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Verfahren zur Herstellung von 3-Estern bzw. 3-Äthern des 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ßdiols
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Estern bzw. 3-Äthern
des 1-Methylen-42-5a-androsten-3,17ß-diols der allgemeinen Formel
worin Ri den Acylrest einer organischen Säure, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder
Cycloalkylrest und R2 den Acylrest einer organischen Säure oder, falls R, einen
Ätherrest darstellt, auch Wasserstoff bedeutet.
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Unter den Begriffen Acylrest einer organischen Säure, Alkyl-, Aralkyl-
oder Cycloalkylrest sollen solche Substituenten verstanden sein, wie sie für entsprechende
Substitutionen in der Steroidchemie allgemein üblich sind.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 1-Methyl-dl-5a-androsten-17ß-ol-3-on
oder dessen 17ß-Ester zweckmäßig unter Ausschluß von Luftsauerstoff, insbesondere
in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre, in an sich bekannter Weise mit auf a,ß-ungesättigte
Ketone enolisierend wirkenden Reagenzien, d. h. zur Herstellung von 3-Enolester-Derivaten,
insbesondere mit Isopropenylacetat oder einem Säureanhydrid in Gegenwart eines sauren
Katalysators, insbesondere von p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart des Alkalisalzes,
vorzugsweise des Natriumsalzes, der entsprechenden Säure oder mit einem Säurechlorid,
vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls, insbesondere von Natrium, und zur
Herstellung von 3-Enoläthern, insbesondere mit Äthylorthoformiat in Gegenwart eine.
sauren Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure, umgesetzt,
worauf man gegebenenfalls zur Herstellung höherer 3-Enoläther den primär gebildeten
3-Enoläthyläther in an sich bekannter Weise mit einem höheren Alkanol oder Cycloalkanol
in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise von p-Toluolsulfonsäure, umäthert.
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Es war durchaus überraschend, daß die neuen Verbindungen gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, da dem Fachmann bekannt ist, daß 1-Desmethyl-dl-3-ketosteroide,
wie beispielsweise dl-5a-Androsten-17ß-ol-3-on, gegen enolisierend wirkende Reagenzien
beständig sind.
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Neben ihrer Verwendung als Zwischenprodukt zur Herstellung hochwirksamer
Hormonsubstanzen sind die erfindungsgemäß herstellbaren, neuen Verfahrensprodukte
auch als Arzneimittelwirkstoffe brauchbar. So sind sie nach oraler oder subcutaner
Verabreichung stark anabol wirksame Hormonsubstanzen, die durch eine große, besonders
günstige Dissoziation zwischen anaboler Haupt- und androgener Nebenwirkung ausgezeichnet
sind.
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Beispiel 1 500 mg 1-Methyl-dl-5a-androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat werden
in 9 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 250 mg p-Toluolsulfonsäure etwa 18 Stunden
bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser-Pyridin gegossen und das ölig ausfallende Reaktionsprodukt in Methylenchlorid
aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd (3% Wassergehalt) mit Benzol
chromatographiert. Man erhält 330 mg 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ß-diol-3,17-diacetat
als 01 mit einer Ultraviolettabsorption &2w = 16 400 (Methanol). Die Hauptbanden
des IR-Spektrums des Diacetats (Originalsubstanz) sind: 5,70, 5,75, 8,01 und 8,23
#t (Esterbanden); 5,98 und 6,23 #t (C = C-Banden).
