DE1618920A1 - 18-Alkylierte-17alpha-(2-alkynyl)-oestra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diole sowie AEther und Ester derselben - Google Patents

Description

Dr, Walter Beii
Alfred Hoeppener -7. JuH 1967

Dr. Hans Joachim Wolff 1 R1 R q ? fl

Dr, Hans Chr. Bed

Rechtsanwälte

Frankfurt a. M. - Höchst

Adelonttraße 58 - TeL 312fr 49

Unsere Hr„ 13 964

G.D. Searle & Co.
Chicago, Illo, V₀St₀A.

18-Alkylierte-17.X -(2*Alkynyl)Östra-1,3»5 (10)-Irien-3 ₈ 17ß-Diole_f SOWIE ÄTHER UlD ESTER

Die Erfindung betrifft neue Steroidderivate, welche durch 18-Alkylsubstituenten gekennzeichnet sind, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung,, Insbesondere handelt es sich bei diesen Verbindungen um 18-alkylierte l7eC-(2-Alkynyl)b*stra-1,3»5(iO)-trien-3,17ß-Diole und deren Äther und Ester, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

Y Z

(I)

SO

in welcher R und R» für Wasserstoff oder eine ALkyl-j, Alkanoyl- oder 3)etrahydropyran-2-yl-Grruppe_? Σ für Wasserstoff oder ©in® Alkylgruppa_s Y für Wasserstoff oder eine Methylgrapp© und Z für einen Alkylrest steht, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Y und Z die Zahl 3 nioht überschreitet.

bad original

10 9 81 1/2111 -a

Die durch R, R¹ und X dargestellten Alkylreste enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptylreste oder deren verzweigtkettigen Isomeren.

Beispiele für die durch R und R.¹ dargestellten Alkanoylreste sind solche 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Reste, wie Formyl, Äeetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl und die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren. Die durch die Gruppe -CH^ dargestellten 13-Alkylsubstituenten können ein Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek_o Butylrest sein«,

Die Verbindungen der Formel (I) werden aus den 17-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel

HC

(II)

RO

hergestellt, in welcher Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben_e Werden diese Substanzen mit den passenden organometallischen Reagentien in Berührung gebracht und wird das entstehende Addukt hydrolysiert, dann werden die gewünschten Verbindungen erhaltene Zu den geeigneten ο rganome tallisch en Reagentien gehören die der Formel X-C*CCH₂-Q _f

in welcher Q für Mg-Halogan, Un-HaIοgen oder Lithium steht. Das bei der Behandlung mit äsm orga-noer⁰ ." -,.,oshen Reagens entstehende organometallische AnlageiOngeprodukt kann mit einem sauren Mittel, wie

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Ammoniumchlorid oder verdünnter Mineralsäure, z„B_o Salzsäure oder Schwefelsäure hydrolysiert werden. Beispielsweise kann dl-3-Hydroxy-18-methylöstra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-t etrahydropyran-2-yl-äther mit 2-Butynylmagnesiuml»romid in Tetrahydrofuran in Berührung ge- . bracht werden. Das gebildete ADdukt wird mit wässrigem Ammoniumchlorid zu dl-17^-(2-Butynyl)-i8-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-3,17ßdiol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther hydrolysiert.

Die 17-Pyranyläther der Formel(I) werden durch Veresterung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung erhalten. Beispielsweise liefert die Behandlung des entsprechenden 17-Ols mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators den gewünschten 17-Pyranyläther. Beispielhaft für diese Umsetzung ist die Behandlung von dl-17<^-(2-Butynyl>-i8-methylöstra-1,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol-3-acetat mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfoneäure-Monohydrat unter Bildung von dl-3-Acetoxy-17o(-(butynyl)-i8-methyIöstra~1,3,5(1O)-trien-17ß-ol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther.

