DE1187611B

DE1187611B - Verfahren zur Herstellung von 3-Estern bzw. 3-AEthern des 1alpha, 2alpha-Methylen-delten-3, 17beta-diols und ihrer 17beta-Ester

Info

Publication number: DE1187611B
Application number: DESCH33555A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1963-07-13
Filing date: 1963-07-13
Publication date: 1965-02-25
Also published as: CH528494A; US3242050A; NL6407844A; GB1019569A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer;
Aktenzeichen:
Anmeldetag:.
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Sch33555IVb/12o
13. Juli 1963
25. Februar 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Von 3-Estern bzw. 3-Ätherrt des ioc,2«-Methylen-/4^d-äfidfösten-3,17^diols der allgemeinen Formel

OR,

CH₂

Verfahren zur Herstellung von 3-Bstern bzw.
3-Äthern des la, 2«-Methylen-J³-androsten-3,17/9-diöls und ihrer 17^Ester

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65_S MüUerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin

worin R₁ den Acylrest einer organischen Säure, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und R₂ den Acylrest einer organischen Säure oder, falls R₁ einen Ätherrest darstellt, auch Wasserstoff bedeutet.

Unter den Begriffen Acylrest einer organischen fco Säure, Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest sollen solche Sübstitüenten Verstanden sein, wie sie für entsprechende Substitutionen in der Steroidchemie allgemein üblich sind.

NaGh dem erfindungsgemäßen Verfahren wird la,2a-Methylen~andröstan-l7/?-oi-3-on oder dessen 17/3-Ester zweckmäßig unter Ausschluß von Luftsauerstoff, insbesondere in Gegenwart einer StickstofF-atmosphäre, in an sich bekannter Weise mit auf «,^-ungesättigte Ketone enolisierend wirkenden Reagenzien, insbesondere mit Isopropylenacetat oder einem Säureanhydrid, in Gegenwart eines sauren Katalysators, insbesondere von p-Toluolsulfonsäure^ oder in Gegenwart des Alkalisalzes, vorzugsweise des Natriumsalzes, der entsprechenden Säure öden mit einem Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls, insbesondere Natrium, oder insbesondere mit Äthylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart konzentrierter Schwefelsaure, umgesetzt, worauf man gegebenenfalls zur Herstellung höherer 3-Enoläther den primär gebildeten 3-Enoläthyläther in an sich bekannter Weise mit einem höheren Alkanol oder Cycloalkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise von p-Toluolsulfonsäure, umäthert.

Es war durchaus überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren allein die neuen Verbindungen herstellbar sind, da dem Fachmann bekannt ist, daß in der 3-Keto-5«-Reihe auch bei besetzter 2-SteÜung normalerweise die /1²-Eüolacylate entstehen (vgl. zum Beispiel R. V i 11 ο 11 i, Am. Sog.,, 82, 5693 tl950]).

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verfahrensprodükte, insbesondere das 3,17-Diacetat, sind starke Anabolika, die bei geringer Nebenwirkung vor allem durch eine große, besonders günstige Dissoziation zwischen anaboler Haupt- und androgener Nebenwirkung ausgezeichnet Sind.

Das Verhältnis anaboler zu androgener Wirkung I= Q anaboi ^ wurde im Levator-ani-Samenblasentest

an männlichen kastrierten Ratten nach subcutaner Applikation ermittelt und ergab die in der nachfolgenden Tabelle vergleichend gegenübergestellten ö uAboi- Werte:

Substanz	Q änäbol
	androgen
1«,2«-Methylen-J ³-androsten- 3,17-diol-diacetat	10 5 1
1-Methyl'zJ ^l-androsten-17j8-ol- 3-on-acetat
Testosteronpropionat ........

Darüber hinaus besitzen die höheren Ester, insbesondere das la^öi-Methylen-J^androsten-Sjl^- dioi-3-acetat-17-Önanthat, eine protrahierende Wirkung.

