DE1174777B

DE1174777B - Verfahren zur Herstellung von 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen

Info

Publication number: DE1174777B
Application number: DEST18014A
Authority: DE
Inventors: Raymond Otto Clinton; Andrew John Manson
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1960-06-29
Filing date: 1961-06-29
Publication date: 1964-07-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung der im deutschen Patent -1 148 544 beschriebenen Herstellung von 2-Cyansteroiden, bei denen der Steroidanteil 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome ohne die Esterreste hat.
Der Steroidanteil, der in 4-Stellung zwei niedere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und in 5(6)-Stellung eine Doppelbindung trägt, kann zur Östran-, 18-Noröstran-, Androstan-, Testan-, Pregnan- oder Allopregnanreihe gehören. Die Steroide können verschieden ungesättigt sein und verschiedene Substituenten in Form von Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen, wie sie in der Steroidchemie üblich sind, tragen. Zu den erfindungsgemäß einsetzbaren Steroidverbindungen gehören die 17-Hydroxy-, -Acyloxy-, -Oxosteroide oder solche mit sowohl einer 17-Hydroxyl- als auch einer 17-niederen Alkylgruppe, wie dies für die androgen und anabolisch wirksamen Steroide typisch ist. Aber auch niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1-Hydroxyäthyl- und ähnliche Reste, wie sie in progestativ und adrenocorticoid wirksamen Steroiden üblich sind, können in den Ausgangsverbindungen vorhanden sein.
Der Steroidanteil kann auch einen oder mehrere Substituenten an anderen Stellen des Kernes haben, beispielsweise Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogruppen in 6-, 7-, 11-, 12-, 14- oder 16-Stellung, Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, beispielsweise in 4-, 6-, 7-, 9-, 12-, 16-, 17- oder 21-Stellung, und niedere Alkylgruppen, beispielsweise in 4-, 5-, 6-, 7-, 11- oder 16-Stellung. Der Steroidanteil kann auch eine oder mehrere Doppelbindungen, vorzugsweise in 4(5)- und/oder 1(2)- und/oder 6(7)-Stellung haben. Der Steroidanteil hat üblicherweise angulare Methylgr uppen an den Kohlenstof% ätomen 10 und 13, obwohl 18- und 19-Norsteroide und 18,19-Bisnorsteroide, die keine oder nur eine dieser angulären Methylgruppen haben, ebenfalls Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Steroidverbindungen sind.
Die 18,19-Bisnor-, 18,19-Nor- und normalen Steroidanteile der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen enthalten 17, 18 bzw. 19 Kohlenstoffatome zuzüglich eines etwaigen Kohlenstoffgehaltes, der durch einen oder mehrere kohlenstoffhaltige kernständige Substituenten beigetragen wird, so daß die gesamte Anzahl der Kohlenstoffatome bis zu dreiundzwanzig betragen kann, ohne daß hierbei Estergruppen mitgezählt werden.
Wenn Acyloxyreste im Steroidanteil vorhanden sind, handelt es sich hierbei vorzugsweise um solche von Carbonsäuren mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoff atome, wie sie üblicherweise in der Steroidchemie Verwendung finden, und ihr Molekulargewicht ist geringer als 200. Zu solchen Acylresten gehören niedere Alkanoylgruppen, wie beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Oetanoyl-, Trimethylacetyl-und ähnliche Acylreste; Carboxylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie Succinyl-(ß-Carboxypropionyl-); Cycloalkylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie ß-Cyclopentylpropionyl und ß-Cyclohexylpropionyl usw. ; monocarbocyclische Aroylreste, wie Benzoyl, p-Toluyl, p-Nitrobenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl usw. ; durch monocarbocyclische Arylreste substituierte niedere Alkanoyl- oder Alkenoylreste, wie Phenylacetyl, ß-Phenylpropionyl, Cinnamoyl usw. und durch monocarbocyclische Aryloxyreste substituierte niedere Alkanoylreste, wie p-Chlorphenoxyacetyl usw., sowie die Ester von anorganischen Säuren, wie beispielsweise Phosphorsäure. Die erfindungsgemäße Herstellung der 2a-Cyan-3-oxosteroide wird durch Spaltung eines entsprechenden 4,4-Dialkyl-15-steroid[2,3-d]isoxazols mittels einer starken Base nach folgendem Reaktionsschema vorgenommen wobei Q den übrigen Steroidanteil darstellt. Die 2-Cyangruppe nimmt bei Steroiden der Androstanreihe und 44- und 45-Steroiden wahrscheinlich die x-Konfiguration an, während sie bei Steroiden der Testanreihe wahrscheinlich die ß-Konfiguration annimmt.
