DE2409991B2

DE2409991B2 - Steroidätherspaltung

Info

Publication number: DE2409991B2
Application number: DE2409991A
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr. 1000 Berlin Hilscher
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1974-02-27
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1976-01-02
Also published as: FR2262047A1; FR2262047B1; GB1502635A; DK72075A; DK135898C; DD116612A5; NL180836C; HU169938B; NL7502310A; US3956348A; DK135898B; DE2409991A1; CH601345A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von Äthern aromatischer Steroide unter Verwendung von Aluminiumverbindungen.

Die Spaltung von Äthern, deren eine Komponente aromatisch ist, erfordert bekanntlich härtere Bedingungen und Reagenzien als die Spaltung von rein aliphatischen Ätherverbindungen. Häufig verwendet man bei Steroidsynthesen zum Schutz von Hydroxygruppen die Alkyläthergruppierung, weil diese Gruppierung fast alle Reaktionen übersteht. Aber gerade wegen dieser großen Widerstandsfähigkeit dieser Äther gegen Reagenzien bereitet es jedoch oft Schwierigkeiten, die durch Verätherung geschützten Hydroxygruppen nach der Synthese dann wieder in Freiheit zu setzen, ohne andere Gruppen des Moleküls dabei in Mitleidenschaft zu ziehen. Besonders beständig sind die aromatischen Steroidäther. Sie werden nur unter extremen Reaktionsbedingungen, wie z. B. durch Behandlung mit starken Säuren wie Bromwasserstoff in Eisessig (DT-OS 19 24 222) oder mit Salzsäure-Pyridin-Komplex bei hohen Temperaturen (J. Chem. Soc. [London], 1963, 5072; Ann. Chem., 705 [1967], 211) gespalten. Viele Steroidäther sind jedoch gegen Säuren empfindlich, beispielsweise solche, bei denen durch Säuren Umlagerungen oder Verschiebungen von Doppelbindungen eintreten können. Die einzige bekannte Methode zur Spaltung von aromatischen Steroidäthern, die nicht im sauren Medium erfolgt, verwendet Grignardreagenzien bei Temperaturen von etwa 160⁰C (Tetrahedron, 26 [1970], 1917).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Spaltung von Äthern aromatischer Steroide mit mindestens einer weiteren Doppelbindung im Steroidmolekül zu finden, das unter nichtsauren, milderen Bedingungen durchgeführt werden kann, um die genannten Nachteile zu überwinden.

Es wurde nun gefunden, daß die Spaltung von aromatischen Steroidäthern, die mindestens eine weitere Doppelbindung im Steroidmolekül enthalten können, gegen Säuren empfindlich sind und keine allzu hohen Temperaturen vertragen, so durchgeführt werden kann, daß man eine Aluminiumalkylverbindung oder Aluminiumhydrid der allgemeinen Formel AlR₁R₂R₃, worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl bedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet.

Es war durchaus überraschend, daß weitere Doppelbindungen im Steroidmolekül, d. h., solche, die nicht zum aromatischen Ringsystem gehören, nicht mitreduziert wurden. Eine Reduktion von nichtaromatischen Doppelbindungen wäre nach den Arbeiten von Z i e g 1 e r et al. (Liebigs Ann. Chemie, 589, 105, 159) zu erwarten gewesen, da Aluminiumalkylverbindungen, wie Diäthylaluminiumhydrid, cyclische Olefine angreifen.

Als Aluminiumalkylverbindungen der allgemeinen Formel AlR₁R₂R₃ seien beispielsweise genannt Triisobutylaluminium, Diäthylaluminiumhydrid, Di-nbutylaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid. Geeignet ist aber auch Aluminiumhydrid.

ίο Für das erfindungsgeniäße Verfahren geeignete Lösungsmittel sind solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind und deren Siedepunkt unterhalb von 160⁰C liegt. Genannt seien beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, cyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclopentan und Cyclohexan und deren Gemische untereinander,

sowie z. B. Ligroin und Benzin.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroidäther haben einen aromatischen Α-Ring und darüber hinaus mindestens eine weitere Doppelbindung im Steroidmolekül, wie z. B. in 6-, 7-, 8-, 9(11)-, 14- und/ oder 16-Stellung. Darüber hinaus können die Ringe des Steroidmoleküls in üblicherweise substituiert sein, wie z. B. mit niederen Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 16- und 17-Stellung oder Hydroxygruppen in 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 11-, 16-, 17-, 20- und/oder 21-Stellung. Der abzuspaltende Ätherrest ist an sich beliebig. Genannt sei beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy-, i-Propyloxy-, n-Butyloxy-, Benzyloxy- und Cyclopentyloxyrest.