Beispiel 2 8
g 1-Methyl-d1-5a-androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat werden in 160 ml absolutem
Benzol mit 40 ml Isopropenylacetat und in Gegenwart von 500 mg p-Toluolsulfonsäure
2 Stunden am absteigenden Kühler unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die über Natriumsulfat getrocknete, filtrierte Ätherlösung wird dann im Vakuum bis
zur Trockne eirfgedampft. Der ölige Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd mit
Benzol chromatographiert. Die ersten Eluate werden aus Methanol unter Zusatz von
wenig Pyridin umkristallisiert. Es werden so 5,1 g 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ß-diol-3,17-diacetat
vom Schmelzpunkt 95 bis 96°C erhalten: ein = 15 700 (Methanol). Beispiel 3 4 g 1
- Methyl - dl - 5a - androsten -17ß - o1 - 3 - on-17-acetat, 5,4g Natriumpropionat
und 60m1 Propionsäureanhydrid werden etwa 16 Stunden unter Rühren und in Gegenwart
einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser-Pyridin eingerührt und das ölig ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther
aufgenommen. Die Ätherphase wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration
im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd
mit Benzol chromatographiert. Es werden 550 mg 1-Methylen-,12-5a-androsten-3,17ß-diol-3-propionat-17-acetat
als 0l mit einer Ultraviolettabsorption ein = 15 800 (Methanol) erhalten. Beispiel
4 4 g 1-Methyl-d1-5a-androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat, 5,4 g Natriumbutyrat und 60
ml Buttersäureanhydrid werden etwa 3 Stunden analog Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält so 910 mg 1-Methylend2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-butyrat-17-acetat als
UI; ezlo = 15 600 (Methanol).
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Beispiel s 2 g 1-Methyl-d1-5a-androsten-17ß-ol-3-on-acetat, 3,5g Natriumönanthat
und 45m1 Unanthsäureanhydrid werden etwa 20 Stunden analog Beispiel 3 umgesetzt
und aufgearbeitet. Man erhält so 180 mg 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-önanthat-17-acetat
als 0l; ezjo = 15 800 (Methanol). Beispiel 6 1 g 1 - Methyl - dl - 5a - androsten
-17ß - ol - 3 - on-17-acetat, 10 ml über Natrium getrocknetes Toluol und 0,4 ml
Benzoylchlorid werden unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. Man
erhält so 390 mg 1-Methylendz - 5a- androsten - 3,17ß - diol - 3 - benzoat-17 -
acetat. F. 140,5 bis 141,5°C. UV-Absorption e232 = 29 100 (Methanol). Die Hauptbanden
des IR-Spektrums (KBr-Tablette) sind: 5,77, 7,90, 8,03, 8,08, 8,95 und 9,75 #t (Esterbanden);
5,97, 6,27 und 6,30 (C = C-Banden einschließlich Aromaten); 14,30 (Aromatenbande).
Beispiel ? 4 g 1- Methyl - dl - 5a - androsten - 17ß - ol - 3 - on-17-önanthat
werden in 80 ml absolutem Benzol mit 20 ml Isopropenylacetat und 250 mg p-Toluolsulfonetwa
2 Stunden analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 1-Methylen-:A2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-acetat-17-önanthat
als UI mit einer Ultraviolettabsorption ; e231 =15900 (Methanol). Beispiel 8 6 g
1- Methyl - d 1- 5a - androsten - 17ß - o1 - 3 - on-17-önanthat, 7,5 g Natriumbutyrat
und 90 ml Buttersäureanhydrid werden etwa 5 Stunden analog Beispiel 3 eingesetzt
und aufgearbeitet. Man erhält so 1,38g 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-butyrat-17-önanthat
als' 01; e2m = 16050 (Methanol). Die Hauptbanden des IR-Spektrums (Originalsubstanz)
sind: 5,73, 5,78, 8,60, 8,73 und 8,99 (Esterbanden); 5,99 und 6,24 u. (C = C-Banden).