Beispiel 1

l,2-Methylen-24³-andrösten-3,17jS-diöl-3,17-diacetat

2,5gl,2a-Methylen-androstan-17|S-ol-3-on-17-acetat werden in 145 ml Isopropenylacetat unter Zusatz von 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der filtrierten Ätherlösung

509 510/433

3 4

bis zur Trockne wird ,der Rückstand aus Methanol handelt und auf gearbeitet. Der verbleibende Rückstand

unter Zusatz von wenig Pyridin über Kohle umkristaUi- wird umkristaUisiert aus Methanol unter Zusatz von

siert. Es werden 2,3 g l,2-Methylen-J³-androsten- wenig Pyridin. Man erhält so 400 mg 1,2-Methylen-

3,17ß-diol-3,17-diacetat vom Schmelzpunkt 140 bis *d³-androsten-3,17/3-diol-3-acetat-17-benzoat vom

141°C erhalten; ε₂₁₀ = 4880 (Methanol). 5 Schmelzpunkt 180 bis 181,5°C; ε₂₂₈ = 16400 (Methanol),

Beispiel 2 Beispiel 7

SOOmgl^Ä-Methylen-androstan-niS-ol-S-on-n-ace- l,2«-Methylen-zl«-androsten-3,17-diol-3-propionattat, 10 ml Essigsäureannydrid und 15 ml Acetylchlorid io 17-acetat

werden 4V₂ Stunden unter einem Stickstoffstrom am 0,2 g 1,2a-Methylen-androstan-17/?-öl-3-on-

Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird 17-acetat, 2,52 g Natriumpropionat und 30 ml Prodas Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne pionsäureanhydrid werden 16 Stunden unter Rühren eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenom- und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter men, aberrnals im Vakuum zur Trockne eingedampft 15 Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch und der verbleibende Rückstand aus Methanol unter in Eiswasser — Pyridin eingerührt, der ausgefallene Zusatz von wenig Pyridin umkristaUisiert. Es werden Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit 380 mg l,2-Methylen-2d³-androsten-3,17i8-diol-3,17-di- verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlöacetat vom Schmelzpunkt 140 bis 140,5⁰C erhalten; sung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem S₂₁₀ = 4800 (Methanol). ao Trocknen über Natriumsulfat wird die filtrierte Ätherlösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und über Beispiel3 neutralem Aluminiumoxyd mit Benzol chromato-

,„,,., , /.. , . -,InOi-I-, ** graphiert. Das isolierte Rohprodukt wird aus Methanol

l,2-Methylen-^-androsten-3,17£-diol-3-acetat ^ _{wenig PyrMm} ,^4^^ _{Man erhält so}

U-propionat _{a? 2}()0mg l,2a-Methylen-^³-androsten-3,17-diol-3-pro-

600 mg l^a-Methylen-androstan-n/W-on-n-pro- pionat-17-acetat vom Schmelzpunkt 138,5 bis 139,5°C;

pionat, 35 ml Isopropenylacetat und 1 Tropfen kon- ε₂₁₀ = 4900 (Methanol),
zentrierte Schwefelsäure werden analog Beispiel 1

behandelt und aufgearbeitet. Nach dem UmkristaUi- Beispiel 8

sieren des isoüerten Rohproduktes aus Methanol 30 .. _Λ1 .„ -> no j· ι 11. * 1

unter Zusatz von etwas Pyridin werden 450 mg ' l^a-Methylen-^^androsten-^n^dxol-S-butyral-

i^-Methylen^ä-androsten-Sin/S-diol-S-acetat-n-pro- 17-acetat

pionat vom Schmelzpunkt 111,5 bis 112,5⁰C erhalten; 2,0 g l^-Methylen-androstan-njS-ol-S-on-n-acetat,

e_2i0 = 4850 (Methanol),, 2,52 g Natriumbutyrat und 30 ml Buttersäureanhydrid

35 werden 3 Stunden unter Rühren und in Gegenwart

Beispiel 4 einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.

