DE1210811B - Verfahren zur Herstellung von delta 1,3,5(10)-3-Hydroxysteroidtrienen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von delta 1,3,5(10)-3-HydroxysteroidtrienenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. α.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02
Nummer: 1210 811
Aktenzeichen: C 29857IV b/12 ο
Anmeldetag: 6. Mai 1963
Auslegetag: 17. Februar 1966
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ^I1'3tB<10'-19-Nor-steroidtrienen,
ausgehend von Zl4-3-Oxo-10-acyloxy-19-norsteroiden.
Die im Ring A aromatischen Steroide, insbesondere diejenigen der Östranreihe, stellen therapeutisch hochwirksame Verbindungen dar. Die wichtigsten Vertreter
dieser Verbindungsklasse sind die natürlich vorkommenden Östrogene, das Östron, Östradiol und
Östriol, wie auch die in neuerer Zeit besonders wichtig gewordenen, in 17-Stellung durch einen gesättigten
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest substituierten, synthetisch zugänglichen Östradiole und deren
3-Alkyl-, z. B. 3-Methyläther, wie z. B. das A1^6W-3-Methoxy-17-hydroxy-17-methyl-,
-17-äthyl-, oder -17-äthinylöstratrien, die zur Behebung von Zyklusstörungen
oder als östrogene Komponenten für Antikonzeptionsmittel Anwendung finden.
Die genannten im Ring A aromatischen Steroide waren bis heute außer auf dem extraktiven Wege nur
totalsynthetisch oder auf dem Umweg über Δ χ· 4-3-Oxosteroiddiene
und deren Pyrolyse bei hohen Temperaturen zugänglich.
Nachdem neuerdings 19-Hydroxy-steroide sehr leicht aus 19-unsubstituierten Steroiden herstellbar sind
(vgl. belgische Patente 606 179, 606 181 und 606 182), können diese mit Vorteil als Ausgangsstoffe zur Herstellung
der genannten Verbindungen verwendet werden. Es wurde nun gefunden, daß man in ausgezeichneter
Ausbeute zu ^l1'3'5<10)-3-Hydroxy-steroidtrienen
gelangt, indem man ein entsprechendes
AcO
Verfahren zur Herstellung von
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies
und Dr. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27
Als Erfinder benannt:
Dr. Oskar Jeger,
Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Mai 1962 (5737),
vom 12. März 1963 (3154)
Schweiz vom 11. Mai 1962 (5737),
vom 12. März 1963 (3154)
^4-3-Oxo-10-acyloxy-steroid ohne Lösungsmittel im
Vakuum oder in einem Lösungsmittel erhitzt.
Bei der Reaktion gemäß diesem Verfahren erfolgt die Abspaltung von 1 Mol Carbonsäure unter Ausbildung
der 1,10-Doppelbindung, die zwangläufig zur
Enolisierung der 3-Oxogruppe und dadurch zur Aromatisierung
des Ringes gemäß dem folgenden Partialformelschema führt:
+ AcOH
HO
Es ist bekannt (J.A.C.S., 82, 2402 [I960]), daß 10-Halogen-<d4-3-oxo-steroide unter Abspaltung von
Halogenwasserstoffsäure leicht in /l4'9'10'-3-Oxo-steroide
übergehen. Diese Reaktion führt nicht zur" Aromatisierung
des Ringes A. Die Abspaltung der Acyloxygruppe in 10-Acyloxy-/I4-3-oxo-steroiden unter
Aromatisierung des Ringes A stellt somit eine nicht zu erwartende Reaktion dar.
Die verfahrensgemäße Eliminierung der 10-Acyloxygruppe
erfolgt durch Erwärmen der Ausgangsstoffe auf Temperaturen oberhalb von 80° C im Vakuum oder
durch kurzes Erhitzen in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel. Als solche finden Verwendung
insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. aromatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie
Toluol, Xylol, Tetralin, Decalin, ferner hochsiedende
Äther, wie Dioxan, Anisol, Diäthylenglykol-dialkyläther usw., oder andere hochsiedende aromatische
Verbindungen, wie z. B. Nitrobenzol oder Chlorbenzol.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren
eignen sich ZI4-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-steroide, die
vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- oder Cardanolidreihe angehören.
Diese können in einer oder mehreren der
609 508/309
Stellungen 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21 oder in
der restlichen Seitenkette weitere Substituenten aufweisen, z. B. Alkyl-, wie z. B. Methylgruppen, Halogenatome,
freieoderfunktionellabgewandelteHydroxy- oder Oxogruppen, wie .veresterte oder verätherte
Hydroxygruppen, ketalisierte öder in - Form ihrer Enolderivate vorliegende Oxogruppen.. Ferner können
die Ausgangsstoffe in den Stellungen 1, 2 und 11 als
Substituenten Alkyl-, Halogen- oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisen und insbesondere
in Stellung 6, 7, im Ring D oder in der Seitenkette eine zusätzliche Doppelbindung enthalten.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind /d4-3-Oxo-10-acyloxy-19-norsteroide
der Androstan- und Pregnanreihe, so z. B. die A 4-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-androstene, A 4-3,17-Dioxo-lO-acyloxy-19-nor-androstene,
A 4-3-Oxo-10-acyloxy-17-hydroxy-19-nor-androstene
und ihre Ester, A 4-3-Oxo-10-acyloxy-17/3-hydroxy-17a-alkyl-, -17«-alkenyl-
oder -^a-alkinyl-W-nor-androstene und deren
Ester, wie-z. B. die J4-3-Oxo-10.acyloxy-17j5-hydroxy-17a-methyl-,
-Üa-äthyl-, -17A-VUIyI-, -lTa-allyl- und
-^a-äthinyl-W-nor-androstene und ihre Ester, ferner
Zl4-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-pregnene, Zl4-3,2O-Dioxo
-10 - acyloxy -19 - nor - pregnene, A 4 - 3,20 - Dioxo-10-acyloxy-17a-hydroxy-19-nor-pregnene
und ihre Ester, Δ 4-3,20-Dioxo-10-acyloxy-21-hydroxy-19-norpregnene
und ihre Ester wie auch die entsprechenden 6-Dehydro-Analoga der genannten Verbindungen.