Di· 3»17-Dialkyläther· der Formel(I) werden durch Alkylierung der Dialkalimetalloderivate der entsprechenden 3,17-Diole der Formel(I) mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids erhalten«, Zum Beispiel wird das Natriumderivat von dl-17o( -(2-Butynyl)-i8-methyl-Östra-1,3,5(iO)-trien-3,17ß'diol mit mindestens zwei Äquivalenten Methyljodid zu dl-17O^-(2-Butynyl)-i8-methylöstra-1^^,3,5(iO)-trien-3,17ß-diol-3,17-dimethyläther umgesetzt, Eine andere Methode zur Herstellung der gewünschten 3-Hydroxyderivate besteht in der Spaltung der entsprechenden 3-Tetrahydropyran-2-yl-äther. Zum Beispiel lässt man dl-17Ol-(2-Butynyl)-i8-methylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther mit p-iDoluolsulfonsäure in Methanol zu dl-17o(-(2-Butynyl)-i8-methyl-(Jstra-1,3_t5(iO)-trien-3,17ß-diol reagieren» Diese Hydrolyse kann gewünsentenfalls gleichzeitig mit der Behandlung des organometal-

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lisohen Anlagerungsprodukts durchgeführt werden, wenn das bei die-

ser Behandlung verwendete saure Reagens eine verdünnte Mineralsäure ist ο

Die Veresterung der 3-Hydroxy-Verbindungen mit einem Alkylkarbonsäureanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, bietet einen anderen Weg zu den gewünschten 3-Alkanoaten_o Die 3,17-Bisalkanoate werden zweekmäMgerweise durch Erwärmen der entsprechenden 3»17ß-Diole mit dem passenden Isopropenylester in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hergestellt. Z.B. führt das Erwärmen von dl-17o( -(2-Butynyl)-l8~methylöstra-l,3|5(lO)-trien-3,17ß-diol mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zu dem entsprechenden 3»17-Diacetat_o Die selektive Deacylierung der 3>17-Bisalkanoate liefert die entsprechenden 17-Monoalkanoate der Formel (I). Diese Umsetzung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, ZoB₀ durch Hydrolyse mit ALkalj oder Alkoholyse mit einem niedermolekularen Alkohol in Gegenwart eines Alkoxidions oder einer schwachen Base, wie wässrigem Kaliumcarbonat unter selektiven Bedingungen» Die 17-Monoalanoate der Verbindungen der Formel (i), bei welchen R ein Alkyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Rest ist, können durch die übliche Veresterung der entsprechenden 17-Hydroxy-Verbindungen in ähnlicher Weise erhalten werden, wie sie für die Herstellung der 3-Monoalkanoate beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß die Behandlungädauer mit dem A cyli erdungsmittel verlängert und die Umsetzung unter Erwärmung durchgeführt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaft en ο Sie sind z.B„ hormonale und antihormonale Mittel. Insbesondere haben sie deoiduogenale, d.h. die äußere Eihaut

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betreffende Wirksamkeit, indem sie lihautzellbildung in der Gebärmutter sohle imhaut bewirken^ während si© nur minimale östrogene Nebenwirkungen haben_o Außerdem zeigen sie antiöstrogene Wirksamkeit, Die nach dem erfindungsgeinäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen liegen als dl-Gemische vor_o Die optisch aktiven d-und 1-Formen können aus diesen Gemischen durch verschiedene herkömmliche Trennungsverfahren abgetrennt werden_o Z«B_O werden die betreffenden Diole durch Umsetzung mit einem zweibasisohen Säureauhydrid_s Z₀B₀ Bernsteinsäure- oder Phthalsäureanhydrid^ einen Säureester umgewandelt, und diese sauren Ester werden durch Umwandlung in die Aminsalze unter Verwendung optisch aktiver Amine, wie Brucin, Morphin_? Chinin, Ohinidin, Strychnin usw«, getrennt· In den folgenden Beispielen^ welche di© Erfindung erläutern, aber nicht begrenzen sollen, sind die Haterialmengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes vermerkt ist. Beispiel Is

