Verfahren zur Herstellung neuer Ester von in 18-Stellung alkylierten 17a-(Alk-2-inyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester von in 18-Stellung alkylierten 17a-(Alk- 2-inyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diolen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
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worin R einen Alkanoylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, X Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, Y Wasserstoff oder den Methylrest und Z einen Alkylrest bedeutet, wobei die Gesamtzahl der C-Atome in Y und Z die Zahl 3 nicht überschreitet.
Die in den Gruppen R und R' enthaltenen und die durch X dargestellten Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptylreste oder deren verzweigtkettigen Isomeren.
Beispiele für die durch R und R' dargestellten Alkanoylreste sind 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Reste, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl und die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren.
Der durch die Gruppe
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dargestellte 13-Alkylsubstituent kann ein Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek. Butylrest sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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entsprechend acyliert.
Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere Anhydride oder Halogenide von Alkansäuren oder auch Isopropenylalkanoate. So erhält man z.B. bei der Acylierung mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, die in 3-Stellung eine Estergruppe aufweisenden Verbindungen. Aus dl 17a-(But-2-inyl)-18 -methyl-östra-1,3 ,5 (10)-trien-3 ,17ss-diol kann man auf diese Weise mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur dl-17a-(But-2-inyl) 18-methyl-östra-1,3 ,5 (10) -trien-3 ,17ss-diol-3 -acetat herstellen.
Die Verwendung eines entsprechenden Isopropenylesters in Gegenwart eines geeigneten Katalysators führt bei erhöhter Temperatur insbesondere zur Bildung von 3,17-Bisalkanoaten. So z.B. kann man durch Erwärmen von dl-17a-(But 2-inyl)- 18-methyl-östra- 1,3 ,5(10)-trien-3 , 17ss-diol mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure das entsprechende 3,17-Diacetat erhalten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind z.B.
hormonale und antihormonale Mittel. Insbesondere weisen sie deciduogenale, d. h. die äussere Eihaut betreffende Wirk samkeit auf, indem sie Eihautzellbildung in der Gebärmutterschleimhaut bewirken, während sie nur minimale östrogene Nebenwirkungen haben. Ausserdem zeigen sie antiöstrogene Wirksamkeit. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen liegen gewöhnlich als dl-Gemische vor. Die optisch aktiven d- und 1-Formen können aus diesen Gemischen durch verschiedene herkömmliche Trennungsverfahren abgetrennt werden.
Zum Beispiel werden die betreffenden Diole durch Umsetzung mit einem zweibasischen Säureanhydrid, wie Bernsteinsäure- oder Phthalsäureanhydrid in einen Säureester umgewandelt, und diese sauren Ester können durch Umwandlung in die Aminsalze unter Verwendung optisch aktiver Amine, wie Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin, Strychnin usw. getrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II im erfindungsgemässen Verfahren können hergestellt werden, indem man eine 17-Ketoverbindung der Formel
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worin R Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Alkanoyl oder der Tetrahydropyran-2-ylrest ist und Y und Z die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden organometallischen Reagenz umsetzt und das entstandene Addukt hydrolysiert. Geeignete organometallische Verbindungen sind z.B. Verbindungen der Formel YCCH2-Q worin Q Mg-Halogen, Zn-Halogen oder Lithium bedeutet.
Die entstandenen organometallischen Additionsprodukte, die sich durch die Umsetzung mit dem organometallischen Reagenz gebildet haben, können mit sauren Reagenzien, wie z.B. Ammoniumchlorid, einer verdünnten Mineralsäure, wie
Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, hydrolysiert werden.
Falls in Verbindungen der Formel III R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest bedeutet, erhält man im allgemeinen nach der Umsetzung mit der organometallischen Verbindung und nachfolgender Hydrolyse eine Verbindung der Formel II, ist jedoch in Verbindungen der Formel III R ein Alkyl- oder Tetrahydropyranylrest, so können ebenfalls Verbindungen der Formel II erhalten werden, aber in diesen Verbindungen ist dann gewöhnlich die Äthergruppe in 3-Stellung erhalten geblieben. Diese Äthergruppe wird vorzugsweise mit p Toluolsulfonsäure in Methanol abgespalten, wobei die gewünschten Verbindungen der Formel II entstehen.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben. In diesen Beispielen sowie auch in den Präparaten, in welchen die Herstellung von Ausgangsprodukten beschrieben wird, ist die Temperatur in C angegeben, und falls nicht anderes angeführt, beziehen sich die Materialangaben auf Gewichtsteile.
Präparat 1
Ein Gemisch aus 3,3 Teilen Magnesiumspänen und 0,168 Teilen Mercurichlorid sowie 35 Teilen Äther wird auf 0 bis 5 C abgekühlt, und eine Lösung aus 14,8 Teilen 1-Brom2-Butyn in 77 Teilen Äther wird während 90 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei etwa 7 bis 10 C gerührt, wonach eine Lösung aus 10 Teilen dl-3 -Hydroxy- 18 -methyl-östra-1,3 ,5 (10)-trien-17-on-3 tetrahydropyran-2-yl-äther während etwa einer Stunde zugesetzt wird. Das Rühren wird für weitere 3 Stunden bei 7 bis 10 C, danach für etwa 16 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 2t/2 Std. auf Rückflusstemperatur erwärmt, abgekühlt und mit 30 Volumenteilen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt.
Die organische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt.