Für die Umwandlung des Isoxazols ins Cyanketon kann jede starke Base benutzt werden, jedoch werden Alkalialkoholate vorgezogen, und die Reaktion wird am besten in wasserfreiem Medium durchgeführt.
Eine besonders vorgezogene Gruppe von Verbindungen, die aus leicht zugänglichem Ausgangsmaterial erhalten werden kann, wird durch die folgende allgemeine Formel dargestellt: worin R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl- oder 1-Hydroxyäthylrest; X 2 Wasserstoffatome, die Gruppe H, OH oder ein Sauerstoffatom, Y und Y' ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei Z eine Hydroxylgruppe sein muß, wenn R' einen Wasserstoff- oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest bedeutet. Wenn gewünscht, können R' und Z zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und das besagte Steroid, falls gewünscht, andere Substituenten enthalten, die bei der Reaktion zur Herstellung der besagten Verbindung inert sind.
Auch die Carbonsäureester von 2-Cyano-3-ketosteroiden mit freien Hydroxylgruppen gehören zu den oben angegebenen Verbindungen. Die Ester werden von Carbonsäuren abgeleitet, die von I bis zu 10 Kohlenstoffatome haben, wie sie üblicherweise in der Steroidchemie benutzt werden, wobei die Ester durch herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise die Behandlung des Steroidalkohols mit einem geeigneten Säurehalogenid oder Säureanhydrid hergestellt werden.
Wenn R' einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-oder niederen Alkinylrest bedeutet, dann handelt es sich um Reste mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt sein können. Hierzu gehören beispielsweise folgende Reste: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. Isobutyl, tert.Butyl, Vinyl, I-Propenyl, 2-Propenyl, Äthinyl, Propargyl und ähnliche Reste.
Die 2-Cyan-3-ketosteroide sind von Natur sauer. Sie besitzen ein aktives Wasserstoffatom in 2-Stellung und bilden deshalb Salze mit starken Basen, wie Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten. So wird bei der Spaltung des Isoxazols anfänglich ein Salz des 2-Cyan-3-ketosteroids gebildet, und durch Ansäuern wird dieses Salz in das freie 2-Cyan-3-ketosteroid umgewandelt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können in gebrauchsfertigen Zustand gebracht werden, indem man sie in einer wäßrigen Suspension dispergiert oder in einem pharmakologisch verwendbaren Öl oder in einer solchen 01-Wasser-Emulsion löst, wenn sie parenteral verabreicht werden sollen. Zur oralen Verabreichung kann man sie mit Trägern in Tablettenform bringen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1 (a) 17ß-Hydroxy-4,4,17x-trimethyl-5-androsteno[2,3-d]isoxazol Diese Verbindung kann aus 4,5g 2-Hydroxymethylen - 4,4,17x - trimethyl - 5 - androsten - 17ß - ol-3-on, 0,91 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,03 g Natriumacetat und 150 ccm Essigsäure nach der im Beispiel 1, Teil (a), der deutschen Patentanmeldung St 15365 IV b / 2o beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Das Rohprodukt wird an Silikagel in Benzollösung chromatographiert, mit 5 °/, Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 17ß-Hydroxy-4,4,17a-trimethyl-5-androsten[2,3-d]isoxazol vom F. = 177,6 bis 180,8'C (korrigiert); [,x]-D-' = - 66,9 -i- 0,1 ° (10/, in 95°/,igem Äthanol); UV-Spektrum (Maximum) bei 229 m,u (s = 6200).