Ein Gemisch aus 3»3 Teiles Magnesiumspänen und 0_fl68 Teilen Merouriehlorid sowie 35 Teilen Äther wird.aufi 0 bis 5° C abgekühlt, und eine Lösung aus 14₉8 Teilen l«Broii=2-Biatyn, in 77 Teilen Äther wird während 90 Minuten zugesetzt_o Bas RaaktioBsgemisoh wird etwa 2 Stunden bei etwa 7 bis 10° C gerührt_p wonach ein© Lösung aus 10 Teilen dl-3-Hydroxy-l8-Meth3rlöstra-l_s,3g5(10)»trien-17-on-3--tetrahydropyran-2-3rl-Ather während etwa 1 Stunde zugesetzt wird_o Das Rühren wird für weitere 3 Stunden bei 7 bis 10° G, danach für etwa 16 Std. bei Bäumtamperatur fortgesetzt» Das Eeaktionsgemisoh wird für etwa 2 1/2 Std. auf Etickflußt9B.peratiir erwärmt, abgekühlt und mit 30 Volumenteilen gesättigtem wässrigem Ammoniumohio rid verdünnte

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Die organische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt. Zu der Zurückgebliebenen wässrigen Schicht werden nacheinander festes Natriumsulfat und frisches Tetrahydrofuran gegeben, und die organische Schicht wird erneut durch Dekantieren abgetrennt. Die vereinigten organisohen Schichten werden unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öliger Rückstand verbleibt. Dieses Material wird in Benzol gelöst und auf einer Silikagel-Säule chromatographiert. Die Eluierung der Säule mit 5 $ Äthylacetat in Benzol und anschließende Umkristallisierung der eluierten Fraktion aus wässrigem Methynol liefert dl

3-tetrahydropyran-2-yl-äther mit einem Schmelzpunkt von etwa 73 bis 76° C.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an l-Brom-2-pentyn und Arbeiten nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man dl-18-Methyl-17c^-(2-pentynyl)-östra-l,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther.
Beispiel 2:

Einem zum Rückfluß erhitzten Gemisch aus 27 Teilen dl-3-Hydroxy-l8-methylöstra-l,3,5(lO)-trien-17-on, 33 Teilen metallischem Zink und 450 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren 60 Teile l-Brom-2-Propyn tropfenweise zugesetzte Das Reakt ions gemisch wird dann weitere 90 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt, wonach es abgekühlt und die überstehende Lösung in ein Gemisch aus 2000 Teilen Wasser dekantiert wird, welche 120 Teile konzentrierte Salzsäure enthalten. Dieses saure wässrige ßemisoh wird mit Chloroform extrahiert, und die organische Sohioht wird abgetrabt* ₉ mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getroofeisj :„., äiwsli Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene braune gummiartige

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Rückstand wird in einem Gemisch aus 160 Teilen Äthgcnol und 52,50 Teilen Essigsäure gelöst, und 7,5 Teile Girard*s-T-Reagens werden der Lösung zugesetzte Dieses Gemisch wird etwa 30 Minuten auf Rückfluß temperatur erhitzt, danach abgekühlt und in Eiswasser gegossen» Die Extraktion mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropylalkohol ergibt eine organische Lösung, welche über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne .eingeengt wird* Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Umkristallisieren aus Aceton/Heptan liefert dl-l8-Methyl-17cS -(2-propynyl)östra-1,3,5 (lO)-trien-3 ,^ß-diol^-tetrahydropyran-a-yl-äther. Beispiel 31

Einer Lösung aus 8 Teilen dl-17<^-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5 (l0)-trien-3,17ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther in 200 Teilen Methanol werden 0,7 Teile p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugesetzt, und das Reakt ions gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, wonach es bis __ zur Trübung mit Wasser tferdünnt wird. Das verdünnte Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefallene Produkt wird durch filtrieren gewonnen, danach getrocknet und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei dl-17ol -(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3»5(lO)-trien-3fl7ß-diol mit einem Schmelzpunkt von etwa 188° C bis 189° C erhalten wird. Seine optische Drehung in Chloroform beträgt -3° C

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-l8-Methyl-17c/_t-(2-•propynyl)östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-t etrahydropyran-2-yläther in diesem Verfahren entsteht dl-l8-Methyl-17c*-(2-propynyl)-östra-1,3,5(I0)-trien-3,17ß-diol.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-l8-Methyl-17<*-(2-pentynyl)östra-1,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther nach dem vorstehenden Verfahren

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BAD ORIGINAL

ai-18-Μθthyl-17di - (2-pentynyl ) östra-1,3,5 (lO^trien-3,17ß~diol.

