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Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von d 4-3-Ketosteroiden
der Androstan-oder Pregnanreihe Im Hauptpatent 1 119 264, ist ein Verfahren zur
Herstellung von Enoläthern von d 4-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe
der Formel
worin S das Androstan- oder Pregnangerüst ergänzt, R' Wasserstoff oder Methyl und
R den Rest eines höheren aliphatischen, cycloaliphatischen, gegebenenfalls auch
substituierten Kohlenwasserstoffes oder den Rest eines niederen aliphatischen oder
arylaliphatischen Kohlenwasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle nicht
alkoholische Gruppen enthält, oder auch einen Arylrest bedeutet, beschrieben.
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Dieses Verfahren besteht darin, daß man einen entsprechenden niederen
Enolalkyläther, vorzugsweise den Methyl- bzw. Äthyl-enoläther, mit einem aliphatischen,
cycloaliphatischen, arylaliphatischen, gegebenenfalls auch substituierten Alkohol
oder auch mit einem Phenol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels umsetzt.
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Bei weiterer Bearbeitung wurde nun gefunden, daß eine ähnliche Austauschreaktion
auf ebenfalls vorteilhafte Weise stattfindet, wenn man statt des entsprechenden
niederen Enoläthers einen Enolester als Ausgangsstoff verwendet.
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Solches Verfahren beweist sich zur Herstellung von Enoläthern von
d 4-3-Ketosteroiden, die eine veresterte tertiäre Hydroxygruppe in 17-Stellung besitzen,
wie beispielsweise im Fall der Darstellung der Enoläther des 17ca-Methyl-, Äthyl-,
Vinyl-, oder Äthinylnortestosteronacetats,des17a-Methyltestosteronacetats bzw. -propionats
oder des 17a-Acetoxyprogesterons, besonders anwendbar.
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Im allgemeinen entstehen die 3,17-Diester als Nebenprodukte bei der
Veresterung einer tertiären 17-Hydroxygruppe, weil man wegen ihrer wohlbekannten
Reaktionsunfähigkeit bei dieser Umsetzung unter drastischen Bedingungen arbeiten
muß, wobei die bekannte reaktionsfähige 3-Ketogruppe in Enolform zur Reaktion gebracht
wird.
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Jedoch können 3,17-Diester mit parktisch quantitativen Ausbeuten durch
geeignete Veränderung der Reaktionsbedingungen erhalten werden, z. B. indem man
in Gegenwart eines Überschusses an Acylierungsmittel arbeitet. Der so erhaltene
3,17-Diester ist ein besonders nützlicher Ausgangsstoff für die Enolverätherung,
weil er durch Austauschreaktion unter den im Hauptpatent beschriebenen Bedingungen
zum gewünschten Enoläther umgewandelt werden kann.
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Ferner ist zu berücksichitgen, daß es unvorteilhaft ist, die Veresterung
der tertiären 17-Hydroxygruppe nach der Enolumätherung auszuführen, weil die drastischen
Reaktionsbedingungen für den frisch hergestellten Enoläther schädlich sein können.
Das stellt einen weiteren Vorteil der Verwendung des Enclesters des 17-Acyloxysteroids
als Ausgangsverbindung dar.
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Selbstverständlich, obwohl diese Methode bei den obengenannten Fällen
besonders geeignet ist, kann sie für alle vom Hauptpatent vorgesehenen Verbindungen
gelten.
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Zur Durchführung der Reaktion, arbeitet man wie im Hauptpatent beschrieben.
Der Enolester wird mit dem gewünschten Alkohol (oder Phenol) in einem organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt. Im allgemeinen kann
die Reaktion mit jeder organischen, auch mehrfunktionellen Verbindung erfolgen,
die eine alkoholische oder phenolische Hydroxygruppe enthält.
Als
saure Katalysatoren 'verwendet man eine aromatische Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, eine Lewissäure, wie SnCl4, SbC15, oder
auch Salze von organischen Basen mit Mineralsäuren, .wie Pyridinchlorhydrat. _ Die
Austauschreaktion verläuft in allgemeinen in einem organischen, vorzugsweise unpolaren
Lösungsmittel, wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Isooctan, Tetrahydrofuran,
Äthylenbromid, Chloroform und Tetrachloräthan.