Die Ätherreste können sich an sich an jeder möglichen Steile des Steroidmoleküls befinden, wie z. B. in 1-, 2-, 3-, 6-, 7-, 11-, 16- und 17-Stellung.

Die Steroidäther können sich von Steroiden der Östran-, der 18-Niedrigalkylöstran- und der 19-Norpregnanreihe ableiten.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können somit aromatische Steroidäther gespalten werden, die keine hohen Temperaturen vertragen und säureempfindlich sind, da das erfindungsgemäße Verfahren schonender und im Verhältnis zum bekannten Verfahren der Steroidätherspaltung mit Grignardreagenzien einfacher in der Durchführung ist. Die Ausbeuten sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um rund ein Drittel höher.

Während im Steroidmolekül vorhandene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht angegriffen werden, werden Carbonylsauersloffe zu Hydroxygruppen reduziert.

Versucht man, diese Ketogruppen z. B. durch Ketalisierung als Äthylendioxygruppierung zu schützen, so wird eine Ätherbindung gespalten, und man erhält ein 2-Hydroxy-äthoxy-steroid, das jedoch nach verlängerter Reaktion in die entsprechende Hydroxyverbindung gespalten wird.

Estergruppierungen, wie z. B. die Formyloxygruppe, werden unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens reduktiv verseift.

Befinden sich am Molekül des Steroidäthers freie Hydroxygruppen, insbesondere wenn sie einen phenolischen Charakter haben, so benötigt man einen entsprechenden Überschuß an Aluminiumverbindung, da ein Teil dieses Reaktionspartners durch Komplexbildung gebunden wird. Diese Komplexe werden aber im Laufe der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wieder hydrolysiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweck-

mäßigerweise so durchgeführt, daß man den Steroidäther in dem inerten Lösungsmittel löst bzw. suspendiert, langsam die Alkylaluminiumverbindung oder Aluminiumhydrid unter Ausschluß von Luft zugibt und leicht erwärmt, wobei gegebenenfalls die Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches gesteigert werden kann. Die Spaltung setzt zwar schon bei Raumtemperatur ein, jedoch ist es zweckmäßig, zu erwärmen, um die Reaktionsgeschwindigkeit der Ätherspaltung zu steigern. Die Aluminiumverbindung wird zwecknnßigerweise im Überschuß zugesetzt. Normalerweise werden 1,1 bis 3 Mol Aluminiumverbindung pro Mol Steroidäthergruppierung eingesetzt. Nach abgeschlossener Reaktion wird die überschüssige Aluminiumverbindung mit z. B. Alkohol und anschließend mit wäßrigem Alkohol zersetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gefällt, der Niederschlag getrocknet und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Bei Steroidalkoholen, die bei niederen Temperaturen gegen verdünnte Säuren stabil sind, kann das Reaktionsgemisch nach der Zersetzung der überschüssigen Aluminiumverbindung gleich in verdünnten Säuren, wie 2%ige Salzsäure, gefällt und nach Filtration mit Wasser neutral gewaschen werden. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt dann nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. Umkristallisation und Chromatographie.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

10,0g3-Meihoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17ß-ol werden in 100 ml trockenem Toluol suspendiert. Innerhalb von 20 Minuten werden unter St'.ckstoffspülung und Rühren bei 20^cC 125 ml einer 20%igen Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol zugetropft. Unter weiterer Stickstoffspülung und Rühren wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird auf etwa O⁰C abgekühlt und unter Eiskühlung und weiterer Stickstoffspülung zur Zersetzung der Aluminiumverbindung 25 ml Äthanol und dann 25 ml eines Äthanol-Wasser-Gemisches (1: 1) zugetropft. Es wird 30 Minuten bei 20° C nachgerührt. Anschließend werden im Vakuum die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol angeschlämmt und in 500 ml Wasser gefällt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der trockene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Zur Chloroformlösung wird 1 y Aktivkohle gegeben und nach Abfiltrieien der Kohle die Lösung auf 30 ml eingeengt. Beim Abkühlen kristallisieren 8,84 g l,3,5(10),7-Östratetraen-3,17-diol aus.