Die Verwendung einer äquivalenten Menge an dl-3-Methoxyl8-methylöstra-l,3,5(lO)trien-17^on in diesem Verfahren führt zu dl-lld -(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5(lOj-trien-3,17ß-diol-3-methyl-äther.

Desgleichen erhält man teei Verwendung einer äquivalenten Menge an dl^-Äthoxy-lS-methylöstra-l,;},5(lO)-trien-17-on den dl-17o(-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l ,3,5 (10 )-trien-3,17ß-diol-3-äthyläther. Beispiel 4: , '

Ein Gemisch aus 4 Teilen dl-17ö(-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5-(I0)-trien-3,17ß-diol, 40 Teilen Pyridin und 20 Teilen Acetanhydrid wird etwa 16 Stunden bei Bäumtemperatur abgestellt, danach mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünntem wässrigem Fatriumbioarbonat gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird, welches Aktivkohle enthalte Die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck führt zu einem öligen Rückstand, welcher durch Chromatographie einer Benzollösung an Silikagel mit anschließender Eluierung mit 5 fo Äthylaoetat und Umkristallisation der eluierten Fraktion aus Methanol gereinigt wird, wobei äl-17ci -(2_TButynyl)-l8-methylöstral,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol-3-acetat mit einem Schmelzpunkt von etwa 124 bis 128° C erhalten wird. Seine optische Drehung in Chloroform beträgt +1? .:.■''.■-.

Die Umsetzung von dl-17 0(-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5(10)-, trien-3tl7ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther mit Acetanhydrid und Pyridin naoh dem vorstehend beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, daß die Umsetzung unter Erhitzen durchgeführt wird, liefert

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BAD ORIGJiSIAL

dl-17ß-Aoetoxy-17^-(2-lDutyiiyl)-l8-met]iylöstra-l, 3,5 (lO)-trien-3-01-3-"fcetrah.ydropyran-2-yl~äth.er. Die Verwendung einer äquivalenten Menge an Propionsäureanhydrid liefert dl-17c?(-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-1,3,5 (1O) -trien-3,17ß-diol~3-propionat.' Beispiel 5;

Ein Gemisch aus 1 Teil dl-17o(-(2-Butynyl)-l8-metliylöstra-l,3,5(lO)- *trien-3,17ß-diol, 18,4 Teilen Isopropenylaeetat und 0,15 Teilen p—Toluolsulfonsäure wird während etwa 9 Stunden langsam destilliert, danach abgekühlt und mit Äther verdünnt. Die organische lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat, welches Aktivkohle enthält, getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit«, Der erhaltene Ölige Rückstand wird aus Methanol zu dl-17(7^ -(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-<liol-3,17-diacetat umkristallisiert.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an Isopropenylpropionat erhält man dl-17oi-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,17ßdiol-3,17-dipropionat-r
Beispiel 6:

Einer Lösung aus 1 Teil dl-17o(-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5-(10)-trien-3_f17ß-diol-3-acetat und 1,1 Teilen Dihydropyran in 50 Teilen trockenem Benzol werden 0,0001 Teile p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugesetzt, und das Reakt ions gemisch v/ird etwa 2 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührte Das Eindampfen des Gemisches zur Trookne unter vermindertem Druck ergibt einen Rückstand, welcher durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol zu reinem dl-3-Aoetoxy-17<A -(2-butynyl)-l8-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther führt, weloher durch Infrarotabsorptionsmaxima

BAD ORIGINAL '.,'·■·'