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Der so erhaltene Enoläther wird in üblicher Weise isoliert, z. B.
durch Abstumpfen der als Katalsator verwendeten Säure, durch Verdampfung des Lösungsmittels
und nachfolgende Umkristallisierung des Rückstandes. In einigen der folgenden veranschaulichenden
Beispiele wird die Herstellung der Ausgangsstoffe beschrieben, für die im Rahmen
der Erfindung Schutz nicht begehrt wird. Beispiel 1 4 g Androstendion-3-enolacetat
(F. 137 bis 139°C) werden in 600 cm3 Cyclohexan suspendiert, und die Mischung wird
mit 300 mg Pyridinhydrochlorid und 25 cm3 Cyclopentanol 8 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach Zusatz einiger Tropfen Pyridin wird das Lösungsmittel im Vakuum völlig
eingedampft und der Rückstand mit Methanol aufgenommen. So erhält man den 3-Cyclopentyl-enoläther
des Androstendions, F. 181 bis 183°C, [OCID = -88,5° (Dioxan).
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Auf gleiche Weise erhält man den 3-Phenyl-enoläther des Androstendions,
F.. 142 bis 143'C, [OCID = -67° (Dioxan). Beispiel 2 Eine Mischung von 3 g Testosteron,
20 cm3 Essigsäureanhydrid und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 45 Minuten auf 70
bis 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, kurz stehengelassen
und dann abfiltriert. So erhält man das 3-Enolacetat des Testosteronacetats, F.
198 bis 201'C. Dieses Produkt wird ahne -weitere Reinigung unmittelbar verwendet.
3 g des Diacetats werden in 600 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure
und 10 cm3 n-Heptylalkohol umgesetzt. Man kocht das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter
Rückfiuß, dann stumpft man die p-Toluolsulfonsäure mit einigen Tropfen Pyridin ab;
anschließend dampft man das Lösungsmittel völlig ein. Der Rückstand wird aus Methanol
umkristallisiert; so erhält man den n-Heptyl-enoläther des Testosteronacetats, F.
127 bis 129°C, [a]D = -120° (Dioxan).
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Auf gleiche Weise erhält man den (Carbäthoxy)-methyl-enoläther des
Testosteronacetats, F. 120 bis 121°C, [a]D = -l20° (Dioxan), und den (Carbäthoxy)-äthyl-enoläther
des Testosteronacetats, F. = 156 bis 159'C, [a] D = -73' (Dioxan). Beispiel
3 Eine Mischung von 3 g Testosteron, 20 cm3 Propionsäureanhydrid und 100 mg Benzensulfonsäure
wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, dann wird das so erhaltene rohe 3-Enolpropionat
des Testosteronpropionats, F. 127 bis 129'C (3 g), mit 10 cm3 Cyclohexanol in 600
cm3 Benzol umgesetzt. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man
den Cyclohexyl-enoläther des Testosteronpropionats, F.140 bis 143'C, [OCID = -123'
(Dioxan). Auf gleiche Weise erhält man den (Carbomethoxy)-methyl-enoläther des Testosteronpropionats,
F.103 bis 105'C, [a]D .--- -121' (Dioxan), den (2-Chlor)-äthyl-enoläther
des Testosteronpropionats, F. 148 bis 150°C, [a]D = -125° (Dioxan), und den
tert.Amylenoläther des Testosteronpropionats, F. 122 bis 125°C, [a]D = -120°
(Dioxan). Beispiel 4 Durch Arbeiten, wie im Beispiel 2 beschrieben, stellt man das
Enol-phenylpropionat des Testosteronphenylpropionats (F. 91 bis 92°C) her, das,
durch Umsetzung mit Cyclohexanol in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure,
zum Cyclohexyl-enoläther des Testosteronphenylpropionats, F.135 bis 136°C, [a]D
-92,5° (Dioxan), umgewandelt wird. Beispiel 5 4 g 17a-Äthinyl-19-nortestosteron
werden in 30 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert, und die Mischung wird mit 100 mg
p-Toluolsulfonsäure 30 Minuten bei 70 bis 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
in Eiswasser gegossen und nach einer Stunde abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt
wird mit 15 cm3 Cyclopentanol in 600 cm3 Benzol umgesetzt. Man kocht die Mischung
einige Stunden unter Rückfluß, fügt einige Tropfen Pyridin hinzu und dampft das
Lösungsmittel im Vakuum ein. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand besteht aus
dem 3-Cyclopentyl-enoläther des 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats, der nach einer
Umkristallisiation aus Methynol bei 180 bis 183°C schmilzt; [a]D = -212° (Dioxan).