Zu der zurückgebliebenen wässrigen Schicht werden nacheinander festes Natriumsulfat und frisches Tetrahydrofuran gegeben, und die organische Schicht wird erneut durch Dekantieren abgetrennt. Die vereinigten organischen Schichten werden unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öliger Rückstand verbleibt. Dieses Material wird in Benzol gelöst und auf einer Silikagel-Säule chromatographiert. Die Eluierung der Säule mit 5% Äthylacetat in Benzol und anschliessende Umkristallisierung der eluierten Fraktion aus wässrigem Methanol liefert dl-17a-(2-Butynyl) 18 -methyl-östra- 1,3,5(10) -trien-3 ,17ss-diol-3-tetrahydro- pyran-2-yl-äther mit einem Schmelzpunkt von etwa 73 bis 76 C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an 1-Brom2-pentyn und Arbeiten nach der oben beschriebenen Verfahrensweise erhält man dl-18 -Methyl-17a-(2-pentynyl)-östra- 1,3,5 (10)-trien-3 , 17ss-diol-3 -tetrahydropyran-2-yl-äther.
Präparat 2
Einem zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 27 Teilen dl-3-Hydroxy-18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17-on, 33 Teilen metallischem Zink und 450 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren 60 Teile 1-Brom-2-Propyn tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 90 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt, wonach es abgekühlt und die überstehende Lösung in ein Gemisch aus 2000 Teilen Wasser dekantiert wird, welche 120 Teile konzentrierte Salzsäure enthalten. Dieses saure wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Der erhaltene braune gummiartige Rückstand wird in einem Gemisch aus 160 Teilen Äthanol und 52,50 Teilen Essigsäure gelöst, und 7,5 Teile Girards-T-Reagens werden der Lösung zuge setzt. Dieses Gemisch wird etwa 30 Minuten auf Rückfluss temperatur erhitzt, danach abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Extraktion mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropylalkohol ergibt eine organische Lösung, welche über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck zur Trockne eingeengt wird. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Umkristallisieren aus
Aceton/Heptan liefert dl-18 -Methyl-17a-(2-propynyl) -östra 1,3 ,5(10)-trien-3 , 17ss-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther.
Präparat 3
Einer Lösung aus 8 Teilen dl-17a-(2-Butinyl)-18-methyl- östra- 1,3 ,5(10)-trien-3, 17ss-diol-3 -tetrahydropyran-2-yl äther in 200 Teilen Methanol werden 0,7 Teile p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, wonach es bis zur Trübung mit Wasser verdünnt wird. Das verdünnte Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, danach getrocknet und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei dl-17a-(2 Butinyl)-18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol mit einem Schmelzpunkt von etwa 188 bis 189 C erhalten wird.
Seine optische Drehung in Chloroform beträgt -3 C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-18 Methyl- 17a-(2-propinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol- 3-tetrahydropyran-2-yl-äther in diesem Verfahren entsteht dl-18 -Methyl- 17a-(2-propinyl)-östra- 1,3,5 (10)-trien-3, 17ss- diol.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-18-Methyl-17a-(2-pentinyl) östra-1,3,5 (10)-trien-3,17ss-diol-3-tetrahydropyran-2-yl- äther nach der vorstehenden Verfahrensweise dl-18-Methyl 17a-(2-pentinyl)-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol.
Die Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-3 Methoxy-18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17-on gemäss Präparat 1 führt zu dl-17a-(2-Butinyl)-18-methyl-östra-1,3,5- (10)-trien-3 , 17ss-diol-3 -methyläther.
Desgleichen erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-3 -Äthoxy- 1 8-methyl-östra- 1,3,5(1 0)-trien- 17-on nach dem Verfahren von Präparat 1 den dl-17a-(2 Butinyl)-18 -methyl-östra-1,3,5(10) -trien-3,17ss-diol-3-äthyl- äther.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 4 Teilen dl-17a-(2-Butinyl)-18-methyl östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol, 40 Teilen Pyridin und 20 Teilen Acetanhydrid wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt, danach mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit
Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird, welches Aktivkohle enthält.
Die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck führt zu einem öligen Rückstand, welcher durch Chromatographie einer Benzollösung an Silikagel mit anschliessender Eluierung mit 5 % Äthylacetat und Umkristallisation der eluierten Fraktion aus Methanol gereinigt wird, wobei dl-17a-(2-Butinyl)-18-methyl-östra-1 3,5(10)- trien-3,17ss-diol-3-acetat mit einem Schmelzpunkt von etwa
124 bis 1280 C erhalten wird. Seine optische Drehung in Chloroform beträgt + 10 C.
Die Umsetzung von dl- 17a-(2-Propinyl) -18 -methyl- östra- 1,3,5 (10)-trien-3 , 17ss-diol mit Acetanhydrid und Pyridin nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise liefert dl-17ss-dl-17a-(2-Propinyl)-18-methyl-östra-1,3,5- (lO)-trien-3,17P-dioI-3-acetat. 17ss-diol-3 -acetat. Die Verwendung einer äqui- valenten Menge an Propionsäureanhydrid liefert dl-17a-(2 Butinyl)-18 -methyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol-3 propionat.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus einem Teil dl-17a-(2-Butinyl)-18 methyl-östra- 1,3,5(10)-trien-3 ,17ss-diol, 18,4 Teilen Isopropenylacetat und 0,15 Teilen p-Toluolsulfonsäure wird während etwa 9 Stunden langsam destilliert, danach abgekühlt und mit Äther verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat, welches Aktivkohle enthält, getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Methanol zu dl-17a-(2 Butinyl)-18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol-3,17- diacetat umkristallisiert.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an Isopropenylpropionat erhält man dl-17a-(2-Butinyl)-l8-methyl-östra- 1,3,5 (10)-trien-3 , 17ss-diol-3 , 17-dipropionat.
Durch die Umsetzung von dl-18-Methyl-17a-(2-penti nyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol mit Isopropenylacetat nach der weiter oben beschriebenen Verfahrensweise kann man dl-18-Methyl-17a-(2-pentinyl)-östra-1,3,5(10)-trien3,17ss-diol-3,17-diacetat erhalten.