Analyse: C23H"N02.

Berechnet ... C 77,701/0, H 9,360/0, Q 9,000/0;

gefunden ... C 77,710/" H 9,17°/" O 9,30°/0.

(b) 2a-Cyan,4,4,17x-trimethyl-5.androsten,17ß-ol-3,on In einen 250-ccm-Erlenmeyerkolben, der mit einem Calciumchloridrohr und einem magnetischen Rührer versehen ist, wird eine Lösung von 11,7 g (0,0330 Mol) von 17ß - Hydroxy - 4,4,17a - trimethyl - 5 - androsten-[2,3-d]isoxazol in 50 ccm Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird gerührt, und es werden 3,6 g (0,0667 Mol) Natriummethylat zugefügt. Die Lösung wird klar, aber nach wenigen Minuten beginnt das Natriumsalz des Produktes auszufallen. Es werden weitere 20 ccm Tetrahydrofuran zugefügt und 1 Stunde weitergerührt. Äther (200 ccm) wird zu der Mischung gefügt, die dann mit Portionen von 250 ccm und 100 ccm Wasser extrahiert wird. Die wäßrigen Schichten werden mit einem leichten Überschuß an Salzsäure bei Raumtemperatur angesäuert. Das sich ergebende feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und bei 60°C getrocknet. Es ergaben sich 11,5 g 2.x-Cyan-4,4,17x-trimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on vom F. 225 bis 230°C (unkorrigiert). Die Verbindung wurde wie folgt weitergereinigt: 187 g des Produktes wurden in 1 1 heißen Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wurde filtriert und 11 heißes Äthylacetat langsam zum Filtrat gefügt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 1200 ccm konzentriert und im Kühlschrank etwa 17 Stunden abkühlen gelassen. Das Produkt, das sich abgeschieden hatte, wurde durch Filtration gesammelt, und die Mutterlaugen wurden auf ein Volumen von 400 ccm konzentriert, gekühlt, und es wurde eine zweite Ausbeute gesammelt. So ergaben sich 119 g vom F. = 222,8 bis 228,2°C (korrigiert); [a]15=-34,9° (1 % in Chloroform). UV (Maximum) bei 238 m#t (a = 7600); und 44 g vom F. = 221,8 bis 224,2°C (korrigiert); [a]15 = -35,5°, UV (Maximum) bei 238 m#t (E = 7300).
Das 2a - Cyan - 4,4,17a - trimethyl - 5 - androsten-17ß-ol-3-on zeigte keine bemerkenswerten Wirkungen bei normalen Tieren, erwies sich jedoch als sehr wirkungsvoll zur Umkehr von Wirkungen, die auf eine ACTH-angeregte Nebennierenüberfunktion bewirkt wurden. Laboratoriumsversuche an Ratten zeigten, daß diese Verbindung mit der Biosynthese von Corticosteron interferiert, und diese Versuche zeigen, daß die Verbindung eine günstige Wirkung auf durch eine Überaktivität der Nebennierenrinde bewirkten pathologischen Fischerscheinungen hervorruft.
2a - Cyan - 4,4,17x - trimethyl - 5 - androsten-17ß-ol-3-on erniedrigte auch den Blutdruck (um 20 bis 28 mm Hg) von renal hypertensivierten Ratten, wenn es in oralen Einzeldosen von 2,5 bis 10 mg/kg verabreicht wurde. Tägliche 4 Tage andauernde subcutane Injektionen der Verbindung (5 mg/kg/Tag) ergaben eine andauernde hypotensive Wirkung (10 bis 40 mm Hg).
2x - Cyan - 4,4,17x - trimethyl - 5 - androsten-17ß-ol-3-on hat eine sehr geringe Toxizität. Es konnte keine LDso bestimmt werden, da Dosen bis zu 8000 mg/kg vertragen wurden. Während eines 5tägigen Versuches an Affen wurden keine schädlichen Wirkungen bei einer Dosis von 100 mg/kg beobachtet.