bei etwa 3,4; 5,78; 6,18; 7,99; und 9,7 Mikron gekennzeichnet ist. Beispiel 7s

Zu 140 Teilen flüssigem Ammoniak werden unter Rühren zunächst 0,1 Teile Ferrinitrat, danach während etwa 15 Minuten 2,3 Teile Natrium portionsweise zugesetzt. Das RÜhren wird etwa 15 Minuten fortgesetzt, und eine Lösung aus 10 Teilen dl-17c( -(2-Butynyl)-l8-methylÖstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in 133 Teilen Tetrahydrofuran wird während etwa 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Dieses Gemisch wird etwa 2 Stknden gerührt, und eine Lösung aus 9,58 Teilen Methyljodid in 35 Teilen Äther wird dann tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wird etwa 1 Stunde fortgesetzt und der Ammoniak aus dem gerührten Gemisch während etwa 15 Stunden verdampfen gelassen. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und danach mit Äthylacetat extrahiert. Diese organische Lösung wird nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und an Tonerde ohromatographiert. Die Eluierung mit 2 i» Äthylacetat in Benzol Ii efert dl-17 d-(2-Butynyl)-18-methylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ßdiol-3,17-dimethyl-äther, welcher durch Infrarotmaxima in Chloroform bei etwa 3,41p 6,22; 6,65; und 9,66 Mikron gekennzeichnet ist.

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Claims (1)

16J&920

. Pat β η ΐ a η s ρ r ü c h e

lo) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

RO

in welcher R und R* für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkanoyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Grruppe, X für Wasserstoff oder eine Alkyigruppe, Y für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Z für einen Alkylrest steht, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in Y und Z die Zahl 3 nicht überschreitet, dadurch gekennzeichnet,daß man eine Iferbindung der allgemeinen Formel

RO

in welcher R, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organometallisohen Reagens der allgemeinen Formel X-C^aCCHp-Q, in 'welcher Q für Mg-HaIogen, Zn-HaIogen oder Lithium steht, in Berührung bringt„ danach das gebildete örganometallisehe Anlagerungsprodukt hydrolisiert, knd im Falle der Herstellung der 17-Ester oder

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-Äther die erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R-¹- für Wasserstoff steht, mit mindestens 1 Äquivalent eines geeigneten Acylierungs- bezw. Verätherungsmittel in Berührung bringt.

2_e) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH^C=C-X

Alkanoyl-0

in welcher R', X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, in welcher R Wasserstoff ist,mit mindestens 1 Äquivalent eines Acylierungsmittels acyliert.

3.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO

CH₂C*C-X

in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man den naoh Anspruch 1 erhaltenen, entsprechen-

den S-Tetrahyropyran^-yl-äther hydrolysiert.

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ISI8920

4.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 17σ\— (2-Butynyl)-l8~methyl8stra-l, 3,5 (10 ) -trien-3 ,17ß-diol-3-t etrahydropyran-2-ylather, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydroxy-l8-methylö'stra-1, 3» 5(lO)-trien-17-on-3-tetrahydropyran-2-yl-äther mit 2-Butynylmagnesiumbromid in Berührung "bringt und das entstandene Anlagerungsprodukt hydrolysiert.

5») Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 17«^-(2-Butynyl)~ 18-methylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydroxy-l8-methylöstra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-tetrahydropyran-2-yl-äther mit 2-Butynylmagnesiumbomid in Berührung bringt, . danach das entstandene Anlagerungsprdukt zu 17<^-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-1,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther hydrolysiert, welcheyanschließend mit Methanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hydrolysiert wird.

6.) Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 17c^-(2-Butynyl)-l8-methylöstra-l_f 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-aoetat, dadurch gekennzeichnet, daß man das gemäß Anspruch 1 erhaltene 17cA-(2-Butynyl)-l8-methyl <5stra-l,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol mit Acetanhydrid in Pyridin acyliert.

BAD ORiGiNAL

7. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-X

in welcher R, R¹, X,Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben. 8. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂C-C-X

in welcher X Wasserstoff oder dn Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.

9. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-

CH₂C-C-X

in welcher X Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist»

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10. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

V
OH

SH,

--CH₂C-G-X

Alkyl-CO

in welcher X Wasserstoff oder ein Alkylrest ist und die Alkylreste 1 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten«

11.17 (X. - (2-Butynyl )-18-methylÖstra-1,3,5 (10 )-trien-3,17ß-diol-3-tetrahydropyran-2-yl-äther·

12. 1loC-(Butynyl)-18-methylöstra-1,3,5(1 ο)-trien-3,1Tß-diol.

13. 17iX-(2-Butynyl)-i8-methyl.östra-1,3,55iO)-trien-3_rT7B-diolacetat. "

Für: S.D. Searle & Co₀

Chicago, 1-11.,-V.StvA.

Rechtsanwalt

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