Schmelzpunkt 173 bis 175⁰C; [a]_D = +208,6° (Dioxan); ε₂₆₀ = 2160.

Beispiel 2

1,0 g 3-Methoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17/?-ol werden in 10 ml Xylol suspendiert. In 5 Minuten werden unter Rühren und Stickstoffspülung 18,5 ml Triisobutylaluminium (20%ig in Xylol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird bei etwa 0°C mit 5 ml Äthanol und anschließend mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1 :1) zersetzt. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Es werden 0,68 g l,3,5(10),7-östratetraen-3,17/?-diol erhalten.

Schmelzpunkt 172 bis 175⁰C; [tx]_D = +208,1° (Dioxan); ε.₇₉ = 2080.

Beispiel 3

1,0 g 3-Methoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17/?-ol werden in 10 ml Toluol suspendiert. Bei Raumtemperatur wird unter Rühren und Stickstoffspülung in

ίο 10 Minuten 12,5 ml einer 20%igen Diäthylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 75 Minuten unter Rühren und weiterer Stickstoffspülung am Rückfluß erhitzt. Dann wird auf etwa O⁰C gekühlt und erst mit 3 ml Äthanol,

ι«, dann anschließend mit 3 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1:1) zersetzt. Es wird 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Methanol angeschlämmt und in 50 ml Wasser gefällt. Dann

ίο wird filtriert, mit Wasser gewaschen und der Rückstand getrocknet. Der trockene Rückstand wird mit Chloroform ausgekocht, auf 3 ml im Vakuum eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Es werden 0,87 g l,3,5(10),7-östratetraen-3,17/3-diol erhalten.

a₅ Schmelzpunkt 174 bis 176°C; [a]_d = +210,8° (Dioxan); .J₂₈₀ = 2130.

Beispiel 4

1,0 g 3-M:thoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17/9-ol ;jo werden in 10 ml Toluol mit 12,5 ml Di-n-butylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 4 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Es werden 0,74 g 1,3,5(10), 7-Östratetraen-3,17/9-diol erhalten.

Schmelzpunkt 174 bis 175°C; [<x]_D = +208,0° (Dioxan); ε₂₇₉ = 2160.

Beispiel 5

0,9 g y

werden in 9 ml Toluol mit 11 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 12 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das mit Hexan kristallisiert. Es werden 0,68 g l,3,5(10),6, 8-östrapentaen-3,17/?-diol erhalten.

Schmelzpunkt 244 bis 246° C; [*]_D = +55,8° (Dioxan); ε,₅₇ = 3300; ε_2β7 = 4530; ε₂₈₀ = 5070; ε₂₈₉ = 3760; ε₃₂₄ = 2330; _t-_M, = 2700.

Beispiel 6

2,0 g rac.-3-Methoxy-17/9-methyl-14/3-gona-1,3, 5(10),6,8-pentaen werden in 20 ml Toluol mit 25 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20 %ig in Toluol) 5 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung erst mit

5 ml Äthanol, dann mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1: 1) zersetzt. Es wird 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Methanol angeschlämmt. Diese Suspension wird in

100 ml 2%iger Salzsäure gefällt, 15 Minuten nachgerührt, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Es werden 1,90 g rac.-S-Hydroxy-nß-methyl-M/?- gona-l,3,5(10),6,8-pentaen erhalten, das nach Reini-

gung einen Schmelzpunkt von 125 bis 126°C zeigt. ε_ϊ27 = 63 200; ε₂₅₇ = 4060; ε_2ββ = 5060; ε_27β = 5370; e₂₈₇ = 3730; ε₃₂₅ = 2000; E₃₃₈ = 2410.

Beispiel 7

2,0 g östradiol-3-methyläther werden in 20 ml Toluol 5 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung mit 25 ml Diisobutylaluminiumhydrio (20 %ig in Toluol) erhitzt. Nach Beispiel 3 wird das Reaktionsgemisch zersetzt, aufgearbeitet und aus Methanol-Chloroform gereinigt. Es werden 1,69 g Östradiol erhalten.