Beispiel 2 (a) 17ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-androsten-[2,3-d]isoxazol wurde hergestellt aus Hydroxylamin und 2-Hydroxymethylen-4,4-dimethyl-4-androsten-17ß-ol-3-on (F. = 148 bis 154°C, gewonnen aus 4,4-Dimethyl-4-androsten-17ß-ol-3-on und Äthylformiat in Gegenwart von Natriummethylat in Pyridin). Es hatte einen F. von 192,6 bis 195,4°C (korrigiert), wenn es aus einer Äther-Pentan-Mischung umkristallisiert war; [a]D = -39,6° (1 % in Chloroform).
(b) 2a-Cyan-4,4-dimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on wurde durch basische Spaltung von 17ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-androsten[2,3-d]isoxazol hergestellt und hatte einen F. von 215,0 bis 218,2°C (korrigiert), wenn es aus Isopropylalkohol umkristallisiert war; [a]D = -23,5° (1 % in Pyridin).
Es wurde gefunden, daß 2a-Cyan-4,4-dimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie 2a-Cyan-4,4,17ca-trimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on hat.
Beispiel 3 (a) 17ß-(ß-Cyclohexylpropionoxy)-4,4,17oc-trimethyl-5-androsten [2,3-d]isoxazol wurde hergestellt durch 7stündiges Kochen unter Rückfluß einer Mischung von 17ß-Hydroxy-4,4,17a-trimethyl-5-androsten[2,3-d]isoxazol und einem Überschuß von ß-Cyclohexylpropionsäureanhydrid in Pyridin. Das Produkt hatte einen F. von 121 bis 124'C (unkorrigiert).
(b) 2x-Cyan-4,4,17a-trimethyl-17ß-(ß-cyclohexylpropionoxy)-5-androsten-3-on wurde hergestellt durch basische Spaltung von 17ß - (ß - cyclohexylpropionoxy) - 4,4,17a - trimethyl-5-androsten[2,3-d]isoxazol und hatte einen F. von 168 bis 171'C (unkorrigiert), wenn es aus Aceton umkristallisiert war.
Beispiel 4 (a) 17ß-Hydroxy-4,4-dimethyl-17oc-äthinyl-5-androsten[2,3-d]isoxazol wurde hergestellt aus Hydroxylamin und 2-Hydroxymethylen - 4,4 - dimethyl -17a - äthinyl - 4 - androsten-17ß-ol-3-on und hatte einen F. von 211 bis 221'C (unkorrigiert), wenn es aus Methanol umkristallisiert war. UV (Maximum) bei 229 m#t (e = 5840).
(b) 2a-Cyan-17a-äthinyl-4,4-dimethyl-5-androsten-17ß-ol-3-on wurde hergestellt durch basische Spaltung von 17ß - Hydroxy - 4,4 - dimethyl - 17a - äthinyl - 5 - androsten[2,3-d]isoxazol; F. = 200 bis 206°C (korrigiert), nach Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol; UV-Spektrum A.ax 238 mp, (a 6930).
Beispiel 5 (a) 17,20:20,21-Bismethylendioxyderivat des 17oc,21-Dihydroxy-11,20-dioxo-4-pregnen[2,3-d]-isoxazols wurde hergestellt aus Hydroxylamin und dem 17,20.20,21-Bismethylendioxyderivat des 2-Hydroxymethylen-4-pregnen-17ca,21-diol-3,11,20-trions und hatte einen F. von 273 bis 278°C (unkorrigiert), wenn es aus einer Mischung von Toluol und Essigester umkristallisiert worden war.
(b) 17,20:20,21-Bismethylendioxyderivat des 2a-Cyan-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trions wurde hergestellt durch basische Spaltung des 17,20:20,21-Bismethylendioxyderivat des 17oc,21-Dihydroxy-11,20-dioxo-4-pregnen[2,3-d]isoxazols und hatte einen F. von 228 bis 236°C (unkorrigiert).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 2-Cyansteroid-3-ketonen oder deren Salzen nach Patent 1148 544, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 4,4-Dialkyl-d b-steroid[2,3-d]-isoxazol als Ausgangsverbindung verwendet.