stabilere Form angenommen werden muß.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es also möglich, 2,3-disubstituierte 14a-Hydroxy-6-keto-7-dehydrosteroide mit einer A/B-cis-Ringverknüpfung herzustellen durch einfache 14-Hydroxylierung der entsprechenden A/B-trans-verknüpften 14-Desoxysteroide, die überraschenderweise mit einer Isomerisierung der A/B-trans-Verknüpfung verbunden ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt in einem Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen oder alicyclischen Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Essigsäure. Die gleichzeitige Hydroxylierung und Umlagerung erfolgt vorzugsweise bei 50 bis 120° C, kann aber auch bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen durchgeführt werden.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit als Insektenmetamorphosehormone aus. Daneben zeigen sie tiefgreifende Beeinflussungen des Zellstoffwechsels bei anderen Lebewesen, insbesondere auch bei Warmblütern. Ferner werden Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet. Hieraus ergibt sich eine vielfache technische Verwertbarkeit, beispielsweise als Pharmazeutika in der Hormon- und Veterinärmedizin oder als Schädlingsbekämpfungsmittel im Pflanzenschutz. Außerdem dienen die Verfahrensprodiikte als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneioder auch Pflanzenschutzmittel.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1 g dT-Cholesten-2/<,3/9-diol-6-on-2-acctat in 100 ecm absolutem Dioxau wird auf 8O0C erwärmt und unter Rühren · innerhalb von 30 Minuten zweimal mit je 1 g frisch sublimiertem Selendioxid versetzt und dann weitere 21Iz Stunden bei 8O0C gerührt. Anschließend wird das heiß filtrierte Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und in Methylenchlorid gelöst.. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält so J7-Koprosten-2/?,3/3,14«-triol-6-on-2-acetat, das nach Umkristallisieren aus Diäthylälher bei 233 bis 235°C schmilzt.
Das bisher nicht beschriebene Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von Ug 17-Cholcsten-3/3-ol-6-on in 250 ml Pyridin gibt man bei O0C 15 g p-Toluolsulfonsäure. Das Rcaktiorsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Di»sopropyläther ·,'7 - Cholcsten - 3ß - öl - 6 - on - tosylat vom Schmelzpunkt 153 bis 1540C.
4 g J7-Cholesten-3/?-ol-6-on-tosylat werden in 200 ml Dimethylformamid mit 1 g Lithiumbromid und 1,5 g Lithiumcarbonat 5 Stunden auf 1200C erhitzt, Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, säuert mit Salzsäure schwach an, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und löst ihn in Methylenchlorid. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält so /!27-Cholestadien-6-on, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
Das vorstehend erhaltene /|'2-7-Cholestadien-6-on wird in 250 ml Essigsäure bei 6O0C gelöst. Man gibt nacheinander 3,9 ml Wasser, 3,1 g Silberacetat und 2 g feingemörsertes Jod hinzu und hält das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren weitere 5 Stunden auf 60"C. Nun versetzt man mit einem Überschuß an Kochsalz, rührt für weitere 5 Minuten und filtriert. Das tiefrote Filtrat wird im Vakuum zur Trockne ' eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält nach Umkristallisation des isolierten Rückstandes aus Diisopropyläther d7-Cho!esten-2/3,3ß-diol-6-on-2-acetat vom Schmelzpunkt 212 bis 213,5CC.
Beispiel 2
1 g J7-Cholesten-2/?,3/?-diol-6-on-diacetat (F. 196 bis 198"C; hergestellt aus dem 3-Monoacetat durch Veresterung) wird analog Beispiel 1 hydroxyliert. Man erhält nach Umkristallisalion aus Hexan oder Diisopropyläther Δ7 - Koprosten - 2β,3βΛ4α - triol-6-on-2,3-diacetat vom Schmelzpunkt 189 bis 191"C.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 werden 500 mg <I7-Cholcstcn-2,3,3/5-diol-6-on (187 bis 1890C; hergestellt aus dem 3-Monoacetat durch Verseifung) in 14a-Stellung hydroxyliert. Nach Umkristallisieren des isolierten Rohproduktes aus Äther—Hexan erhält man /IT-Koprosten-2/?,3/?,14a-triol-6-on vom Schmelzpunkt 195 bis 200°C.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von 5/i-H-6-Keto-J7-14o-hydroxystcroiden der allgemeinen Formel
    RiO
    R2O
    worin R1 und R2 Wasserstoff oder einen Vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest oder, wenn ORä /^-konfiguriert ist, Ri und Ri gemeinsam auch eine Alkylengruppc bedeuten, und wobei der Substituent in 3-Stellung α- oder ^-ständig sein kann und worin ferner R«
    — COCH3 — CH — CHO
    CH3
    (wobei die Aldehydgruppe frei oder in funktionell abgewandelter Form vorliegen kann)
    — CH COOZ
    CH1
    — CH — (CH2):! — CH — 1
    CH3
    — CH — (CHu)3 — C(CHj)2
    CH3 OY
    — CH — CH — (CH2):! — <
    I I
    CH:) OY
    — CH — CH — (CHa)2 — C(CHs)2
    CH3 OY OY
    35
    40
    — CH — (CH2) — COOZ
    CH3
    — CH — CH — C =h c — C(CH:J>2
    I I Γ
    CHa OY OY
    oder
    — C — CH — CH = CH — C(CHa)2
    CH3 OY
    OY
    und Z Wasserstoff oder einen Alkylrest und Y Wasserstoff, einen Acylrest oder Alkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5a - H - 6 - Ketoj'-14-desoxysteroid der allgemeinen Formel
    RiO
    worin Ri, R2 und Ry die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Selendioxyd in einem Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden anwesende Acylreste verseift bzw. Ätherreste oder den Alkylenrest abspaltet oder freie Hydroxylgruppen acylicrt oder veräthcrt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dioxan verwendet.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 50 bis 12O0C. vorzugsweise bei 8O0C, durchführt.
    709 617/580 7.67
    Bundcsdruckcrei Berlin
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