Schmelzpunkt 172 bis 174° C; [«]_ß = +74,2° (Dioxan); ε₂₈₀ = 1990.

Beispiel 8

2,0g 3-Methoxy-17/S-formyloxy-l,3,5(10),7-östratetraen werden in 20 ml Toluol mit ?5 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 8 Stunden unter Rückfluß und Stickstoff spülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung erst mit 5 ml Äthanol, dann mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1: 1) zersetzt. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie im Beispiel 3 beschrieben. Es werden 1,38 g 1,3,5(10),7-östratetraen-3,17/9-diol erhalten.

Schmelzpunkt 173 bis 175⁰C; [\]_D = 209,6° (Dioxan); ε₂₈₀ = 2100.

Beispiel 9

2,0 g Östron-3-methyläther werden in 20 ml Toluol suspendiert und mit 30 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 4 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Die Zersetzung und Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 6 beschrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform werden 1,78 g Östradiol erhalten.

Schmelzpunkt 174 bis 175⁰C; [s]_D = +74,2° (Dioxan); F₂₈₁ = 2080.

Beispiel 10

0,70 g 2-Methoxy-l,3,5(10)-östratrien-3,17/S-diol werden in 10 ml Toluol 22 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung mit 18 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 0°C gekühlt rnd dann mit 5 ml Äthanol und anschließend mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1: 1) zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3 beschrieben. Nach Aufreinigung aus Methanol werden 0,45 g l,3,5(10)-Östratrien-2,3,17/3-triol erhalten.

Schmelzpunkt 181 bis 183⁰C; ε_28β = 3420.

Beispiel 11

2,0 g 3-Methoxy-l,3,5(10),8-.Jstratetraen-17/?-ol werden in 20 ml Toluol mit 75 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden bei 70⁰C unter Stickstoff spülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wire¹ mit Methanol extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Öl, das mit Hexan kristallisiert. Es werden 1,44 g 1,3,5(1O),8-Östratetraen-3,17/?-diol vom Schmelzpunkt 130 bis 135°Cerhalten;[«]_D = -ll,4°(Dioxan);F₂₇₀==14700.

Das daraus hergestellte l,3,5(10),8-östratetraen-3,17/?-diacetat schmilzt bei 137 bis 140⁰C; [\]_D = -45,7° (Dioxan); ε₂₇, = 14 400.

Beispiel 12

1,0 g rac.-:

tetraen-17/J-ol werden in 10 ml Toluol mit 12,5 ml Diäthylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 72 Stunden bei 4O⁰C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanoi-Gemisch ίο (2:1) extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein öl, das mit Hexan kristallisiert. Es werden 0,94 g rac.-18-Methyl-l,3, 5(10),8-östratetraen-3,17/?-diol vom Schmelzpunkt 178 bis 181° C erhalten. ε₂₇₇ = 15 700.

Beispiel 13

2,0 g 3-Äthoxy-l,3,5(10),6,8-östrapentaen-17/3-ol werden in 4 ml Toluol mit 35 ml Di-n-butylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2: 1) extrahiert, auf 6 ml eingeengt, gekühlt und die Kristalle werden abgesaugt. Es werden 1,73 g 1,3,5(10), 6,8-Östrapentaen-3,17/?-diol vom Schmelzpunkt 242 bis 245"C erhalten.

[y]_D = H-52,0° (Dioxan); F₂₅₈ = 3000; ε_2β8 = 4500; ε>_7β = 4860; F₂₀₀ = 3570; E₃₂₀ = 2290; ε₃₃₉ = 2530.

Beispiel 14

2,0 g 3-Mcthoxy-l,3,5(10)-östratrien-8«,17/3-diol werden in 35 ml 17%iger Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol eingetragen und unter Rückfluß, Stickstoffspülung und Rühren 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2: 1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Es werden 1,45 g l,3,5(10)-Östratrien-3,8«,17ß-triol vom Schmelzpunkt 228 bis 233°C erhalten. [x]₀ = + 30,6° (Dioxan); ε_27β = 1700.