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Auf gleiche Weise erhält man den n-Amyl-enoläther des 17a-Äthinyl
19-nortestosteronacetats, F. 114 bis 116°C, [OCID = -197° (Dioxan), den n-Heptyl-enoläther
des 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats (Öl) und den n-Octyl-enoläther des 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats
(Öl). Beispiel 6 Man löst 5 g 3-Enolacetat des 17a-Methyltestosteronacetats (F.99
bis 101'C) in 500 cm3 Isooctän und kocht die so erhaltene Lösung mit 300
mg Benzolsulfonsäure und 20 cm' Cyclopentanol 10 Stunden unter Rückfluß. Nach Zusatz
einiger Tropfen Pyridin dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und nimmt den
Rückstand mit Methanol auf. So erhält man den Cyclopentyl-enoläther des 17a-Methyltestosteronacetats,
F. 128,5 bis 130°C, [oc]D = -124°
(Dioxan).
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Beispiel 7 Man suspendiert 10g 17oc-Hydroxyprogesteron in 50 cm3 Essigsäureanhydrid
und erhitzt die Mischung mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure 45 Minuten bei 70 bis 80°C.
Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, 2 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und anschließend abgesaugt. Man erhält 11 g rohes Diacetat, F. 195
bis 200°C, das ohne weitere Reinigung angewendet wird. 10 g des so erhaltenen Diacetats
werden in 1 1 n-Heptan gelöst und mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 25 cm3 Cyclopentanolbehandelt.
Man kocht dieMischung20 Stunden unter Rückfuß, fügt einige Tropfen Pyridin hinzu,
dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und nimmt
den Rückstand mit
Methanol auf. So erhät man den 3-Cyclopentyl-enolätherdes 17rx-Acetoxy-progesterons,
F. 158 bis 159'C, [_x]D = -142° (Dioxan).
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Auf gleiche Weise erhält man die folgenden Enoläther des 17_x-Acetoxyprogesterons
(4-Methyl)-pentyl-enoläther F. 154 bis 156'C, [x]D = -142' (Dioxan), n-Amyl-enoläther
F. 125 bis 126'C, [!X]D = -126,5' (Dioxan), n-Hexyl-enoläther F. 93 bis 94'C,
[x]D = -124' (Dioxan), n-Heptyl-enoläther F. 59 bis 62'C, [a]D = -124' (Dioxan),
Cyclohexyl-enoläther F. 162 bis 164'C, [a]D = -131' (Dioxan), Cyclohex-2-enyl-enoläther
F. 154 bis 156'C [X]D = -145,4' (Dioxan) Beispiel 8 Eine Mischung von 5 g Enolacetat
des Cortisonacetats (F. 208'C), 300 mg Sulfosalicylsäure, 20 cm3 Äthylenglycolmonomethyläther
und 800 cm3 wasserfreiem Benzol wird 8 Stunden unter RückfluB gekocht. Nach Zusatz
einiger Tropfen Pyridin dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und nimmt den
Rückstand mit Methanol auf. So kristallisiert der (2-Methoxy)-äthyl-enoläther des
Cortisonacetats, F. 134 bis 137'C, [a]D = -r37,5' (Dioxan).