...,._ ,„ ., „ „„„ ,. , „ Nach der Aufarbeitung analog Beispiel? und Chro-

1,2-Methylen-J *-androsten-3,17£-diol-3-acetat matographie an neutralem Aluminiumoxyd mit Benzol

17-outyrat werden nach UmkristaUisation aus Methanol mit

600 mg lji-Methylen-androstan-njS-ol-S-on-n-bu- 40 wenig Pyridin 450 mg l,2oc-Methylen-J³-androsten-

tyrat, 35 ml Isopropenylacetat und 1 Tropfen konzen- 2,17/?-dioI-3-butyrat-17-acetat vom Schmelzpunkt 129

trierte Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 be- bis 130° C erhalten,
handelt und aufgearbeitet. Das isolierte Rohprodukt

wird umkristaUisiert aus Methanol unter Zusatz von Beispiel9

etwas Pyridin. Man erhält so 430 mg 1,2-Methylen- 45 ,„.,,.,, ., , , , _Ληο ,. _T „ ,

J^-androsten-S.n^-diol-S-acetat-n-butyrat vom l^-Methylen-ZlB-androsten-S 17^-d_1OI-3-benzoat-

Schmelzpunkt 120 bis 121 °C; ε₂₁₁ = 4910 (Methanol). ^L /-^acetat

500 mg l^a-Methylen-androstan-njS-ol-S-on-r

Beispiel 5 17-acetat, 10 ml wasserfreies Toluol und 0,4 mlBenzoyl-

,„,,,, ,,, j -, ,- ·,· , ^ ^ 50 chlorid werden 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

l,2-Methylen^³-androsten-3 n-diol-S-acetat- _{Nadl dem Abkühlen wird das} R_eaktionsgemisch im

17-onantnat Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in

5 g l^a-Methylen-androstan-n/J-ol-S-on-n-önan- Äther aufgenommen, die Ätherlösung mehrmals mit

that, 150 ml Isopropenylacetat und 5 Tropfen konzen- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

trierte Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 be- 55 und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch

handelt, und aufgearbeitet. Der verbleibende ölige Umkristallisieren aus Methanol mit wenig Pyridin

Rückstand wird über neutrales Alumimumoxyd mit werden aus dem Rohprodukt 200 mg 1,2-Methylen-

Benzol chromatographiert. Es werden so 3,5 g zl³-androsten-3,17j8-diol-3-benzoat-17-acetat vom

l,2-Methylen-Zl³-androsten-3,17-diol-3-acetat-17-önan- Schmelzpunkt 147 bis 157°C erhalten; ε₂₂₉ = 15700

that erhalten; ε₂₁₀.= 4790 (Methanol). 60 (Methanol).

Beispiele Beispiel 10

l,2-Methylen-Zl³-androsten-3,17j8-diol-3-acetat- l,2«-Methylen-zl³-androsten-3,17/?-diol-3,17-dibenzoat

17-benzoat _6;. 500 mg

yj zoat, 10ml wasserfreies Toluol und 0,4ml Benzoyl-

benzoat, 35 ml Isopropylacetat und 1 Tropfen konzen- chlorid werden analog Beispiel 9 behandelt und auftrierte Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 be- gearbeitet. Durch Umkristallisieren aus Methanol—

Methylenchlorid unter Zusatz von wenig Pyridin erhält man aus dem isolierten Rohprodukt 175 mg 1,2«-Methylen-Zl^s-androsten-3,17jS-diol-3,17-dibenzoat vom Schmelzpunkt 199,5 bis 210,5⁰C; e₂₂₉ = 29900 (Methanol—Methylenchlorid).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Estern bzw; 3-Äthern des la^a-Methylen-JS-androsten-S,!?/?- diols und ihrer 17/?-Ester der allgemeinen Formel

OR₂

R₁O

worin R₁ den Acylrest einer organischen Säure, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und R₂ den Acylrest einer organischen Säure oder, falls R₁ einen Ätherrest darstellt, auch Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man l«,2a-Methylen-androstan-17/3-ol-3-on oder dessen 17/?-Ester zweckmäßig unter Ausschluß von Luftsauerstoff, insbesondere in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre, in an sich bekannter Weise mit auf a,/?-ungesättigte Ketone enolisierend wirkenden Reagenzien, insbesondere mit Isopropenylacetat oder einem Säureanhydrid, in Gegenwart eines sauren Katalysators, insbesondere von p-Toluolsulf onsäure, oder in Gegenwart des Alkalisalzes, vorzugsweise des Natriumsalzes, der entsprechenden Säure oder mit einem Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls, insbesondere Natrium, oder insbesondere mit Äthylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure, umsetzt, worauf man gegebenenfalls den primär gebildeten 3 Enoläthyläther in an sich bekannter Weise mit einem höheren Alkanol oder Cycloalkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise von p-Toluolsulf onsäure, umäthert.

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