Einen spezifischen Ausgangsstoff stellt das /14-3,17-Dioxo-lO-acetoxy-19-nor-androsten
dar, das in einer Stufe direkt zu Östron führt, wie auch das /d4'e-3,17-Dioxo-lO-acetoxy-19-nor-androsten,
das 6-Dehydroöstron liefert. ■
Die oben genannten Ausgangsstoffe werden vorteilhaft aus den entsprechenden Zl 4-3-Oxo-19-hydroxysteroiden
bzw. Zl4-e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddienen
hergestellt, indem man z. B. /14-3-Oxo-19-hydroxysteroide
oder deren 6-Dehydro-Analoga in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, mit oxydierend
wirkenden Schwermetallacylaten, wie z. B. mit Bleitetraacetat, erwärmt und nach Abtrennung des noch
vorhandenen Ausgangsstoffes die gebildeten Δ 4-3-Οχο-10-acyloxy-steroide
isoliert. Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren können mit Vorteil auch die
in der obenerwähnten Reaktion anfallenden Rohprodukte ohne jegliche Reinigung direkt verwendet
werden, wobei man durchweg Totalausbeuten von 70- bis 80 %> bezogen auf eingesetztes 19-Hydroxysteroid,
erzielt
In den als Ausgangsstoffe genannten Acyloxyverbindungen sind die Säurereste der Estergruppierung,
vorzugsweise solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen
Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Cyclopentylpropionate,
Valerianate, Benzoate, Furoate, Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifmoracetate
usw.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der.vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt.
· 120mgZl4-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten
werden in .9 cm3. Tetralin während einer Stunde am Rückfluß gekocht. Man engt darauf die Lösung im
Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxyd (Aktinität 3 n). Elution mit Me-
thylenchlorid ergibt 91 mg kristallines Östron vom F. 250 bis 2520C nach einmaliger Umkristallisation
aus Aceton—Petroläther. Die Identifizierung erfolgt
an Hand des Mischschmelzpunktes, des IR-Spektrums und des Dünnschichtchromatogramms (Fließmittel:
Benzol—Methanol [9 :1]).-
250 mg zl4-3,20-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-pregnen
werden im Hochvakuum bei 0,1 Torr während 12 Stunden auf 120 bis 140° C erwärmt. Das Reak-
-tionsprpdukt wird in Benzol aufgenommen und an 20facher Gewichtsmenge neutralem Aluminiumoxyd
(Aktinität 3 n) chromatographiert. Mit Methylenchlorid
werden dabei 175 mg reines Δ1· s.«(i«)-3-Hydroxy-20-oxo-19-nor-pregnatrien
eluiert, das nach . Umkristallisieren aus Essigester bei 246 bis 248°CC
schmilzt; [a]f = +150 (c = 1,10).
850mgzl4'e-3,17-Dioxo-10|S-acetoxy-19-nor-androstadien
vom F. 165° C werden in 10 cm3 Decalin
gelöst und 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die Kristallisation des Produktes,
die bereits nach etwa 20 Minuten einsetzt, wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches auf O0C vervollständigt.
Dann filtriert man ab, wäscht den kristallinen Rückstand mit Petroläther gut nach und trocknet das
so erhaltene 6-Dehydroxy-östron im Wasserstrahlvakuum. Die Ausbeute an rohem Präparat vom
F. 258 bis 260° C beträgt 645 mg. Die leicht rosa gefärbte Verbindung kann, wenn erwünscht, durch
Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol unter Zugabe von Tierkohle entfärbt werden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Δ i.a.s<io)_3.jjy.
droxysteroidtrienen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes /d4-3-Oxo-10-acyloxy-steroid
ohne Lösungsmittel im Vakuum oder in einem Lösungsmittel erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetralin
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe
Ai-3- Oxo -10 - acyloxy -19 - nor - androstene oder
A 4-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-pregnene, insbesondere
A 4-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten, ein J4>6-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-androstadien,
ein J4'6-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-pregnadien oder
zl4>6-3,17-Dioxo-10/S-acetoxy-19-nor-androstadien
verwendet.
609 508/309 2.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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Families Citing this family (2)
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US3401180A (en) * | 1966-02-15 | 1968-09-10 | Squibb & Sons Inc | 7beta-hydroxy-estranes and intermediates in their microbiological production |
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- 1963-05-07 US US278776A patent/US3178460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1963-05-13 GB GB18923/63A patent/GB1008273A/en not_active Expired
Also Published As
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