Beispiel 9 4 g 1 - Methyl - .J 1- 5a - androsten -17ß - o1 - 3 - on-17-caprylat
werden in 80 ml absolutem Benzol mit 20 ml Isopropenylacetat und 250 mg p-Toluolsulfonsäure
etwa 2 Stunden analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 2,1
g 1-Methylen-42-5a-androsten-3,17ß-diol-3-acetat-17-caprylat als 0l; ezm
= 16050 (Methanol). Beispiel 10 1 g 1 - Methyl - d l - 5a - androsten
- 17ß - o1 - 3 - on-17-acetat wird in 25 ml absolutem Dioxan mit 2 ml Athylorthoformiat
0,11 ml absolutem Alkohol und 0,02 ml konzentrierter Schwefelsäure in 0,5 ml absolutem
Dioxan unter Stickstoff 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktion
durch Zusatz von 1 ml Pyridin zum Stillstand gebracht und das Reaktionsgemisch bei
50°C im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Es werden 1,1g eines braunen Uls erhalten,
das an l00 g neutralem Aluminiumoxyd (30% Wassergehalt) mit Benzol chromatographiert
wird. Das aus dem Benzoleluat isolierte Rohprodukt wird aus Methanol, dem etwas
Pyridin zugesetzt wird, umkristallisiert. Man erhält so 320 mg 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-äthyläther-17-acetat
vom Schmelzpunkt F. 104 bis 105°C; e= = 15 200 (Methanol). Die Hauptbanden des IR-Spektrums
(KBr-Tablette) sind 5,77 und 8,06 t. (Esterbanden); 6,09 und 6,25 (C = C-Banden)
und 8,40 #t (Ätherbande). Beispiel 11
Analog Beispiel 10 werden aus 1 g 1-Methyldl-5a-androsten-17ß-ol-3-on-17-önanthat
360 mg 1-Methylen-d2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-äthyläther-17-önanthat als
01 erhalten. UV-Absorption des 3-Äthyläthers ein = 14 800 (Methanol).
Beispiel
12 Einer Lösung aus 200m1 wasserfreiem Benzol, 2m1 n-Heptanol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure,
aus der zwecks azeotroper Entfernung von Feuchtigkeitsspuren wenige Millimeter Benzol
abdestilliert wurden, werden 1 g 1-Methylen-J2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-äthyläther-17-acetat
(hergestellt gemäß Beispiel 10) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten
erhitzt, wobei man das während der Umsetzung sich bildende Äthanol langsam und kontinuierlich
abdestilliert. Danach wird die Reaktion durch Zusatz von 0,5 ml Pyridin zum Stillstand
gebracht und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird an neutralem Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. Man erhält so 830
mg 1-Methylen-A 2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-n-heptyläther-17-acetat als ifl. UV-Absorption
des 3-n-Heptyläthers em = 15 000 (Methanol). Beispiel 13 Analog Beispiel
12 werden aus 1 g 1-Methylen-A 2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-äthyläther-17-önanthat
(hergestellt gemäß Beispiel 1l) durch Umätherung mit n-Heptanol 800 mg 1-Methylen-J2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-n-heptyläther-17-önanthat
als Öl erhalten. UV-Absorption des 3-n-Heptyläther-17-önanthats E213 = 14 950 (Methanol).
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Beispiel 14 2 g 1- Methyl - J1- 5a - androsten -17ß - ol - 3 - on-17-acetat
in 20 ml Tetrahydrofuran werden mit 4 ml Orthoameisensäureäthylester und 300 mg
Pyridinhydrochlorid 2 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Nach Zusatz von 200 ml absolutem
Benzol und 2,5 ml Cyclopentanol wird dann das während der Reaktion gebildete Äthanol
im Verlauf von etwa 30 Minuten abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird schließlich
im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der verbleibende Rückstand an neutralem
Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. Man erhält so 735 mg 1-Methylen-A2-5a-androsten-3,17ß-diol-3-cyclopentyläther-17-acetat
als Öl. UV-Absorption des 3-Cyclopentyläthers E2.3 = 14 800 (Methanol).
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Beispiel 15 Analog Beispiel 14 werden aus 2 g 1-Methyl-J1-5a-androsten-17ß-ol-3-on-17-önanthat
760 mg 1-Methylen-42-5a-androsten-3,17ß-diol-3-cyclopentyläther-17-önanthat als
0I erhalten. UV-Absorption des 3-Cyclopentyläther-17-önanthatsain=14 600 (Methanol).