Beispiel 15

0,8 g 3-Methoxy-20,20-äthylendioxy-l,3,5(10)-pregnatrien-17-ol werden in 10 ml Toluol mit 10 ml Diisobutylaluminiumhydrid (17 %ig in Toluol)3 V₂StUnden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2:1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan kristallisiert. Es werden 0,54 g 20 -(2- hydroxyäthoxy)-1,3,5(10) - pregnatrien-3,17-diol vom Schmelzpunkt 163 bis 168°C erhalten. [a]_D = +24,8° (Chloroform); ε_28Ι = 1950.

Wird die obige Reaktion nicht nach 3V2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß abgebrochen, sondern erst nach 20stündiger Reaktionszeit, werden 0,51 g 1,3, 5(10)-Pregnatrien-3,17,20-triol erhalten. Die Substanz fällt als Öl an; F₂₈₀ = 1940.

Beispiel 16

2,0 g l-Mcthoxy-4- methyl -1,3,5(10)-östratrien-17/?-ol werden in 20 ml Toluol mit 35 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20 "/ig in Toluol) 30 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktions-

gemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2 : 1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol' kristallisiert. Es werden 3,77 g 4-Methyll,3,5(10)-östratrien-l,17/?-diol vom Schmelzpunkt 227 bis 229°C erhalten.

Md = +178,2° (Dioxan); ε₂₈₁ = 1920.

Beispiel 17

Zu einer Suspension von 8,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 790 ml Äther werden unter Rühren und Stickstoffspülung bei 0°C 9,36 g Aluminiumchlorid zugegeben und nach 1 Stunde vom gebildeten Lithiumchlorid abfiltriert. Das Ätherfiltrat, welches das Aluminiumhydrid enthält, wird unter Stickstoffspülung zu einer Lösung von 2,0 g 3-Methoxyl,3,5(10),7-östratetraen-17/?-ol in 50 ml Toluol getropft. Der Äther wird abdestilliert und das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Toluols gehalten. Unter Eiskühlung werden mit 5 ml Essigester, dann mit 5 ml Äthanol und des weiteren mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1:1) zersetzt und analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Es werden 1,65 g l,3,5(10),7-östratetraen-3,17/?-diol vom Schmelzpunkt 172 bis 175°C erhalten. [<x)_D = +202,0° (Dioxan); ε_27β = 2150.

Beispiel 18

0,50 g 3-Benzyloxy-l,3,5(10),16-östratetraen werden in 10 ml Toluol mit 6,5 ml Di-n-butylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden bei 40° C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 6 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Die Fällung wird aus der 2 %ig salzsauren Lösung mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser neutral gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und aus einem Äther-Hexan-Gemisch weiter aufgereinigt. Es werden 0,24 g 1,3,5(10), 16-östratetraen-3-ol vom Schmelzpunkt 128 bis 130°C erhalten.

[<x)_D = +113,8° (CHCl₃); e₂₈₀ = 2060.

Beispiel 19

2,0 g rac.-S-Methoxy-lB-methyl-l.S.SilOXS-östratetraen-17-on werden in 20 ml Toluol mit 25 ml Diäthylaluminiumhydrid (20 %ig in Toluol) 72 Stunden »5 bei 50°C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit Methanol extrahiert, im Vakuum eingeengt und das verbleibende öl mit Hexan kristallisiert. Es ao werden 1,75 g rac.-18-Methyl-l,3,5(10),8-östratetraen-3,17/?-diol erhalten.

Schmelzpunkt 179 bis 181°C; ε_27β = 15 750.

Beispiel 20

2,0 g l-Methoxy-17,17-äthylendioxy-4-methyl· l,3,5(10)-östratrien werden in 20 ml Toluol mit 25 m: Diäthylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstanc wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemiscr (1:1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeeng und aus Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisatioi aus Methylenchlorid-Isopropyläther mit Kohle werdei 1,57 g 4-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-l,17/3-diol mi einem Schmelzpunkt von 226 bis 229° C erhalten.
[<x]_D = +177,9° (Dioxan); ε₂₈₀ = 1930.

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Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Spaltung von Äthern aromatischer Steroide, die im Ringsystem noch mindestens eine weitere Doppelbindung enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aluminiumalkylverbindung oder Aluminiumhydrid der allgemeinen Formel AIR₁R₂R₃, worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl bedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet.